广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：：广谱2-氨基-苯并噻唑磺酰胺类hiv蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及2-氨基-苯并噻唑磺跣胺类，及其作为广谦HIV蛋白酶抑制刑的用途，它们的制备方法以及以及包含它们的药物组合物和诊断用试刑盒.本发明还涉及本发明中的2-氨基苯聰唑磧跣胺类与其它抗逆转录病毒刑的组合.本发明进一步涉及它们在分析试验中作为参考化合物或试刑的用途.
背景技术：
：已知引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有各种不同的名称，包括T淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或艾滋病相关病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV).至今为止，已经鉴定出两种不同的类型，即HIV-l和HIV-2.在下文中，将用HIV概括性地来表示这些病毒.逆转录病毒生命周期中的关鍵途径之一是通过天冬氦酸蛋白酶对多蛋白前体进行加工.例如，在HIV病毒存在时，通过HIV蛋白醉加工gag-pol蛋白.通过天冬氨酸蛋白酶对多蛋白前体进行适宜的加工对于感染性病毒体的装配是必需的，从而使天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒疗法中的治疗靶点.更具体而言，在HIV的治疗中HIV蛋白酶是治疗靶点.通常将HIV蛋白酶抑制刑(Pis)与其它抗HIV化合物联合给药至AIDS病人，所述其它抗HIV化合物例如核苷逆转录醉抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录醉抑制刑(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制刑(NtRTIs)6或其它蛋白酶抑制刑.尽管亊实上这些抗逆转录病毒类药非常有用，但是它们具有一个共同的局限性，即HIV病毒中的靶醉会突变使已知药的药效降低，或甚至对这些突变型HIV病毒无效.或者，换言之，HIV病毒对可用药产生了不断增长的抗药性.逆转录病毒特别是HIV病毒对抑制剂的抗药性是引起治疗失敗的主要原因.例如接受抗HIV联合治疗的半数病人不会对治疗完全响应，这主要是因为病毒对一种或多种所用药产生抗药性.而且，已经显示出抗药性病毒被带到新感染的个体后，可导致这些首次用药病人的治疗选择严重受限.2003年7月在巴黎举行的国际AIDS会议上，研究者们发表了到目前为止有关AIDS药抗药性的发展研究，其中指出欧洲所有新感染人群中的大约10%携带抗药性菌林.在圣弗兰西斯科的高危市中心中进行了测定抗药性传播的小规模试验.该试验显示27%的抗药性髙水平.因此，本领域中需要一种用于逆转录病毒治疗，特别是AIDS治疗的新化合物.本领域中特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对日益普遍的抗药性HIV病毒也有活性的化合物.已知的抗逆转录病毒刑通常以联合治疗方案给药，这最终会引起上述的抗药性.这通常会迫使医师提高活性药物的血浆水平，以使得所述抗逆转录病毒刑恢复对突变型HIV病毒的有效性.其结果就是非常有害的药丸负栽增加.提高血浆水平还可能会导致增加对治疗处方不顺从的风险.因此，不仅化合物对广泛的HIV突变体显示活性是很重要的，在广泛的突变型HIV菌株中抗突变型HIV病毒的活性和抗野生型HIV病毒的活性之间的比例(也被定义为折叠抗药性或FR)差异很小或几乎没有也是很重要的.像这样的话，在突变型HIV病毒对活性成份的敏感性增加之后，病人就可以在较长时间内维持相同的联合治疗方案.发现对于野生型和多种突变体均有高效能的化合物也很重要，因为如果治疗水平遵循最小量則会减少药丸负栽.减少药丸负栽的另一个方法就是发现具有良好生物利用度即有利的药代动力学和代谢特征的抗HIV化合物，这样的话每日刑量就能被减至最小和相应所服用的药丸数量也被减至最少.抗HIV化合物另外一个有利的特征就是抑制刑的血浆蛋白结合对其效能影响最小或甚至无影响.因此，医学上非常需要一种能广详对抗突变型HIV病毒并且在折叠抗药性中几乎没有差异的蛋白酶抑制剂.这些蛋白醉抑制剂的另外的优点就是具有良好生物利用度和血浆蛋白结合对其效能影响最小或甚至无影响.至今为止，一些蛋白醉抑制刑已在市场上出售或正在研制中.一种特定的核心结构已经公开在许多参考文献中(如下所述)，如WO95/06030,WO96/22287,WO96/28418,WO96/28463，WO96/28464，WO96/28465和WO97/18205.其中公开的化合物被描述为逆转录病毒蛋白酶抑制刑.WO99/67254公开了4-取代的-苯基橫酰胺类，它能抑制多重抗药性逆转录病毒蛋白酶.令人惊奇的是，发现本发明的2-氨基-苯并豕唑磺耽胺类具有有利的病毒学疗效特征.它们不仅对野生型HIV病毒有活性，还显示抗各种对已知蛋白醉抑制刑具有抗药性的突变型HIV病毒的广谱活性.本发明还涉及具有如下通式的2-氨基-苯并噻唑蛋白蘇抑制剂及其N-氧化物类、盐类、立体异构形式、外消旋混合物、前药、醋类和代谢产物在制备有用的抑制被突变型HIV蛋白醉感染的哺乳动物中所述突变型HIV蛋白酶的药物中的用途.所述哺乳动物特别是指人.本发明的化合物在制备有用的抑制广泛突变型HIV蛋白醉类的药物中特別有用.其中R,为六氦呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、聰唑基、噻唑基、吡啶基、或任意地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、由素、氨基d-4烷基和单或二(Cw烷基)氛基；R2是氢或Ch坑基；L是直接结合基，-0-、CH亚烷基-0-或-0-d"亚烷基；R3是笨基Ci—坑基;R5是氢或Cw烷基；FU是氳或Cw烷基.特別令人感兴趣的是通式(I)化合物的游离碱、盐、N-氣化物形式，以及它们的立体异构形式.另外特别令人感兴趣的是本发明的化合物在制备有用的抑制被突变型HIV蛋白醉感染的哺乳动物中所述突变型HIV蛋白醉的药物中的用途，其中R,为四氩呋喃基、嗯唑基、噻唑基、吡咬基、或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、幾基、氨基、卤素、氨基d—坑基和单或二(Cw烷基)41^.HIV蛋白酶的突变体被定义为HIV蛋白酶，相对于野生型HIV蛋白酶的氨基酸序列而言它的氨基酸序列中具有至少一个突变.为了表示本文中出现的突变体，可以使用HXB2野生型(HIVIIIBLAI野生型)作为参考，其序列能在NIH'sGenBank中找到.HIV蛋白醉对药物的"敏感性"或"抗药性"的标准通过商业可得的HIV蛋白醉抑制刑来建立.如上文中所解释的，现有的HIV蛋白酶抑制刑商品随着时间的过去可能会丧失抗病人中HIV病毒种群的有效性.由于强制于特定的HIV蛋白醉抑制刑的存在，现有的HIV病毒种群，通常主要为野生型HIV蛋白蘇，突变成可能对相同的HIV蛋白蘇抑制刑不敏感的不同突变体.如果那些突变体不仅对一种特定的HIV蛋白醉抑制剂有抗药性，而且对一种或多种其它商业可得的HIV蛋白酶抑制刑有抗药性的话，就被称为多重抗药性HIV蛋白醉.突变体对特定的HIV蛋白酶抑制刑表达抗药性的途径之一就是使所述HIV蛋白醉抑制刑抗突变型HIV蛋白醉的EC50大于所述HIV蛋白醉抑制刑抗野生型HIV蛋白酶的EC50.上述两者之间的比例被称为折叠抗药性(FR),临床中所存在的许多突变体对商业可得的HIV蛋白醉抑制刑如沙套那韦、印地那韦、利托那韦和那非那韦，具有100或更大的折叠抗药性.HIV蛋白蘇临床上相关的突变体例如可表征为在氛基酸10,71和/或84位上有突变.所述临床相关的突变型HIV蛋白醉列于表1中.本发明的化合物显示出抗至少一种或通常是广泛的临床上相关的突变型HIV蛋白醉的折叠抗药性，其范围在0.01至100之间.通式(I)化合物的特定基团是那些显示出抗至少一种突变型HIV蛋白醉的折叠抗药性在0.1至100,优选0.1至50，更优选0.1至30之间的通式(I)化合物.特别感兴趣的是，显示出抗至少一种突变型HIV蛋白酶的折叠抗药性在0.1至20之间的通式(I)化合物，和更感兴趣的是那些显示出抗至少一种突变型HIV蛋白酶的折叠抗药性在0.1至IO之间的通式(I)化合物.因此，本发明涉及通式(I)化合物在制备有用的抑制具有突变型HIV蛋白酶特别是多重抗药性突变型HIV蛋白酶的HIV病毒复制的药物中的用途.本发明还涉及通式(I)化合物在制备有用的治疗或对抗与HIV病毒感染相关的疾病的药物中的用途，其中HIV病毒的蛋白酶是突变体，特别是多重抗药性突变型HIV蛋白醉.换言之，本发明涉及抑制被所述突变型HIV蛋白酶感染的哺乳动物中的突变型HIV蛋白蘇，特别是多重抗药性突变型HIV蛋白醉的方法，所述方法包括用有效重的通式(I)化合物接触所述哺乳动物中的突变型HIV蛋白醉.本发明还涉及抑制哺乳动物中HIV病毒复制的方10法，所述HIV病毒具有突变型HIV蛋白醉，特别是多重抗药性突变型HIV蛋白酶，所述方法包括用有效量的通式(I)化合物接触所述哺乳动物中具有突变型HIV蛋白酶的所述HIV病毒.本发明进一步涉及治疗或对抗与HIV病毒感染相关的哺乳动物疾病的方法，其中HIV病毒的蛋白酶是突变体，特别是多重抗药性突变型HIV蛋白酶，所述方法包括用有效量的通式(I)化合物接触所述被感染的哺乳动物中的所述HIV病毒，其中HIV病毒的蛋白醉是突变体.特别令人感兴趣的是本发明的化合物能用于治疗被突变型HIV蛋白酶感染的个体的药物制备中，所述的突变型HIV蛋白酶在氨基酸10、71或84位中的至少一位或两位或至少所有三位上均有突变.本发明化合物中所存在的碱性氮可用本领域普通技术人员已知的任何试刑季胺化，例如低级坑基由化物、硖酸二烷基醋类、长链由化物和芳烷基由化物.当术语"取代的"用于定义通式(I)化合物时，是指在使用"取代的"表达中指定原子上的一个或多个氦被选自指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常价数，且取代导致化学穗定的化合物，即化合物十分稳定，能从反应混合物中分离出有用的纯度，并配制成治疗药物.在此使用的术语"由"或"由素'，作为一个基团或基团的一部分一般是指氟、氯、溴或埃.术语"Cw烷基"作为一个基团或基团的一部分时，是指含有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基和2-甲基-丙基.术语"CH烷基"作为一个基团或基团的一部分时，是指含有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，如Cw坑基中定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等等.术语"Cw亚烷基"作为一个基团或基团的一部分时，是指含有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，如亚甲基、1,2-亚乙基、1，3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、2-甲基-l，4-亚丁基、3-甲基-1,5-亚戊基等等.在此使用的术语"一个或多个"涵盖了所有可利用的碳原子被适宜取代的可能性，优选一、二或三取代.