专利名称：：普萘洛尔或其盐的迟释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗心率失常、心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病以及高血压的普萘洛尔或其盐的迟释制剂及其制备方法。所述的迟释制剂包括片芯(含治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及辅料)和包衣层，其释放特'征在于经过一段时间的时滞后，能迅速释放出一定剂量的所含的活性成分普萘洛尔或其盐，即有所谓的延迟和脉冲的释药效果。
背景技术：
：盐酸普萘洛尔(Propranolol)又名心得安，为|3-受体阻断药。其化学名称为1-异丙氨基-3-(l-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，结构式如下，是一类白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点162~165°C。盐酸普萘洛尔为非选择性肾上腺素(3受体阻滞剂。能阻断心肌的(3受体，减慢心率，抑制心脏收缩力与传导，减少循环血量，降低心肌耗氧量。其主要作用与用途是能够选择性扩张冠状动脉，增加冠脉流量，能抑制心肌兴奋性及房室传导。用于治疗阵发性室上性心动过速，也可用于急慢性冠状动脉功能不全或心绞痛，对于室性心律失常的治疗也有较好的效果。亦可用于心房颤动心房朴动，房性早搏。目前盐酸普萘洛尔开发的制剂种类很多，CHP2005版收载有片剂和注射液，UP27收载有緩释胶嚢(24小时)、盐酸普萘洛尔与氬氯唾嗦复方緩释胶嚢(24小时)及其普通片等。在我国緩释片、緩释胶嚢均有上市，但是这些剂型只是达到传统意义上的緩释的目的，而没有考虑到高血压心绞痛发病的时辰节律性，没有结合疾病发作的节律性和治疗药物的时辰药理学的特征，达到定时释药的目的。
发明内容因此，本发明的一个目的在于提供一种在预定的滞后时间后以脉冲释药的方式释放活性成分的普萘洛尔或其盐的迟释制剂；本发明的另一目的在于提供一种制备上述普萘洛尔或其盐的迟释制剂的方法。本发明提供的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征在于，所述的迟释制剂包括含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐及其他辅料的片芯和一层或两层包衣层，其中片芯直径为2.0~6.0mm，片芯重量为50~110mg，其中包衣层重量为片芯重量的5%~65%，并优选为10%~45%。上述普萘洛尔或其盐的迟释制剂在滞后时间内没有实质上的渗漏发生，在一定的滞后时间后才释放活性药物成分普萘洛尔或其盐，其依靠包衣层的组分.、组分配比和包衣层的厚度对时滞进行可靠的和可再现的控制，其释药机理为由包衣层的溶蚀或膨胀控制时滞，也可以由包衣层的破裂来控制时滞。上述普萘洛尔或其盐的迟释制剂的片芯包含治疗有效量的活性成6分普萘洛尔或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，也可以加入释放调节剂以调节药物以脉冲的形式释放。其中，普萘洛尔或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂以及释放调节剂在片芯中的重量百分比为9~17%:0.8~80/。:4~40%:20~46%:0,9~50/0:0~50%。上述片芯中的普萘洛尔或其盐为普萘洛尔或盐酸普萘洛尔中的一种或两种；所述的粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、羧曱基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；所述的填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和氯化4丐等中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸妈、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述的释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸中的一种或多种。所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂的包衣层可由一层或两层组成，普萘洛尔或其盐的迟释制剂的释药可以由包衣层的溶蚀或膨胀控制，也可以由包衣层的破裂来控制。所述的包衣层包含水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物和抗粘剂，且在包衣层中，水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物、抗粘剂的重量百分比为20~60%:5~30%:20~60%:5~30%,并优选为25~45%:7~25%:25~45%:8~25%。在包衣层中，所述的水溶性聚合物选自羟曱基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和卡波姆中的一种或多种；所述的水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸钠中的一种或多种；所述的水不溶性聚合物选自曱基丙烯酸树脂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、蜂蜡和十八醇中的一种或多种；所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯中的一种或多种。