专利名称：：一种质子泵抑剂生物粘附制剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种质子泵抑制剂的生物粘附药物制剂制备方法。
背景技术：
：自上世纪八十年代初，即有研究表明，高荷负电的羧基化聚合物(如丙烯酸类聚合物)对体外培养的人眼结膜上皮细胞具有显著高的生物粘附作用和低生物毒性[ParkK.etal，IntJPharm1984，19:107-127];动物体内外胃肠道粘附实验证明，丙烯酸类聚合物(如Polycarb叩hil)与胃肠道表面粘蛋白的相互作用，使胃肠道对其排空时间明显延长，从而得出该类聚合物可作为口服定位释药制剂的生物粘附材料[Ch，ngH.S.etal，JPharmSci1985，74:399-405]。研究认为生物粘附作用的发生是一个连续的过程，主要分两个阶段。首先是生物粘附剂的吸水膨胀或表面润湿作用产生了与表面之间的紧密接触，紧接着粘附剂渗入组织表面缝隙或与粘液相互渗透而发生相互作用产生粘附性。目前常用的生物粘附材料有聚卡波菲[Polycarb叩hil(Carb0p0lEX-55resin)]、卡波姆(Carbomer，Carbopol934P)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、透明质酸钠等。已知具有以下性质的药物比较适宜制成生物粘附制剂，如体内溶解度小、吸收窗狭窄、吸收速度慢或有饱和吸收，生物半衰期短；或需要治疗局部疾病。具有上述性质的药物经制成生物粘附制剂后，药物制剂可在设定给药部位，如胃肠道、眼部、口腔、鼻腔等粘附滞留，达到定位释药，提高疗效；或改善吸收，提高生物利用度。有报道，将甲硝哒唑和克霉唑制成粘附制剂用于治疗阴道感染[AlamMAetal，AAPSPharmSciTech.200714;8(4):E109]，或将地塞米松脱乙酰壳多糖粘附制剂用于口腔给药[PignatelloRetal，JDrugTarget.200715(9):603-10],或将酮康唑制成粘附制剂用于阴道给药[WangLetal，IntJPharm.200828;350(1-2):181-7]，或将茶碱制成生物粘附片[P印pasNAetal，AdvDrugDelivRev1993，11(1-2):1—7]，或将氯噻嗪制成白蛋白颗粒后与PVP颗粒混合后装胶囊[LongerMAetal，JPharmSci1985，74(4):406—415]，或以PEG400和Carbopol为基质制备尼莫地平鼻用凝胶剂[ParkKetal，IntJPharm1984，19(2):107-127]，或以CMC-Na和HPMC为粘附剂制备的盐酸索他洛尔胃内漂浮剂[ChuehHRetal，DrugDevIndPharm1995，21(15):1725-1747]，或单以Polycarbophil、Caxbomer包衣的、或以Carbomer禾口Eudragit⑧RL100混合包衣的小肠粘附微球[LehrCMetal，JControlledRelease1990，13:51—57]、或以Carbomer分散于四甘油五硬脂酸(TGPS)和四甘油单硬脂酸酯(TGMS)制成的胃粘附微球[AkiyamaYetal，PharmRes1995，12(3):397-405],或以脱乙酰壳多糖制成的阿昔洛韦眼上皮粘附微球[GentaIetal，JPharmPharmacol1997，49:737-42]，均证明，上述生物粘附制剂或明显延长制剂在给药部位滞留时间、或显著提高药物的生物利用度。生物粘附制剂包括片剂、微球和颗粒剂等。质子泵抑制剂的作用机理是阻断胃酸的产生，后者可导致食管粘膜、胃粘膜和十二指肠粘膜损害。质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑等。已有报道，泮托拉唑制成缓释制剂与抗菌药联合用药治疗幽门螺杆菌感染和消化道溃疡[UnitedStatesPatent:6274173]，或兰索拉唑制成肠溶制剂(片剂、微丸或颗粒剂)，制剂中含有碱性物质(氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠)用于维持制剂的碱性环境来保持药物的稳定性，所制得的制剂用于胃肠道溃疡治疗[UnitedStatesPatent:7276253],还未见有将质子泵抑制剂制成粘附制剂(片剂、微球、颗粒剂等)方面的相关文献报道及专利。