本文中所用的术语"前药"是指药学上可接受的衍生物如酯类、耽胺类和磷酸醋类，这样可使衍生物在活体内经生物转化的产物是在通式(I)化合物中定义的活性药物.Goodman和Gilman对前药的一般性描述(ThePharmaco-logicalBasisofTherapeutics,第8版，McGraw-Hill，Int.,Ed.1992,"BiotransformationofDrugs",笫13-15页)在此引入作为参考.通过修饰存在于化合物上的官能团制备本发明化合物的前药，这种方法所得的修饰物无论在常规搮作中还是在体内都能分解成母体化合物.前药包括其中羟基例如在不对称碳原子上的鞋基或氨基鍵结至任何基团的本发明化合物，当将前药给药至病人后，其分別分解成游离轻基或游离氨基.前药的典型实例的描述可参见WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793和WO99/33792,所有这些均在此引入作为参考.前药的特征在于极好的水溶性，增加的生物利用度并且容易在活体内代谢成活性抑制刑.用于医疗用途时，通式(I)化合物的盐是其中抗衡离子为药学或生理学上可接受的那些盐，但是含有药学上不可接受的抗衡离子的盐也可以用在例如药学上可接受的通式(I)化合物的制备或纯化中.所有的盐，无论是药学上可接受的或不可接受的，都包括在本发明的范围之内.本发明化合物能够形成药学上可接受的或生理学上可允许的加成盐形式，这种加成盐可以使用适宜的酸很方便的制得，适宜的酸如无机酸如氢囟酸如盐酸或氩溴酸、疏酸、半硤酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸如乙酸、天冬氨酸、十二烷基砥酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、鞋基乙酸、乳酸、丙明酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、朴酸等酸.相反，所述酸加成盐形式可以通过用适宜的碱进行处理而转化成游离碱形式.通过用适宜的有机或无机碱进行处理，含酸性质子的通式(l)化合物也可以转化为它们无毒的金属盐或胺加成盐形式.适宜的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱如苄星青霉素、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)所成的盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐.相反，所述碱加成盐形式可以通过用适宜的酸进行处理而转化成游离酸形式.术语"盐类"还包括本发明化合物可以形成的水合物及溶刑加成形式.这种形式的实例是例如水合物、醇化物等等.本发明的N-氧化物是指包括其中一个或数个氮原子被氧化成所谓的N-氣化物的通式(1)化合物.本发明的化合物也可以存在于它们的互变异构形式中.这种形式虽然没有在上述通式中明确指出，但也被确定包括在本发明范围内.如在上文中使用的术语"本发明化合物的立体化学异构形式"定义为本发明化合物可以包括由相同原子通过相同序列鍵连接而组成的所有可能的化合物，但是这些化合物具有不可互变的不同的三维结构.除非另外提到或指出，化合物的化学名称包括所述化合物可能具有的所有合理的立体化学异构形式的混合物，该混合物可以包括所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体.本发明化合物的所有立体化学异构形式，不论是纯的形式还是彼此的混合物，都包括在本发明的范围内.在此提及的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含所述化合物和中间体的相同基本分子结构的其它对映异构形式或非对映异构形式的异构体.特別是，术语"立体异构纯"是指具有立体异构过量至少为80N(即最少90X的一种异构体和最多ION的其它异构体)，立体异构过量最高为IOOX(即IOOX的一种异构体，不存在其它异构体)的化合物和中间体，更具体而言，化合物和中间体的立体异构过量为90X-IOOX，甚至立体异构过量为94X-100X和更特別是立体异构过量为97^-100、术语"对映异构纯"和"非对映异构纯"应该作同样的理解，然而要注意所讨论的分别是混合物的对映异构过量和非对映异构过量.本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过使用本领域已知的方法获得.例如，对映异构体可以通过用旋光性活性酸或械选摔结晶它们的非对映盐类而彼此分离开来.它们的实例有酒石酸、二苯甲跣基酒石酸、二甲苯甲跌基酒石酸和樟脑橫酸.或者，使用手性固定相通过色谱技术分离对映异构体.所述纯的立体化学异构形式可以衍生自适宜原料的相应纯立体化学异构形式，条件是发生的反应是立体选择性的.优选，如果需要特定的立体异构体的话，所述化合物应当通过立体有择制备方法合成.这些方法使用对映异构纯起始原料是有利的.通式(I)的非对映异构外消旋化合物可以通过常规方法分別获得.可以有利使用适宜的物理分离方法，如选摔性结晶和色谱法，如柱色谦法.本领域技术人员很清楚的知道，通式(I)化合物含有至少两个不对称中心，并且因此会以不同的立体异构形式存在.这两个不对称中心在下困中用()表示.通式(1)化合物中每个不对称中心的绝对构型可用立体化学描述符号R和S表示，这种R和S符号符合PureAppl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则.带有鞋基并且用星号()标记的破原子优选具有R构型.带有^基并且用星号()标记的碳原子优选具有S构型.本发明还打算包括本发明化合物中原子的所有同位素.同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子.举例但不作为限制，氢的同位素包括氚和氘.破的同位素包括C-13和C-14.当在下文中使用时，术语"通式(I)化合物"，或"本发明化合物"或类似术语是指包括通式(I)化合物及其N-氣化物、盐类、立体异构形式、外消旋混合物、前药、醋类和代谢产物，以及它们的季氮类似物，一些通式(1)化合物已公开在WO95/06030中，即{US,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺跌基)-异丁基-氨基]-1-千基-2-羟丙基}-氨基甲酸节基酶；((1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-卜节基-2-羟丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-1-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸噱唑-5-基甲基酶；{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噱唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；3-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-节基-2-羟丙基)-2-甲基-苯酰胺；氨基-{(1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]-1-节基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺耽基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺；N-((IS，2R)-3-[(2-氦基-苯并噻唑-6-磺耽基)-异丁基-氨基]-l-节基-2-羟丙基)-2-甲基-苯酰胺；N-{(1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氛基]-l-千基-2-羟丙基}-4-羟基-2-甲基-苯跌胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跌基)-异丁基-氨基]-l-千基-2-幾丙基}-3-羟基-2-甲基-苯酰胺；和{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-节基-2-羟丙基)-氨基甲酸(S)-(四氩呋喃-3-基)酯.因此，本发明还涉及通式(I)化合物及其N-氣化物、盐类、立体异构形式、外消旋混合物、前葯、酴类和代谢产物，(I)其中R，是六氢吹喃并[2，3-b]呋喃基、四氩呋喃基、鹏唑基，*唑基、吡啶基或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所迷取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、卤素、4U^Cw烷基和单-或二(Cw烷基)氨基；R2是氦或Cw烷基；L是直接结合基，-0-、Cw亚烷基-O-或-O-Cw亚烷基；15Rj是笨基Cw坑基;IU是Cw烷基；R5是氩或Cw烷基；R6是氢或Cw烷基；所提供的化合物包括如下这些{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-异丁基-氡基]-1-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸苄基酯；US，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-l-爷基-2-羟丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基癍；{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-节基-2-羟丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；3-氨基-(1S，2R)-3-[(2-氦基-苯并噻唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]_1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺；4_氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-节基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并盡唑-6-橫跣基)-异丁基-氨基-l-节基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-4-羟基-2-甲基-苯耽胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫暁基)-异丁基-氨基〗-l-苄基-2-羟丙基)-3-羟基-2-甲基-苯酰胺；和{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸(S)-(四氩呋喃-3-基)酯.令人感兴趣的化合物是通式(I)的那些化合物，其中L是六氩呋喃并[2，3-b呋喃基或聰唑基.其它令人感兴趣的化合物是通式(I)的那些化合物或属于它们任何任何亚组的那些化合物，其中R,是六氣呋喃并[2,3-b]呋喃基、四氩呋喃基、哪唑基、噻唑基、和L是直接结合基.