本发明的目的在于在一定的滞后时间后立即以脉沖释药的方式释放活性药物成分，为实现该目的，餘了要控制上面提及的片芯和包衣层的组成外，包衣层的厚度以及包衣层与片芯的重量比都是实现该目的重要技术特征。在现有的技术条件下，采用包衣的增重，即(包衣后的总重-片芯的重量)/片芯的重量，来控制包衣层的厚度以及包衣层与片芯的重量比。一般认为，片子在固定直径的条件下，包衣增重大，包衣层厚度大，时滞长。而时滞后的活性成分的释放，则依赖于片芯层中的组成。所谓的"增重"，是指在固定片芯的直径和片重的基础上，用以控制包衣层"厚度"的技术指标，包衣层"厚度，，能决定制剂的释放行为，但实际上很难测定每片的包衣层的厚度，因此一般采用测定多片包衣后的平均"增重"来控制片剂的厚度。因此，只要固定片芯的直径和片重，就能用"增重"来控制厚度，在本发明中，片芯直径限制在2.0~6.0mm,片芯重量限制在50~110mg，包衣增重控制在5~65%，优选为10~45%。本发明还提供普萘洛尔或其盐的迟释制剂的制备方法，该方法包括通过压片机压片制备片芯；然后进行包衣过程，其可以在包衣锅内通过滚转法完成，也可以通过流化包衣或干压包衣完成。包衣增重控制在5~65%,优选包衣增重控制在10~45%。所述普萘洛尔或其盐的迟释制剂可以制备成包衣的片剂或进一步填充为胶嚢剂。图1为本发明实施例1中测定的体外释药曲线图。图2为本发明实施例2中测定的体外释药曲线图。图3为本发明实施例4中测定的体外释药曲线图。图4为本发明实施例5中测定的体外释药曲线图。图5为本发明实施例11和普通普萘洛尔片测定的的体内释药曲线图。具体实施例方式下面，将通过实施例，对本发明进行进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可进行各种改变或等同替换。原辅料与设备普萘洛尔及其盐甘露醇交联羧曱基纤维素钠交联聚维酮羧曱基淀粉钠低取代羟丙基纤维素微晶纤维素PH101羟丙曱基纤维素KIOO江苏常州亚邦制药有限公司江苏连云港碘厂安徽山河药用辅料有限公司美国ISP安徽山河药用辅料有限公司安徽山河药用辅料有限公司曰本旭化成美国Dow7仝司9200810033266.0羟乙基纤维素羟丙基纤维素聚乙二醇4000卡波姆934柠檬酸三乙酯邻苯二曱酸二丁酯甘油三乙酸酯海藻酸钠曱基丙烯酸树脂(EUDRAGITRL100)曱基丙烯酸树脂(EUDRAGITRS100)美国NatrsolHEC安徽山河药用辅料有限公司上海高南化工厂美国NOVEN美国Aldrich/>司河南开封金博上海宏伟化工有限公司青岛明月海藻工业有限责任公司德国ROhm/^司德国ROhm7〉司乙基纤维素巴西棕榈蜡蜂蜡十八醇TDP单冲压片机BY300A型包衣锅流4匕床包衣才几上海卡乐康包衣有限公司北京丽康伟业北京丽康伟业南京凯邦科技有限公司上海天和制药机械厂上海黄海药检仪器厂常州先锋干燥设备有限公司制备实施例实施例1配方1:10心盐酸普萘洛尔l.Og甘露醇2.5gL-HPC2.0g淀粉0.5g硬脂酸镁O.lg氯化钠4.0g100片取盐酸普萘洛尔、甘露醇、L-HPC、氯化钠分别过80目筛网，混合均匀；取淀粉，加水10mL煮沸、放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制备软材，过16目筛制粒，65。C干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲为冲模，压片机(TDP单沖压片机)上压制得片芯。片芯重101mg，硬度3.5士0.5kg。包衣层羟甲基纤维素0.45g巴西棕榈蜡0.60g滑石粉0.15g聚乙二醇40000.30g将羟甲基纤维素、巴西棕榈蜡、滑石粉、聚乙二醇4000混悬在20mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅(BY300A型包衣锅)角度为30度，转速30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85100。C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为约15%，即制成盐酸普萘洛尔迟释片。按中国药典(2005版)释放度测定法的第3法测定盐酸普萘洛尔迟释片的体外释放曲线。取迟释片置于180ml释放介质中，介质温度(37±1)°C，转速为100rpm。在预定时间点取样5ml，0.8pm微孔滤膜过滤，同时补加同体积等温介质，续滤液用HPLC法测定峰面积。所有释放度测定实验均重复3次。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以曱醇-0.02mol.L-'磷酸二氢钾溶液(50:50)为流动相,检测波长为290nm。盐酸普萘洛尔迟释片的体外释放曲线见附图1。可见，盐酸普萘洛尔迟释片的时滞为3小时，30分钟内盐酸普萘洛尔快速释放，达到脉冲的效果。实施例2配方2:片芯盐酸普萘洛尔l,Og淀粉3.5gPVPP0.5g聚维酮k29O.lg硬脂酸镁O.lg氯化钾5.0g100片取盐酸普萘洛尔、淀粉、PVPP、氯化钾分别过80目筛网，混合均匀，取聚维酮k29溶于乙醇10mL,加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥3小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲为冲模，压片机压制得片芯。片芯重102mg,硬度4.5土0.5kg。羟乙基纤维素丄43g'乙基纤维素1.07g甘油单硬脂酸酯0.71g柠檬酸三乙酯0.36g将羟乙基纤维素、乙基纤维素、甘油单硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯溶解于50mL的乙醇中制成包衣液；将片芯置于流化床中，通入气流，借急速上升的气流使片芯处于流化状态，将包衣液输入流化床并雾化，使片芯表面翁附一层包衣材料，然后通入4060。