发明内容本发明的目的是提供质子泵抑制剂生物粘附制剂的制备方法。本发明选用经口服质子泵抑制剂药物、碱性物质、载体材料和生物粘附材料，通过制剂制备方法制成粘附制剂，粘附制剂包括片剂、微球、颗粒剂等。在制剂外层进行肠溶包衣，所制得含粘附材料的制剂在胃酸中不释药，在肠液中包衣膜降解，制剂粘附在小肠粘膜处缓慢释药，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。本发明涉及的药物是质子泵抑制剂，包括但不仅限于奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。本发明涉及的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等本发明涉及的药物载体材料选用包括但不限于乙基纤维素、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基乙酸、丙烯酸甲酯共聚物、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、甘露醇等。本发明涉及的生物粘附材料包括丙烯酸类聚合物及其衍生物，如聚卡波菲和卡波姆等、羟丙基纤维素、壳多糖和脱乙酰壳多糖、海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、羧甲基纤维素及其钠盐、羧甲基右旋糖酐及其钠盐、羧甲基纤维素及其钠盐与聚异丁烯共混物、聚乙烯醇及其共聚物、聚维酮及其共聚物、瓜耳胶等。本发明所涉及的生物粘附药物制剂可选用上述一种或一种以上混合的可粘附药用辅料。其用量范围优选1030%。本发明所涉及的生物粘附药物制剂包括片剂、微球、颗粒剂。本发明所涉及制得的生物粘附药物制剂进行肠溶包衣，所用的包衣材料包括但不仅限于甲基丙烯酸/异丁烯酸甲脂共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羧甲乙基纤维素。所用的肠溶包衣材料可以是其中的一种或几种。本发明所涉及制得的生物粘附药物制剂用于治疗胃肠道溃疡。本发明所涉及制得的生物粘附药物制剂在胃酸条件下不释药，在肠液条件下外层肠溶包衣膜降解。本发明所涉及制得的生物粘附药物制剂在肠液条件下外层肠溶包衣膜降解后粘附制剂在小肠粘膜处滞留，缓慢释药。本发明方法相对于已有的质子泵抑制剂制剂，如兰索拉唑肠溶片、泮托拉唑肠溶缓释制剂而言，具有如下优点①延长了制剂在小肠粘膜的滞留时间，缓慢释药，有利于延长药物在病患处的作用时间，提高疗效。②粘附制剂中加入碱性物质，保持粘附制剂的碱性条件，有利于保持药物稳定性。具体实施例方式实施例l制备兰索拉唑生物粘附片片芯制备兰索拉唑30g、乳糖114g、甘露醇30g、碳酸钠15g、卡波姆934P20g、羟丙基甲基纤维素U0g混合均匀，聚乙烯吡咯烷酮K3。乙醇溶液为粘合剂湿法制粒，烘干后压制片剂1000片。片芯包衣取76g水，加入EudragitL100-5513g，使其湿润，充分分散，加入lNNaOH5g，混匀。取聚乙二醇2g溶于4g水中，将聚乙二醇水溶液、滑石粉3g和二氧化钛1.6g与EudragitL100-55溶液混合均匀，备用。包衣进风温度40°C，片床温度30°C，喷雾压力0.15MPa，喷雾速度llg/min。包衣后片剂外观良好，在pHl盐酸中浸泡2小时衣膜完整，在pH6.8磷酸缓冲液中缓慢释药。片剂粘附力考察取兰索拉唑粘附片与兰索拉唑片考察其对大鼠小肠粘膜粘附力大小，结果见表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例2制备奥美拉唑肠溶粘附颗粒取奥美拉唑10g、脱乙酰壳多糖30g、微晶纤维素100g、微粉硅胶3g、PVPK3。