仍令人感兴趣的化合物是通式(I)的那些化合物或属于它们任何亚組的那些化合物，其中R,是六氩呋喃并[2,3-b]呋喃基、嚼唑基、噱唑基、吡啶基、或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、由素、氨基Cw坑基和单-或二(Cw烷基)氨基；和L是-O-.其它仍令人感兴趣的化合物是通式(I)的那些化合物或属于它们任何亚组的那些化合物，其中R,是六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、嗯唑基、或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自Ch坑基、羟基、氨基、卤素，氨基Cw烷基和单-或二(Ch烷基)氨基；和L是Cw亚烷基-O-，其中的-O-附加到醜胺的氮上.还是令人感兴趣的化合物是通式(1)的那些化合物或属于它们任何亚组的那些化合物，其中R,是六氨呋喃并[2,3-b呋喃基、四氢呋喃基、嗯唑基、嚷唑基、吡啶基、或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素、氨基Cw烷基和单-或二(d—烷基)氨基；和L是-0-Cw亚烷基，其中-0-附加到R,基团上.适宜的化合物是通式(I)的那些化合物或属于它们任何亚组的那些化合物，其中Rs和R6中至少一个是Ch坑基，尤其是Rs是甲基和R6是氦或甲基，更尤其是Rs是甲基和R6是氢.特别令人感兴趣的化合物是通式(I)的那些化合物或属于它们任何亚组的那些化合物，其中-L-R,是-0-(六氢呋喃并[2，3-b呋喃基)、-O-四氢呋喃基、-O-甲基-(任意取代的苯基)、-O-甲基-吡啶基、-O-甲基-噻唑基、-O-甲基-瞎唑基、-甲基-O-(任意取代的苯基)或任意取代的苯基.优选的是苯基上任意的取代基选自甲基、氨基、羟基、由素、氨甲基.特別令人感兴趣的化合物是通式(I)的那些化合物或属于它们任何亚组的那些化合物，其中R,是六氢呋喃并[2，3-b呋喃基、四氦呋喃基、聰唑基、噻唑基、吡啶基或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、氣、溴、氨基Cw烷基和单-或二(Cw烷基)氨基.适宜的是，下列限定中的一种或多种用于上述提及的令人感兴趣的通式(I)化合物亚组或特別令人感兴趣的亚组R2是氢；R3是苯甲基；W是C,h坑基，特别是异丁基；R5是氦或甲基；R6是氢或甲基.通式(I)化合物或它们的任何亚组化合物令人感兴趣的组合的形成为R2是氢；^是苯甲基和I^是Ch坑基，尤其是异丁基；通式(I)化合物的特別亚组被定义为包括通式(1)的那些化合物，其中RS和R'都是氦.通式(I)化合物或属于它们任何亚组的那些化合物的其它特别的亚组，其中-L-R1是-O-(六氩呋喃并[2,3-b]呋喃基)、-O-四氢呋喃基、-0-甲基-豕唑基、-O-甲基-嚼唑基、-甲基-O-(2,6-二甲基苯基)、-甲基-0-(4-氨甲基-2，6-二甲基苯基)、-甲基-0-(4-氛基-2,6-二甲基苯基)、3-羟基-2-曱基-苯基或3-氨基-2-甲基-苯基；和W是甲基或氨和R6是氦.优选的化合物有{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氦基]-l-苄基-2-羟丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}_氨基甲酸*唑-5-基曱基癍；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氳呋喃并[2,3-b呋喃-3-基癍；U-苄基-3-[(2-di曱氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氛基]-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；(3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基)-氨基甲酸苄基酯；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；U-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-横耽基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；3-氨基4-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-确glb基)-异丁基-氨基]-l-千基-2-羟丙基)-2-甲基-苯耽胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-3-羟基-2-甲基-苯酰胺；{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸四氩呋喃-3-基醋；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯跣胺；N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噱唑-6-橫酰基)-氨基-丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-碌酰基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-3-氟-2-甲基-苯酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)一氨基]-丙基卜氨基甲酸噻唑-5-基甲基醋；3-氨基^-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并瘙唑-6-磺酰基)_氨基]-丙基}-2-甲基-苯酰胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-横酰基)—氨基-丙基)-氨基甲酸四氩呋喃-3-基醋；N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺觥基)-氨基]-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯酰胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氣基)~N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-乙耽胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氧基)-N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-乙跣胺；N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-横跣基)-氨基]-丙基}-4-溴-2-甲基-苯酰胺；U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸螺唑-5-基甲基醋；4-氡基邛-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲4U^-苯并^唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯耽胺；它们的N-氣化物和盐类及其立体异构形式.其它令人感兴趣的化合物包括{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-碌跣基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；{1-苄基-3-[(2-二甲氨基-笨并*唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基-2-羟基-丙基}-氛基甲酸六氯呋喃并[2，3-b呋喃-3-基癍；^{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氦基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙耽胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基-3-氟-2-甲基-苯酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-乙跣胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺耽基)—氨基-丙基)-氨基甲酸噱唑-5-基甲基醋；3-氨基咄-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺酰基)-氨基-丙基}-2-甲基-苯耽胺；{1-苄基_2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)—氨基]-丙基}-氨基甲酸四氩呋喃-3-基醋；N-U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯耽胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺耽基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-碘-2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氣基)-N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2，6-二甲基-苯氣基)-N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-乙耽胺；N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-4-溴-2-甲基-苯耽胺；U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺酰基)一20氨基]-丙基)-氨基甲酸聰唑-5-基甲基醋；4-氨基4-(l-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯酰胺；它们的N-氣化物和盐类及其立体异构形式.最优选的化合物是具有(1S,2R)-l-卡基-2-幾基-丙基构型的通式(1)化合物或属于它们任何亚组的化合物的那些对映异构形式.通式(I)的那些化合物或属于它们任何亚组的那些化合物，其中氨基甲酸衍生物的六氩呋^j并[2,3-b呋喃-3-基酯形式优选以(3R，3aS，6aR)形式存在，如(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并!*唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸的(3R,3aS，6aR)-六氦呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯.通式(1)化合物通常可以使用类似于以下参考文献中所述的方法制备，如W095/06030、W096/22287、W096/28418、W096/28463、W096/28464、W096/28465和W097/18205.制备本发明化合物的具体反应步骤描述如下.在下述的制备中，反应产物可从介质中分离，并且如果必要的话，可根据本领域公知的方法例如萃取法、结晶法、研磨法及色谦法进行进一步纯化.流程A^!s^]/、RC1S03HBoc,。h-""XXH"R。(a.6)按照EP-A-0，445，926中描述的方法制备2-氛基-6-氟代磺酰基苯并噱唑衍生物(中间体a-2).中间体a-4通过如下制备，根据W097/18205和流程B中描述的方法制得的中间体a-3与中间体a-2在惰性反应溶刑如二氯甲烷中，并且在碱如三乙胺存在下，在低温如0匸时反应.中间体a-3中的Boc基团是叔-丁氣羰基保护基.其它适宜的保护基如苯二甲酰亚胺基或苄氧羰基可以方便的取代它.中间体a-4可用酸如异丙醇中的盐酸或三象乙酸脱保护，脱保护依賴于苯嚼唑2位上的氨基性质，在适宜的溶刑如乙醇和二嗯烷的混合物中进行，从而制得中间体a-5.所述中间体a-5可以进一步与通式R,-L-C(=0)-OH的中间体，在碱如三乙胺(供醉类产生氨基甲酸醋)的存在下以及任选的在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(供羧酸产生耽胺)或醇如叔丁醇的存在下，在适宜的溶刑如二氣甲坑中反应，由此制得中间体a-6.^和IU均是氳的通式(I)化合物特异通过类似于流程A中描述的方法很方便的制备，并且l和R6之一被适当的保护基团如乙跣基或烷氣羰基取代.在此情形下，脱保护可与分子左側氮原子的脱保护同时发生.在上述制备中使用的许多中间体和起始原料是已知化合物，然而其它的也可以通过本领域已知的制备所述或类似化合物的方法制得.流程B中间体b-2，对应于流程A中的中间体，可以通过在适宜的溶刑如异丙醇中将通式H2N-R4的胺添加至中间体b-l而制备.在流程B中，只有b-l是纯对映异构体时，才能获得通式b-2的对映异构纯化合物.如果b-l是立体异构体的混合物，那么b-2也将包括立体异构体的混合物.按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，通式(l)化合物也可被转化为相应的形式.所述的N-氣化反应通常通过通式(I)的起始原料与适宜的有机或无机过氣化物反应而进行.适宜的无机过氧化物可以包括，例如，过氣化氩、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氣化钾；适宜的无机过氣化物可以包括，例如，过氧化酸如苯过氣羧酸或由素取代的苯过氧羧酸如3-氣-苯过氣羧酸、过氣烷酸如过氧乙酸、烷基过氣化氳如叔丁基过氣化氩.适宜的溶刑，例如水、低级链坑醇如乙醇等、烃如甲苯、稱如2-丁稱、面代烃如二氯甲烷，以及所述溶刑的混合物.本发明化合物可因此以其本身作为药物或与其它药物以混合物或以药物制刑形式，用于动物中，优选哺乳动物中，特别是人类中.更进一步的是，本发明涉及药物制刑，它含有至少一种有效重通式(I)化合物作为活性成份，加上常用的药学上无害的赋形刑和辅料.该药物制刑通常含有0.1-90重量X的通式(I)化合物.该药物制刑可由本领域专业技术人员通过已知的方法进行制备.为此目的，将至少一种通式(I)化合物与一种或多种固体或液体药物赋形刑和/或辅料且如果必要的话还可结合其它药物活性化合物配制成适宜的给药形式或剂型，其随后可作为药物用在人类医疗或动物医疗中.含有根据本发明化合物的药物可口服，不经肠地如静脉、直肠、吸入或局部给药，优选的给葯方式依赖于个体的愔形，如被治疗疾病的具体情况.优选口服给药.本领域技术人员根据其专业知识可熟悉用于所需药物制刑的辅料，除了溶刑以外，也可使用胶形成刑、栓刑基质、片刑辅料和其它活性化合物栽体、抗氣化刑、分散刑、乳化刑、抗泡沫刑、矫味刑、防腐剂、增溶刑、达到贮存效应的试刑、緩冲物质或着色剂.由于本发明化合物有利的药学性质，尤其是它们抗多重抗药性HIV蛋白酶的活性，它们可有用的用于被HIV感染个体的治疗中和这些个体的预防中.通常本发明化合物可有用的用于被病毒感染的温血动物的治疗中，所述病毒的存在由蛋白醉介导或依赖于蛋白酶.本发明化合物可以预防或治疗的疾病，尤其是与HIV和其它致病逆转录病毒相关的疾病，包括AIDS、AIDS-相关复合症(ARC)、进行性泛发性淋巴结病(PGL),以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病，如HIV介导的痴呆和多发性硬化.所述治疗方法包括以有效量全身给药至HIV感染的患者，以对抗与多重抗药性蛋白醉的HIV病毒相关的疾病.还发现本发明化合物能抑制含多重抗药性HIV-蛋白醉或暴露于多重抗药性HIV蛋白醉中的离体样本.因此，本发明化合物能用于抑制存在于含或怀疑含或暴露于多重抗药性HIV-蛋白醉的体液样本中的多重抗药性HIV-蛋白蘇.同样，抗逆转录病毒的化合物和本发明化合物的组合可作为药物使用.因此，本发明化合物还涉及含(a)本发明化合物，和(b)其它抗逆转录病毒的化合物，作为结合制刑用于同时、单独或连续治疗被逆转录病毒，特别是多重抗药性HIV蛋白醉的感染.因此，为了对抗或治疗多重抗药性HIV蛋白醉感染，或与所述感染相关的感染和疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关复合症(ARC),本发明化合物可以与下列药物組合以联合给药，例如结合抑制刑，如疏酸葡聚糖、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806;融合抑制剂，如T20、T1249、5-螺旋、D-肽、ADS-JI;共受体结合抑制刑，如AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK779;SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PR0-140RT抑制刑，如鱗甲酸和前药；核苷RTIs，如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC、DPC817;核苷酸RTIs，如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTIs,如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-CITIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolideA(红厚壳属植物提取物)、SJ-1366、TSAO、4"-脱氨TSAO、MV150、MV026048;RNA酶H抑制刑，如SP1093V、PD126338;TAT抑制刑，如R0-5-3335、K12、K37;整合酶抑制剂，如L708906、L731988、S-1360;蛋白酶抑制刑，如安泼那韦和前药GW908、利托那韦、那非那韦、沙奎那韦、印地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC114山楂酸、U-140690;糖基化抑制剂，如澳栗精胺、脱氣吉瑞審素.该组合在某些情况下可提供协同效应，因而可预防、基本上减轻或完全消除病毒感染及其相关症状.本发明化合物也可与免疫调节刑(如溴匹立明、抗人类ct干扰素抗体、IL-2、甲硤脑啡肽、干扰素、HE-2000和纳曲嗣)、抗生素(如依西酸喷他脒)、细胞活素类(如Th2)、细胞活素类、化学增活素或其受体的调节刑(如CCR5)或激素类(如生长激素)联合给药以改善、对抗或消除HIV感染及其症状.在不同制刑中的联合治疗可以同时、单独或连续给药.或者所述联合可作为单一制刑给药，其中活性成分同时或单独从制刑中释放.本发明化合物也可与下列代谢调节刑联合给药至个体.这些代谢调节刑包括干扰细胞色素类代谢的调节剂，如细胞色素P450.某些调节刑可抑制细胞色素P450.已知细胞色素P450中存在数种同功酶，其中之一是细胞色素P4503A4.利托那韦是经由细胞色素P"0的代谢调节刑.所述不同制刑中的联合治疗可以同时、单独或连续给药.或者所述所述联合可作为单一制刑给药，其中活性成分同时或单独从制剂中释放.这种调节刑可与本发明化合物以相同或不同比例给药.优选的是，所述调节刑与本发明化合物的重量比(调节剂本发明化合物)为1:l或更低，优选比例为1:3或更低，适宜比例是l:10或更低，更适宜比例是l:30或更低.对于口服给药形式，本发明化合物与适当的添加剂，如赋形刑、稳定刑或惰性稀释刑混合，并通过常规方法制成适宜的给药形式，如片剂、包衣片刑、硬胶囊、水性、油性或醇性溶液.适宜的惰性栽体的例子有阿拉伯胶、镁、破酸镁、磷酸氩二钾、乳糖、葡萄糖或淀粉尤其是玉米淀粉.在此情形下，此制备可作为干燥或湿润顆粒进行.适宜的油性赋形刑或溶刑是植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油.用于水性或醇性溶液的适宜溶刑为水、乙醉、糖溶液或它们的混合物.聚乙二醇和聚丙二醇也可以有用的作为其它给药形式的辅料.对于皮下或静脉给药，活性化合物，以及如果需要的话与常规物质如增溶刑、乳化刑或进一步的辅料一起加入溶液、混悬液或乳液中，通式(I)化合物也可以被低压冻干，所得到低压冻干物质例如用于注射或输注制刑的制备中.适宜的溶刑，例如水、生理盐水溶液或醇如乙醉、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醉溶液，或者是上述各种溶刑的混合物.以气溶胶或喷雾形式给药的适宜的药物制刑，例如通式(I)化合物或其生理上可允许的盐在药学可接受的溶刑如乙醇或水或这些溶刑的混合物中的溶液、混悬液或乳液.如果需要的话，制刑中还可含其它的药物辅料如表面活性刑、乳化刑和穗定刑以及抛射刑.所述制刑通常含有浓度约为0.1-50重量、尤其是约为0.3-3重量X的活性化合物.为了增加通式(I)化合物在药物組合物中的溶解度和/或穗定性,可以有利的使用oc-、P-或Y-环糊精及其衍生物.助溶刑如醉类可以改善药物组合物中通式(I)化合物的溶解度和/或穗定性.在水性组合物的制备中，添加本发明化合物的盐类明显更适于增加水溶性.适宜的环糊精是ct-、或Y-环糊精(CDs)或醚类及其混合的瞇类，其中环糊精葡萄糖单元的一个或多个羟基被下列取代基取代Ch坑基，尤其是甲基、乙基或异丙基，如无规甲基化的P-CD;幾基CH烷基，尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基Cw烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；Cw烷基-羰基，尤其是乙耽基；Cw烷氣羧基Cw坑基或羧基Cw烷氣基Cl-6烷基，尤其是羧甲氣基丙基或羧乙基丙基；Cw烷基羰基IL基Cw烷基，尤其是2-乙耽氣基丙基.特别值得注意的是络合刑和/或增溶刑是P-CD、无规甲基化的P-CD、2,6-二甲基-p-CD、2-羟乙基-p-CD、2-羟乙基-Y-CD、2-羟丙基-Y-CD和(2-羧基甲氣基)丙基-P-CD，和尤其是2-鞋基-P-CD(2-HP-P-CD),术语混合的酸是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团如鞋丙基和羟乙基酸化，本发明化合物与环糊精及其衍生物结合的一种令人感兴趣的制备方法记栽于EP-A-721,331中.