C空气干燥。记录片的重量，至片芯的增重为35%,即制成盐酸普萘洛尔迟释片。以与实施例1中相同的方法测定盐酸普萘洛尔迟释片的体外释放曲线，结果示于附图2。数据证明，包衣增重增加，盐酸普萘洛尔迟释片的时滞也增加至5小时，以后盐酸普萘洛尔快速释放，体现出脉冲的效果。实施例3配方3:片芯盐酸普萘洛尔l,Og微晶纤维素PHIOI3.4g甘露醇O.lgCCNa0.5g聚维酮k29O,lg微粉硅胶O.lg13山梨醇5.0g100片取盐酸普萘洛尔、微晶纤维素PHIOI、CCNa、聚维酮k29、微粉硅胶、山梨醇、甘露醇分别过80目筛网，混合均匀，以粉末1^接压片的方法，用5.0mm浅弧冲为冲模，制得片芯。片芯重102mg,硬度3.5士0.5kg。包衣层<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>将聚乙二醇、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、乙基纤维素等各种组分混匀，65。C水浴加热熔融，混合均匀，在室温下緩緩冷却，使之固化，研磨粉碎；取10.2mg包衣材料和一片制备好的片芯，直接在压片机上千压包衣，片重112.2mg,硬度5.5土0.5kg,包衣增重为10%,即制成盐酸普萘洛尔迟释片。实施例4配方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>CMSNa4.0g聚维酮k29O.lg滑石4分0.5g100片取盐酸普萘洛尔、淀粉、CMSNa、滑石粉分别过80目筛网，混合均勻，取聚维酮k29溶于乙醇10mL,加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥3小时，18目整粒，加滑石粉混合。用5.0mm浅弧冲为冲模，压片机压制得片芯。片芯重101mg，硬度4.5土0.5kg。包衣层卡波姆0.61gEUDRAGITRL1000.25gEUDRAGITRS1000.20g柠檬酸三乙酯0.31g滑石粉0.15g取卡波姆溶于20mL乙醇中，制成第一层包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为35度，转速60rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送45~65"热风干燥，在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为6%;待干后，用曱基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRS100、柠檬酸三乙酯溶于30mL丙酮中，加入滑石粉制成第二层(外层)包衣混悬液；进行第二层包衣，包衣锅角度为35度，转速60rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送3545。C热风干燥，至片芯的增重为9%,即制成盐酸普萘洛尔迟释片。盐酸普萘洛尔迟释片的体外释放曲线见附图3。可见，盐酸普萘洛15尔迟释片的时滞为2小时，与实施例l相比，采用不同的包衣液处方,时滞时间不同。实施例5配方5:片芯普萘洛尔l.Og乳糖2.6g氯化4丐0.2gCMSNa2.0gHPMC0.2g硬脂酸O.lg100片取普萘洛尔、乳糖、氯化钙、CMSNa分别过80目筛网，混合均匀，取HPMC溶于10mL水中，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥5小时，18目整粒，加硬脂酸混合。用2.5mm浅弧冲为冲模，压片机压制得片芯。片芯重61mg，硬度5.5士0.5kg。包衣层羟丙基纤维素0.66gEUDRAGITRL1000.25gEUDRAGITRS1000.24g丙二醇0.34g甘油单硬脂酸酯0.16g取羟丙基纤维素溶于15mL乙醇中，制成第一层包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送4565。C热风干燥，在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为15%;待干后，用曱基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、丙二醇、甘油单硬脂酸酯溶于30mL丙酮中，制成第二层(外层)包衣混悬液；进行第二层包衣，包衣锅角度为35度，转速60rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送3545。C热风干燥，至片芯的增重为12%,即制成普萘洛尔迟释片；取5粒普萘洛尔迟释片填充在0号胶囊中即制成普萘洛尔迟释胶嚢。盐酸普萘洛尔迟释胶嚢的体外释放曲线见附图4。体外释放曲呈S型，盐酸普萘洛尔迟释胶嚢的时滞为6小时，随后脉冲释放。实施例6配方6:片芯盐酸普萘洛尔0,8g普萘洛尔0.2g糊精3.0gPVPP1.7g低取代羟丙基纤维素0,3g淀粉0.8g硬脂酸0.2g果糖3.0g100片取盐酸普萘洛尔、普萘洛尔、糊精、PVPP、低取代羟丙基纤维素、果糖分别过80目筛网，混合均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65°C干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸混合。用5.0mm浅弧冲，在压片机上压制得片芯。片芯重100mg,硬度4.5士0.5kg。包衣层羟乙基纤维素0.3g丙二醇O.lg乙基纤维素0.3g海藻酸钠0,2g滑石粉O.lg将羟乙基纤维素、海藻酸钠、滑石粉、乙基纤维素、丙二醇分别过80目筛，混和均匀，制成包衣材料；取10mg和一片片芯，在压片机上再次压片，干压包衣，控制包衣增重为10%，即制成盐酸普萘洛尔迟释片。