10g、乳糖80g混匀后，采用邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(10%)乙醇液喷雾流化床包衣，包衣增重30%，得到的包肠溶衣粘附颗粒分装成1000袋。实施例3制备泮托拉唑生物粘附微球药物-材料混悬胶状液的制备采用无水丙酮为溶解介质，将乙基纤维素(20cps)配置成浓度为100mg/ml的透明胶状液，备用。取上述乙基纤维素液再以丙酮稀释成不同浓度，加入卡波姆934P于磁力搅拌器上搅拌混匀，得到良好分散的乙基纤维素-卡波姆混悬液。加入泮托拉唑，继续搅拌，使泮托拉唑溶解分散在上述混悬胶状液中，备用。微球制备运用溶媒蒸发法制备泮托拉唑生物粘附微球，以液态石蜡为连续相，司盘80为乳化剂，控制体系温度在3(TC，搅拌除去丙酮得到泮托拉唑粘附微球。微球包衣邻苯二甲酸醋酸纤维素为肠溶包衣液，流化床包衣，包衣增重15%，制得泮托拉唑肠溶粘附微球。权利要求1、一种质子泵抑制剂生物粘附药物制剂的制备方法，其特征选用经口服质子泵抑制剂药物、碱性物质、载体材料和生物粘附材料，通过制剂制备方法制成粘附制剂，在制剂外层进行肠溶包衣，所制得含粘附材料的制剂在胃酸中不释药，在肠液中包衣膜降解，制剂粘附在小肠粘膜处缓慢释药，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。2、根据权利要求1所述的质子泵抑制剂生物粘附药物制剂，其特征是所述的质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑。3、按权利要求1的质子泵抑制剂生物粘附药物制剂，其特征是所述药物制剂是片剂、微球和颗粒剂。4、根据权利要求l的药物制剂中的碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等5、根据权利要求1的药物制剂中的载体材料是乙基纤维素、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基乙酸、丙烯酸甲酯共聚物、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或几种。6、根据权利要求1的药物制剂中的生物粘附材料是丙烯酸类聚合物及其衍生物、羟丙基纤维素、壳多糖和脱乙酰壳多糖、海藻酸及其钠盐、透明质酸及其钠盐、羧甲基纤维素及其钠盐、羧甲基右旋糖酐及其钠盐、羧甲基纤维素及其钠盐与聚异丁烯共混物、聚乙烯醇及其共聚物、聚维酮及其共聚物、瓜耳胶中的一种或几种。7、根据权利要求3所述的制剂要进行肠溶包衣。8、根据权利要求3所述制剂的肠溶包衣材料是甲基丙烯酸/异丁烯酸甲脂共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羧甲乙基纤维素中的一种或几种。9、根据权利要求1所述的生物粘附药物制剂用于治疗胃肠道溃疡。10、根据权利要求1所述的生物粘附药物制剂在胃酸条件下不释药，在肠液条件下外层肠溶包衣膜降解，生物粘附制剂在肠液条件下粘附于小肠粘膜处，缓慢释药，粘附制剂对小肠粘膜具有良好的粘附效果。全文摘要本发明公开了一种质子泵抑制剂生物粘附制剂的制备方法。选用经口服质子泵抑制剂药物、碱性物质、载体材料和生物粘附材料，通过制剂制备方法制成粘附制剂，在制剂外层进行肠溶包衣，最终制得含粘附材料的药物制剂。根据本方法所制得的药物制剂具有在胃酸中不释药、在肠液中包衣膜降解等特点，所述制剂粘附在小肠粘膜处缓慢释药，适合治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。文档编号A61K31/4427GK101584666SQ20081003760公开日2009年11月25日申请日期2008年5月19日优先权日2008年5月19日发明者刘哲鹏,杜狄峥,杨世霆申请人:上海臣邦医药科技有限公司