尽管其中所描述的制剂含有抗真菌活性成分、但该方法同样适于本发明化合物的制备中.其中描述的制刑特别适于口服给药并且含有抗真菌刑作为活性成分，足量的环糊精或其衍生物作为增溶刑，水性酸性介质作为整个液体栽体并且醇性助溶刑大大简化了组合物的制备.所述制刑中也可通过加入药学上可接受的甜味剂和/或调味刑而变得更加可口.增加药物组合物中本发明化合物溶解度的其它常用方法记栽于W094/05263、W098/42318、EP-A-499,299和W097/44014中，所有在此均引入作为参考.更具体的是，本发明化合物可制成药物组合物，其中含有治疗有效量的顆粒，该顆粒由(a)通式(I)化合物，和(b)—种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体悬浮液组成.术语"固体分散体"是指含有至少两种成分在固态(不同于液态或气态)的体系，其中一种成分或多或少地分散在另一种或多种成分中.当所述成分的分散体是使体系化学和物理性均一或均匀分布或含热动力学定义的一个相时，所述固态分散体被称为"固溶体".固溶体优选为物理体系，因为其中的成份通常容易被给葯的有机体生物利用.术语"固体分散体"还包括不如固溶体均匀分布的分散体.所述分散体不是化学或物理均匀分布或含一个以上的相.有利地，顆粒中的水溶性聚合物是在20TC溶解于2%水溶液中，27表观粘度为1-100mPa的聚合物.优选的水溶性聚合物是羟丙甲基纤维素或HPMC.甲氧基取代度为大约O.8-大约2.5，羟丙基摩尔取代度为大约0.05-大约3.0的HPMC通常是水溶性的.甲氣基取代度是指纤维素分子每个脱水葡萄糖单元中的甲醚基团的平均数，羟丙基摩尔取代度是指与纤维素分子每个脱水葡萄糖单元反应的环氣丙烷的平均摩尔数.制备上述定义的顆粒可先制备成分的固体分散体，随后任选地粉碎或研磨该分散体.制备固体分散体有各种不同地技术，包括熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发，优选熔融挤出.进一步有利地是，将本发明化合物制成毫微粒形式，其有足够量得表面改性刑吸附在其表面以保持低于1000咖的有效平均粒度.有用的表面改性剂被认为包括物理吸附至抗逆转录病毒剂的表面而不是化学鍵合至抗逆转录病毒刑上的表面改性刑.适宜的表面改性刑优选已知的有机或无机的药用辅料.所述辅料包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂.优选的表面改性刑包括非离子及阴离子表面改性刑.制备本发明化合物的另一个令人感兴趣的方法涉及药物组合物，其中本发明聚合物掺混在亲水性聚合物中，并将该混合物作为包衣薄膜用于许多小珠粒上，从而得到能方便制得的具有良好生物利用度的组合物，其适于制备口服给药的药物刑型.所述珠粒包括(a)中间圃形或球形的核心，(b)亲水性聚合物及抗逆转录病毒刑，和(c)密封的包衣聚合物层.适于作为珠粒中核心的材料有许多，条件是所述材料是药学可接受的并且具有适当的尺寸和硬度.所迷材料的实例有聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物.给药途径依赖于患者的状况、结合给药法等等.本发明的另一个方面涉及一种试刑盒或容器，其中含有有效量在试验或分析中作为标准物或试刑测定药物如制多重抗药性HIV蛋白醉、HIV生长或两者潜能的通式(I)化合物本发明的该方面可用于药物研究中.在产生抗药性疾病例如HIV的临床管理中，本发明化合物可用于表型抗药性监测试验，如已知的重组体试验中.一种特别有用的抗药性监测系统是已知的AntivirogranjTM重组体试验装置.Antivirogram是一种高度自动化、高流通重、第二代的重组体试验装置，它可测定对本发明化合物的敏感性，尤其是对本发明化合物的病毒敏感性.(HertogsK，deBethuneMP,MillerVetal.AntimicrobAgentsChemother,1998;42(2);269-276，在此引入作为参考).令人感兴趣的是，本发明化合物可以包括能在局部形成共价键的化学反应性基团，从而使得所述化合物具有增加的组织滞留和半袭期.在此所用的术语"化学反应性基团"是指能形成共价鍵的化学基团.反应性基团在水性环境中通常是稳定的，而且通常是羧基、磷耽基、或方便的酰基，不论是酯或混合酸酐、或耽亚氨酸盐或马来跌亚氨酸盐，因而能与如血液成分如白蛋白靶位上的官能团如氨基，鞋基或琉基形成共价键.本发明化合物可被连接至马来酰亚胺或其衍生物上以形成轭合物.本发明化合物或其生理上可允许盐的给药刑量决定于个体情形，通常根据个体情形进行调整直至达到最佳效果.因而其依赖于给药频率和所用化合物在治疗和预防中的效能和作用持续时间，以及感染和症状的性质和严重性，和受治疗人或动物的性別、年龄、体重、结合给药法和个体应答性，以及该治疗是急性还是预防性的.通常，通式(1)化合物给药至体重约75kg的病人时，日刑量为1mg-3g,适宜的是1mg-lg,优选3mg-0.5g，更优选5mg-300mg.此给药刑量可以以单一刑量的形式或分成数个如2个、3个或4个单独刑量给药.实施例部分通式(I)化合物的制备本发明说明书中所用的命名基于ChemicalAbstractsServicesNomenclature,实施例1:化合物2在825mg2-氨基-苯并*唑-6-磧酰酸(3-氨基-2-羟基—-苯基-丁基)-异丁酰胺和373mg三乙胺在二氣甲烷中的混合物中加入452mg1-[[[[(3R,3aS，6aR)-六氳呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氣]羰基]氣]-2,5-吡咯烷二酮(记栽于W09967417中).所述混合物在室温下搅拌12小时.减压蒸发二氣甲烷，在硅胶上纯化粗产物，得到270mg化合物2(24.8X).实施例2:化合物4在350mg2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跌酸(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁酰胺和200mg三乙胺在二氦甲烷中的混合物中加入210mg1-[[[[六氦呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧]羰基]氧-2,5-吡咯烷二嗣(记栽于W09967417中).所述混合物在室温下搅拌12小时.减压蒸发二氦甲烷，在硅胶上纯化粗产物，得到260mg化合物4(55X),实施例3:化合物6在420mg2-二甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰酸(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁酰胺和98mg三乙胺在二氣甲烷中的混合物中加入230mg1-[[[[六氦呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氣]羰基氣]-2,5-吡咯烷二嗣(记栽于W09967417中).所述混合物在室温下搅拌12小时.减压蒸发二氯甲烷，在硅胶上纯化粗产物，得到500mg化合物6(朗.实施例4:化合物17800mg2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰酸(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁酰胺，50mgHOBT(羟基苯并三唑)、420mgEDC和668mg(3,4，5-三甲基-卡基)-氨基甲酸叔丁基醋化合物与轻基乙酸在80ml二氦甲坑中的混合物，在室温下搅拌过夜.用水和盐水洗涤反应混合物.将有机层分离，干燥和蒸发溶刑.通过色谱柱纯化残留物，得到1g[4-U3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基氦基甲酰}-甲氧基)-3,5-二甲基-苄基]-氨基甲酸叔丁基醋(75X).将中间体(500mg)进一步溶于甲醉(20ml)中，并滴加10ml异丙醇中的盐酸溶液(5-6N).所述混合物在室温下搅拌过夜.蒸发溶刑和在硅胶上纯化残留物，得到190mg化合物17(43X).实施例5:化合物27134mgof2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰酸(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁酰胺，4mgH0BT(羟基苯并三唑)，66mEDC和63mg4-溴-2-甲基苯甲酸在二氦甲烷中的混合物，在室温下搅拌过夜.用水和盐水洗涤反应混合物.将有机层分离，蒸发和干燥溶刑.用预备的HPLC纯化残留物，得到25mg化合物27(13S).实施例6:化合物28在4.48g2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽酸(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)"异丁酰胺和2.73g三乙胺在二氣甲烷的混合物中加入3.45g碳酸2，5-二氣-吡咯烷-1-基醋嗯唑-5-基甲基酴.所述混合物在室温下搅拌12小时.减压蒸发二氣甲烷后，在硅胶上纯化粗产物，得到1.02g化合物28(19",表l中所列的化合物，并不是用于限定本发明的范围，它们以类似于上述实施例之一的方法制备而且经试验可用于证明本发明的要求表l名称号码((IS，2R)-3-(2-氨基-苯并*唑-6-橫跣基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸六氦呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋1{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并多唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-l-节基-2-羟丙基)-氨基甲酸(3R，3aS,6aR)-六氩呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯2US,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-横酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸嚷唑-5-基甲基醋3{(1S,2R)-1-节基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-氨基卜丙基}-氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋4{(1S，2R)-1-千基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并瘙唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸(3R,3aS，6aR)-(六氩呋喃并[2,3-b呋喃-3-基)醋5{(IS,2R)-1-苄基-3-[(2-二甲^-苯并瘙唑-6-橫酰基)-异丁基-6氛基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b呋喃-3-基酯6US,