实施例7配方7:片芯盐酸普萘洛尔l.Og乳糖3.0gCCNa2.0g淀粉0.8g硬脂酸镁0.2g柠檬酸2.5g琥珀酸0.5g100片取盐酸普萘洛尔、乳糖、CCNa、柠檬酸、琥珀酸分别过80目筛网，混合均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲，在压片机上压制得片芯。片芯重100mg,硬度4.5士0.5kg。包衣层EUDRAGITRL画0.55gEUDRAGITRS1000.20g邻苯二曱酸二丁酯0.50g卡波姆l.OOg滑石粉0.20g微粉硅胶0.05g将曱基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、滑石粉、邻苯二曱酸二丁酯、卡波姆、微粉硅胶混悬在50mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85~100°C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为25%,即制成盐酸普萘洛尔迟释片。实施例8配方8:片芯盐酸普萘洛尔l.Og糖粉3.0gPVPP2.0g淀粉0.8g微粉硅胶O.lg滑石粉O.lg醋酸钠3.0g画片取盐酸普萘洛尔、糖粉、PVPP、醋酸钠分别过80目筛网，混合均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥4小时，18目整粒，加微粉硅胶和滑石粉混合。5.0mm浅弧冲压制得片芯。片芯重100mg，硬度4.5士0.5kg。包衣层EUDRAGITRL1000.25gEUDRAGITRS1000,20g羟曱基纤维素0.60g杵檬酸三乙酯0.30g滑石粉0,15g将羟曱基纤维素、曱基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、滑石粉、柠檬酸三乙酯混悬在50mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85~100°C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为15%,即20制成盐酸普萘洛尔迟释片。实施例9配方9:片芯盐酸普萘洛尔l.Og淀粉3.0gL-HPC2.0g聚维酮k290.8g硬脂酸镁0.2g氯化钠3.0g100片取盐酸普萘洛尔、淀粉、L-HPC、氯化钠分别过80目筛网，混合均匀，取聚维酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，45。C干燥3小时，18目整粒，硬脂酸镁混合。取5.0mm浅弧冲，压片机压片制得片芯。片芯重100mg，硬度4.5士0.5kg。包衣层乙基纤维素0.6g羟丙曱基纤维素0.6g羟丙基纤维素0.2g邻苯二曱酸二丁酯0.4g滑石粉0.2g将羟丙曱基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、滑石粉、邻苯二曱酸二丁酯混悬在50mL的75%乙醇中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm,将包衣液加在喷21枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送4565。C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为20%,即制成盐酸普萘洛尔迟释片。实施例10配方10:片芯盐酸普萘洛尔l.Og淀粉3.0gCCNa2.0g聚维酮k290.8g硬脂酸钾0,2g蔗糖3.0g100片取盐酸普萘洛尔、淀粉、CCNa、蔗糖分别过80目筛网，混合均匀，取聚维酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，45。C干燥3小时，18目整粒，硬脂酸钙混合。用5.0mm浅弧冲在压片机上压制得片芯。片芯重100mg，硬度4.5士0.5kg。包衣层十八醇1.26g卡波姆1.68g聚乙二醇40000.84g微粉硅胶0.42g将卡波姆、十八醇、聚乙二醇4000、微粉硅胶、混悬在50mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度,转速30rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85~95。C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为42%，即制成盐酸普萘洛尔迟释片。实施例11测试仪器AgilentllOO液相色谱仪(美国惠普^^司)对6名健康志愿者单剂量交叉口服盐酸普萘洛尔迟释片(实施例6制备)和市售普通片，采用反相HPLC方法测定血浆中盐酸普萘洛尔浓度，HPLC条件为C18ODS柱，5nm,150x4.6mm;流动相为甲醇-水(含0.06%磷酸，辛烷璜酸钠IPR-B80.005mol.L-l)-65:35(V/V);流速为0.9mL'min-l;荧光纟企测波长为Xex=296nm,人em=340nm;柱温35°C。6名健康志愿者随机发给盐酸普萘洛尔迟释片(1日一次，10mg/次)，市售盐酸普萘洛尔普通片(1日一次，10mg/次，天津力生制药股份有限公司)，每3人一组，交叉给药，每次给药后在多个时间间隔点测定血药浓度。参见附图图5(n=6)。HPLC数据表明服用盐酸普萘洛尔迟释片的患者体内血药浓度有一明显滞后峰，滞后时间大约为5~7小时，具有较明显的延释脉冲作用，如睡前服用，药物将在凌晨23点心血管疾病高发期释放。实施例12按照Wagner-Nelson公式，根据单剂量口服盐酸普萘洛尔迟释片测得各时间点的血药浓度数据(实施例11)，计算吸收百分率(Fa)。