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸节基酯7N-(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氧基)-乙耽胺8US，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯93-氨基-N-(2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺10N-((1S，2R)-3-[(2-氡基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-3-羟基-2-甲基-苯酰胺11{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-节基-2-羟丙基)-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯12US，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-千基-2-羟丙基)-氨基甲酸(S)(四氢呋喃-3-基)酯13N-US，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基〗-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯酰胺14N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺跣基)-氨基]-丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺15N-{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-3-氟-2-甲基-苯酰胺16N-((IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺17{(IS,2R)-1-节基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基醋18{(1S,2R)-1-千基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸嚷唑-5-基甲基癍三氟乙酸1932<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>抗病毒分析在细胞试验中检测本发明化合物的抗病毒活性，此试验证明这些化合物具有有效的抗野生型实验室HIV菌林(HIV-1菌林LAI)的抗HIV活性.此细胞试验根据如下步骤进行.细胞试验的实验方法将HIV-或模拟感染的MT4细胞在不同浓度抑制刑下培养5天.在培养期结束后，在无任何抑制刑存在的对照组培养基中，全部感染HIV的细胞都被复制的病毒杀死.通过测量MTT的浓度测量细胞存活芈，黄色水溶性四唑银染料仅在活细胞的线粒体中转化成紫色的甲矫.用异丙醇溶解所得到的甲維，在540nm监测溶液的吸收，该吸收值直接对应于完成5天培养后在培养液中残留的活细胞数目.监测化合物抑制病毒感染细胞的活性，并以ECs。和EC,。来表示.这些值分别代表保护受病毒致病效应影响的50X和90X细胞的所需化合物量.在模拟感染的细胞中测重化合物的毒性，并以CCs。表示，它代表抑制50%细胞生长的所需化合物浓度.选择性指数(SI)(CC5/EC5。比率)用于表示抑制刑抗HIV活性的选择性.例如以pEC;,或pCCs。报道的结果，是分别以结果的负对数表示BCs。或CC5。表示的结果.抗病毒光谦因为抗药性HIV菌林的增多，需要测试本发明化合物抗经临床分离的含有多种突变体的HIV菌林(表2和3)的效力，这些突变体具有对蛋白酶抑制刑的抗药性，并且导致对目前市售的药物如沙奎那韦，利托那韦，那非那韦，印地那韦和安泼那韦表现出不同程度的表型交叉抗药性.表2代表性突变型HIV菌林(A-F)的列表.<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>结果为了测重本发明化合物的广谱活性，表3中显示了以pEC5。(-ECs。的-log)表示的抗药性试验结果.表4中所列的折叠抗药性(FR),被定义为FR-ECs。(突变型菌抹)/EC5o(HIV-1菌林LAI).大多数化合物的折叠抗药性范围为0,1-100.因而，本发明化合物为广泛突变型菌株的有效抑制刑.毒性(Tox)是用模拟转染细胞测定的pCCs。来表示，WT栏中显示了对抗野生型的pCC5。.表3抗苗抹A-F的毒性试验和抗药性试验的结果(以pECs。表示)，ND是指没有测定<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>一些化合物还进行了抗大范围突变型HIV蛋白蘇病毒的试验，例如化合物l进行了抗超过20个突变型蛋白酶的一组试验，发现化合物的1抗最敏感型突变体的pIC"值为9.13以及抗最抗药性突变体的pICs。值为8.12.这就表示在所有超过这20个突变体的范围内的所有突变体在小范围ICs。值以及折叠抗药性值之间是敏感的.表4:折叠抗药性<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>蛋白结合分析已知人血清蛋白如白蛋白(HSA)或a-l酸性糖蛋白(AAG)可结合许多药物，导致可能减弱药物作用.为了测定本发明化合物是否具有这种结合的不利效应，在人血清存在下测定一些本发明化合物的抗HIV活性，从而评估蛋白酶抑制刑与那些蛋白结合的效应.在0.001-0.01CCID5。(50X细胞培养感染量/细胞,CCID5。)的复合感染(MOI)下用HIV-lLAI感染MT4细胞.培养1小时后，在10XFCS(胎小牛血清)、FCS+1mg/mlAAG(酸性糖蛋白)、10XFCS+45mg/mlHSA(人血清白蛋白)或人血清(HS)的存在下，洗涤细胞并放入含系列稀释化合物的96孔培养板中.在培养5或6天后，通过测定细胞存活率或定量HIV复制水平而计算EC5()(在基于细胞试验的50X有效浓度).使用上述方法测量细胞存活率细胞存活率.在10XFCS或10XFCS+1mg/mlAAG的存在下，向含系列稀释化合物的96孔培养板中分别加入最终浓度分別是220-250CCIDs。/孔和30,000细胞/孔的HIV(野生型或抗药性菌林)和MT4细胞.培养5天后(37TC,C02)，通过四唑镇MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯基四峻镇溴化物)色度法(Pauwelsetal.JVirol.Methods1988，20,309321)测定细胞存活率.药物代谢动力学数据在大鼠和狗上测试某些通式U)化合物的药代动力学性质.在来自IffaCredo,体重大约为350g的Whistar大鼠中评估化合物.在给药前对动物禁食整晚(禁食时间大约为12小时).将化合物溶于DMSO或PEG400中.涉及化合物口服或腹膜内给药的结果列于下表中.在给药后30分钟，1小时，2小时，3小时以及没有给药时取样.使用LC-MS测定生物样品中的化合物量.在下表中，"or"是指口服给药，"ip"是指腹膜内给药，"mpk"是指mg/kg.结果列于表5中.表5化合物Cmax(ng/ml)条件(结果标准化至10mpk)230分钟后为427ip，大鼠，DMSO230分钟后为52or，大鼠，PEG400430分钟后为1668ip,大鼠，DMSO430分钟后为348or,大鼠，DMSO430分钟后为225or，大鼠，PEG4001530分钟后为86ip,大鼠，DMSO15180分钟后为10or,大鼠，PEG40018240分钟后为1141ip，大鼠，DMSO1830分钟后为396or，大鼠，DMSO1815分钟后为668or，大鼠，PEG4001860分钟后为15or,狗，DMSO1830分钟后为42or,狗，PEG4002115分钟后为1763ip,大鼠，DMSO2115分钟后为1139or,大鼠，DMSO2115分钟后为1315or,大鼠，PEG40021120分钟后为61or,狗，PEG楊-2个动物2130分钟后为184or，狗，PEG400-4个动物2530分钟后为453ip，大鼠，廳O2830分钟后为1003ip，大鼠，DMSO2830分钟后为540or,大鼠，DMSO2860分钟后为430or,大鼠，PEG400制剂将活性成分，通式(I)化合物溶于有机溶刑如乙醇、甲醇或二氦甲烷中，优选乙醇与二氟甲烷的混合物中.将通常是5inPa.s的聚合物如聚乙烯吡咯稱与乙酸乙烯醋的共聚物或羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶于有机溶刑如乙醇、甲醇或二氣甲烷中.适宜的是将聚合物溶于乙醉中.将聚合物和化合物溶液混合并且随后喷雾干燥.化合物/聚合物的比例可以选自1/1-1/6，中间体范围为1/1.5和1/3.随后将经喷雾干燥的粉末(固体分散体)填入胶囊中用以给药.填入每个胶囊中的药量取决于所用胶囊的大小.薄膜包衣片刑片刑核心的制备将100g活性成分，通式(I)化合物和570g乳糖和200g淀粉充分混合，且随后用5g十二烷基硖酸钠和10g聚乙烯吡咯稱在大约200ml水中湿润.将湿的粉末化合物过筛、干燥并再度过筛.随后加入100g微晶纤維素和15g氢化植物油.将所有混合物充分混合，并压制成片刑，得到10，000片，每片含10mg活性成分.包衣在10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤維素在150ml的二氦甲烷中的溶液.随后加入75ml二氣甲烷和2.5ml1,2，3-丙三醇.将10g聚乙二醇熔解并溶于75ml二氣甲烷中.将后者溶液加至前者中，随后加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯酮和30ml浓缩色素悬浮液，并将所有混合物均匀化.在包衣装置中用所得到的混合物对片刑核心包衣.综上所迷，本发明涉及以下实施方案实施方案1.具有如下通式的2-4U^-苯并噱唑、其盐、立体异构形式外消旋混合物或醋在制备有用的抑制被突变型HIV蛋白酶感染的哺乳动物中所述突变型HIV蛋白酶的药物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R,为六氩呋喃并[2,3-b]呋喃基、四氩呋喃基、嗯唑基、*唑基、吡啶基、或任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自d-6烷基、羟基、氨基、卣素、氨基Cw烷基和单或二(Cw坑基)氨基；R2是氢或Cw烷基；L是直接结合基，-0-、Cw亚烷基-0-或-0-Cw亚坑基；R3是苯甲基；R,是异丁基；R5是氩或甲基；R6是氦或甲基.实施方案2.根据实施方案l的用途，其中R2是氦.实施方案3.根据实施方案1或2的用途，其中W是甲基或氩和R6是氢.实施方案4.根据实施方案1或2的用途，其中f和W都是氩.实施方案5.根据实施方案1或2的用途，其中-卜111是-0-(六氳呋喃并[2,3-b]呋喃基)，-O-四氯呋喃基，-O-甲基-(任选取代的苯基)，-o-甲基-吡啶基，-O-甲基-嚷唑基，-O-甲基-嚷唑基，-甲基-O-(任选取代的苯基)或任选取代的苯基.实施方案6.根据实施方案1或2的用途，其中化合物是{3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺耽基)-异丁基-氛基]-l-爷基-2-羟丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并2,3-b]呋喃-3-基醋；{3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-卡基-2-羟丙基)-氨基甲酸瘙唑-5-基甲基酯；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并!i:唑-6-橫耽基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氩呋嘀并[2，3-b]呋喃-3-基酯；U-苄基-3-[(2-二甲氨基-苯并噻唑-6-磺跣基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；U-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]-1-千基-2-羟丙基)-氨基甲酸苄基醋；N-{3-[(2-氨基-苯并*唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙St胺；{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基醋；3-氦基-1<-{3-[(2-氛基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氡基]-l-千基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；JM3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-异丁基-氨基]-1-卡基-2-羟丙基)-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；U-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-磺耽基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-氡基甲酸四氩呋喃-3-基酯；N-(3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲耽胺；N-l-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(h甲氨基-苯并瘙唑-6-橫酰基)-氨基-丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙醜胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-笨氧基)-乙酰胺；U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽基)—氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基癍；3-氡基邛-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基-丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氦基-苯并嚷唑-6-磺跣基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸四氢呋喃-3-基醋；N-U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲跣胺；N-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-碘-2,6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氧基)邛-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-乙跌胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氣基)-N-(l-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酜基)-氨基]-丙基)-乙耽胺；N-l-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)一氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯曱酖胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)—42氡基]_丙基)-氨基甲酸嚼唑基-5-基甲基酯；4-氨基-N-l-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-氨基]-丙基}-3-羟基-2甲基-苯甲跣胺；或它们的盐或立体异构形式.实施方案7.根据实施方案l或2的用途，其中突变型HIV蛋白酶在IO、71和84位上有至少一个突变.实施方案8.根据实施方案1或2的用途，其中突变型HIV蛋白酶对于实施方案1-6任一所述的化合物的折叠抗药性的范围为0.01-100,实施方案9.具有如下通式的化合物、其盐、立体异构形式、外消旋混合物或酯其中R,是六氦呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、嗯唑基、^唑基、nb啶基、或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所迷取代基独立地选自C,-6烷基、羟基、氨基、卤素、氨基Cw烷基和单-或二(C卜4烷基)氨基；R2是氢或Cw烷基；L是直接结合基，-0-、Cw亚烷基-0-或-0-d-6亚坑基；l是苯甲基；R4是异丁基；Rs是氢或甲基；R6是氦或甲基；条件是所述化合物不包括如下这些{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并^唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-l-千基-2-羟丙基}-氨基甲酸苄基醋；US，2R)-3-[(2-氛基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氛基]-l-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-节基-2-羟丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基醋；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙跣胺；3-氨基-UlS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；4-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲耽胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并瘙唑-6-橫耽基)-异丁基-氨基-l-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；N-((1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并*唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-节基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲跣胺；N-((1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磧跣基)-异丁基-氨基]-l-千基-2-羟丙基}-4-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S,2R)-3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)-异丁基-氦基-1-千基-2-羟丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；和{(IS,2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-l-千基-2-羟丙基}-氨基甲酸(S)-(四氢呋喃-3-基)酯.实施方案10.根据实施方案9的化合物，其中R'是六氢呋喃并[2,3-b]呋喃基或聰唑基.实施方案11.根据实施方案9的化合物，其中R,是六氬呋喃并[2，3-b呋喃基、四氩呋喃基、嗯唑基、嚷唑基和L是直接结合基.实施方案12.根据实施方案9的化合物，其中R,是六氩呋喃并[2,3-b]呋喃基、嗯唑基、噻唑基、吡啶基或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、离素、氨基Cw烷基和单-或二(Cw烷基)氨基；和L是-O-.实施方案13.根据实施方案9的化合物，其中R,是六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氩呋喃基、聰唑基或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自C,-6垸基、羟基、氨基、卣素、氨基C,—烷基和单-或二(Cw烷基)氨基；和L是C,"亚烷基-0-，其中-O-附加至酰胺的氮上.实施方案14.根据实施方案9的化合物，其中R,是六氩呋喃并[2，3-b呋喃基、四氢呋喃基、鹏唑基、噻唑基、吡啶基或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、由素、氨基Cw烷基和单-或二(Cw烷基)氨基；和L是Cw亚烷基-O-,其中-0-附加至R,上.实施方案15.根据实施方案9-14任一项的化合物，其中Rs和IU中的至少一个是甲基.实施方案16.根据实施方案9一14任一项的化合物，其中112是氢.实施方案17.