将312小时的体内吸收百分率(Fa)对体外累积释》文度(Ft)进行线性回归(数据见表l),得回归方程为Fa=0.9l37Ft+1.4067,r=0.9963。当自由度d/=n-2=4时，临界值r4,0.05=0.811，相关系数r>r4,0.05。表1实施例12中测定的体内外相关表时间(h)3456812Ft(%)01.110.470.581.996.1Fa(%)02.913.161.776.791.6实验结果表明盐酸普萘洛尔迟释片的体外释放与体内吸收相关性良好。2权利要求1、一种普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述的制剂包括含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及辅料的片芯，和一层或两层包衣层，其中片芯直径为2.0～6.0mm，片芯重量为50～110mg，包衣层重量为片芯重量的5～65％。2、如权利要求1所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述包衣层重量为所述片芯重量的10~45%。3、如权利要求1或2所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述片芯包含治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。4、如权利要求3所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述片芯进一步包含释放调节剂。5、如权利要求4所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，在所述片芯中，普萘洛尔或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、释放调节剂的重量百分比为9~17%:0.8~8%:4~40%:20~46%:0.9~5%:0~50%。6、如权利要求4或5所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述片芯中的普萘洛尔或其盐为普萘洛尔或盐酸普萘洛尔中的一种或两种；所述粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙曱基纤维素和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和氯化钙中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种；所述释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸中的一种或多种。7、如权利要求1至5之一所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述的包衣层包含水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物和抗粘剂；且在包衣层中，水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物、抗粘剂的重量百分比为20~60%:5~30%:20~60%:5~30%。8、如权利要求7所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述包衣层中水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物、抗粘剂的重量百分比为25~45%:7~25%:25~45%:8~25%。9、如权利要求7或8所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述的水溶性聚合物选自羟曱基纤维素、羟丙曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和卡波姆中的一种或多种；所述的水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸钠中的一种或多种；所述的水不溶性聚合物选自曱基丙烯酸树脂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、i奪蜡和十八醇中的一种或多种；所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯中的一种或多种。10、如权利要求1或2所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂，其特征是，所述普萘洛尔迟释制剂为片剂或为胶嚢剂。11、权利要求110中任一项所述的普萘洛尔或其盐的迟释制剂的制备方法，该方法包括通过压片机压片制备片芯；然后进行包衣过程，在包衣锅内通过滚转法完成，或者通过流化包衣或干压包衣完成，包衣增重控制在5-65%。12、如权利要求11所迷的普萘洛尔或其盐的迟释制剂的制备方法，其特征是，所述包衣增重控制在10~45%。全文摘要本发明公开了一种治疗心率失常、心绞痛、心肌梗死等多种心血管疾病以及高血压等疾病的普萘洛尔或其盐的迟释制剂。本发明的目的是提供一种符合时辰药理学和时辰治疗学目的的、具有延迟和脉冲释药效果的药物制剂及其制备方法。它包括含有治疗有效量的活性成分普萘洛尔或其盐以及其他辅料的片芯，和以滚转法在包衣锅内包衣或用流化包衣法或干压包衣法包的一层或两层包衣层。包衣层的组成和厚度决定了药物释放的时滞时段。文档编号A61P9/00GK101496792SQ20081003326公开日2009年8月5日申请日期2008年1月30日优先权日2008年1月30日发明者李亚平,陈伶俐,顾王文申请人:中国科学院上海药物研究所