根据实施方案9-14任一项的化合物，包括具有如下分子式的化合物{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-磺酰基)一氨基-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b呋喃-3-基酯；U-苄基-3-[(2-二甲氨基-苯并嚷唑-6-磺跌基)-异丁基-氨基〗-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯；^{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-2-(2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-异丁基-氨基]-1-卡基-2-羟丙基}-3-象-2-甲基-苯甲酰胺；N-(3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；{1-苄基_2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氡基-苯并噻唑-6-橫酰基)一氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯；3-氨基-N-U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫耽基)-氨基-丙基}-2-甲基-苯甲跣胺；U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺耽基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸四氦呋喃-3-基醋；N-U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-3-羟基-2-甲基-苯甲耽胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-碘-2,6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氧基)-N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氣基)巧-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁45基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；N-{1-节基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)一氨基]-丙基)-氨基甲酸嗯唑基-5-基甲基酯；4-氨基-N-U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；或它们的盐或立体异构形式.实施方案18.根据实施方案9或10的化合物，包括具有如下分子式的化合物(3-(2-氨基-苯并嚷唑-6-磺跣基)-异丁基-氨基]-l-卡基-2-羟丙基)氨基甲酸六氩呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋；{1-爷基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；U-节基-3-[(2-二甲氨基-苯并噻唑-6-磺跣基)-异丁基-氨基-2-幾基-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基醋；或它们的盐或立体异构形式.权利要求1.具有如下通式的化合物、其盐、立体异构形式、外消旋混合物或酯其中R1是六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、羟基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基和单-或二(C1-4烷基)氨基；R2是氢或C1-6烷基；L是直接结合基，-O-、C1-6亚烷基-O-或-O-C1-6亚烷基；R3是苯甲基；R4是异丁基；R5是氢或甲基；R6是氢或甲基；条件是所述化合物不包括如下这些{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸苄基酯；{1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯；{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰胺；3-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；4-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；5-氨基-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-4-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；和{(1S，2R)-3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-氨基甲酸(S)-(四氢呋喃-3-基)酯.2.根据权利要求l的化合物，其中！^是六氩呋喃并[2，3-b]吹喃基或聰峻基.3.根据权利要求l的化合物，其中R!是六氩呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、嗯唑基、嚷唑基和L是直接结合基.4.根据权利要求l的化合物，其中R,是六氩呋喃并[2,3-b吹喃基、嚼唑基、噱唑基、吡啶基或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、由素、氨基Cw烷基和单-或二(Cw坑基)氨基；和L是-O-.5.根据权利要求1的化合物，其中R,是六氢呋喃并[2，3-b呋喃基、四氢呋喃基、嚼唑基或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、齒素、氨基d—烷基和单-或二(Cw烷基)氨基；和L是Cw亚烷基-0-，其中-0-附加至跌胺的氮上.6.根据权利要求l的化合物，其中R,是六氦呋喃并[2,3-b]呋喃基、四氩呋喃基、嗯唑基、嚷唑基、吡啶基或被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基独立地选自Cw烷基、羟基、氨基、由素、氨基C,—烷基和单-或二(Cw烷基)氨基；和L是Cw亚烷基-0-，其中-O-附加至R,上.7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中Rs和R6中的至少一个是甲基.8.根据权利要求l-6任一项的化合物，其中V是氩.9.根据权利要求1-6任一项的化合物，包括具有如下分子式的化合物{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)—氨基]-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基醋；U-苄基-3-[(2-二甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b呋喃-3-基酯；—{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基}-2-(2,6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；N-U-[(2-氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2-(4-氨甲基-2,6-二甲基-苯氣基)-乙跣胺；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氛基-苯并噻唑-6-磺酰基)一氨基]-丙基)-氨基甲酸盡唑-5-基甲基醋；3-氨基-N-(l-节基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫跣基)-氨基-丙基}-2-甲基-苯甲耽胺；{1-节基-2-鞋基-3-[异丁基-(2-甲氦基-苯并*唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸四氩呋喃-3-基醋；N-U-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫酰基)-氨基]-丙基)-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺；N-{3-[(2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-l-苄基-2-羟丙基}-2-(4-硖-2，6-二甲基-苯氣基)-乙酰胺；2-(4-氨甲基-2，6-二甲基-苯氣基)-N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫耽基)-氨基]-丙基)-乙酰胺；2-(4-氨基-2,6-二甲基-苯氣基)邛-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-橫酰基)-氨基-丙基}-乙耽胺；N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-橫跣基)-氨基]-丙基)-4-溴-2-甲基-苯甲酰胺；{1-苄基-2-轻基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并噻唑-6-磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸嗯唑基-5-基甲基酯；4-氨基-N-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并*唑-6-橫St基)-氨基]-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲耽胺；或它们的盐或立体异构形式.10.根据权利要求1或2的化合物，包括具有如下分子式的化合物U-(2-氨基-苯并瘙唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基)氨基甲酸六氩呋喃并[2,3-b呋喃-3-基醋；{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(2-甲氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)—氨基]-丙基)-氨基甲酸六氣呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基癍；U-苄基-3-[(2-二甲氨基-苯并嚷唑-6-磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六氩呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯；或它们的盐或立体异构形式.全文摘要本发明涉及具有通式(I)的2-氨基-苯并噻唑及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药或代谢产物，其中R₁为六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、或被一个或多个取代基任意取代的苯基，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、羟基、氨基、卤素、氨基C_1-4烷基和单或二(C_1-4烷基)氨基；R₂是氢或C_1-6烷基；L是直接结合基，-O-、C_1-6亚烷基-O-或-O-C_1-6亚烷基；R₃是苯基C_1-4烷基；R₄是C_1-6烷基；R₅是氢或C_1-6烷基；R₆是氢或C_1-6烷基。文档编号A61K31/4439GK101445493SQ20081017059公开日2009年6月3日申请日期2003年8月4日优先权日2002年8月2日发明者D·L·N·G·叙尔莱劳克斯,D·P·格特曼,P·T·B·P·维格林克申请人:泰博特克药品有限公司