专利名称：：包含一种或多种hmg-coa还原酶抑制剂的稳定药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定药物组合物，制备该稳定组合物的方法以及该组合物的用途。具体地，本发明的稳定药物组合物可以用于治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。
背景技术：
：HMG-CoA还原酶抑制剂，如氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)和罗舒伐他汀作为商品用作治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症的抗高胆固醇药剂。然而，HMG-CoA还原酶抑制剂和结构相关药物(这类化合物通常称为“他汀”)包含二羟基庚烯酸部分，并且已发现在配制成药物组合物时他汀类非常不稳定并易于降解。因此，由于稳定的药物组合物对于药物获得上市注册审批至关重要，本领域已发表了生产包含一种或多种他汀的药物组合物的多种尝试，其中药物组合物具有可接受的稳定性。常用于稳定包含他汀的药物组合物的方法是在该组合物中使用碱性试剂从而使该组合物分散在水中时PH约为8或更高。该组合物保持高pH以保护他汀不受pH相关降解的影响，因为理论上认为他汀化合物的不稳定是由于二羟基庚烯酸部分在中性或酸性PH时极度不稳定所造成的。例如，在专利申请EP0547000、EP0336298、EP1292293、W094/16693、WO01/76566,WO06/006021和WO00/35425中已公开了包含HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中该药物组合物的稳定性由于碱性试剂和/或缓冲剂的存在而得到提高。在这些现有技术文献中所公开的常用碱性试剂或介质为无机碱性试剂，如碳酸钠；碳酸氢钠；碳酸钾；碳酸氢钾；碳酸钙；碳酸氢钙；碳酸镁；碳酸氢镁；氢氧化钠；氢氧化钾；氢氧化钙；氢氧化锂；氢氧化铵；氢氧化铝；氧化镁；氢氧化镁；氢氧化镁铝；硅酸铝镁；磷酸盐(例如，磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二钙、磷酸三钙或磷酸三钠)；以及它们的混合。聚酰胺类，如聚乙烯吡咯烷；和有机胺类，如1-金刚烷胺、三(羟甲基)乙二胺、三乙醇胺、葡甲胺或L-精氨酸也已作为促稳定碱性试剂公开。上述碱性试剂中，在现有技术用于稳定包含HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物的最优选试剂为无机碳酸盐和碳酸氢盐。然而，在这些制剂中使用碱性试剂会对使用该药物组合物的患者造成问题，特别是胃粘膜受损的患者。我们惊喜地发现，我们已能够制备包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定药物组合物，其中该药物组合物不包含碱性试剂。
发明内容本发明的目的是提供包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定药物组合物，其中该药物组合物的稳定性高。本发明的药物组合物在更长一段时间内具有高稳定性，例如，在环境条件下，两年后至少95%初始剂量的活性药物仍有活性。具体实施例方式因此，本发明第一方面的一个实施方式是包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定药物组合物，其中该药物组合物不包含碱性试剂。术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包括7_取代_3，5_二羟基庚烯酸或7_取代_3，5-二羟基_庚烯酸的内酯衍生物或开环形式或它们药物可接受的盐类。术语“碱性试剂”包括当组合物分散在水中时能使其pH约为8或更高的任何试剂。常用的碱性试剂为无机碱性试剂，如碳酸钠；碳酸氢钠；碳酸钾；碳酸氢钾；碳酸钙；碳酸氢钙；碳酸镁；碳酸氢镁；氢氧化钠；氢氧化钾；氢氧化钙；氢氧化锂；氢氧化铵；氢氧化铝；氧化镁；氢氧化镁；氢氧化镁铝；硅酸铝镁；和磷酸盐(例如，磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二钙、磷酸三钙或磷酸三钠)。常用的有机碱性试剂为聚酰胺类，如聚乙烯吡咯烷；和胺类，如1-金刚烷胺、三(羟甲基)乙二胺、三乙醇胺、葡甲胺或L-精氨酸。本发明第一方面的另一实施方式为包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中该组合物分散在水中时的PH在pH7、6、5、4或更低的范围内。该组合物分散在水中时优选的PH为在pH4-7的范围，优选pH5-7的范围，优选pH5.5-6.5的范围。本发明第一方面的另一实施方式是包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中该组合物包含小于5%的水分，优选小于3%，优选小于2%，优选小于1%。本发明第一方面的另一实施方式是药物组合物，其包含(a)5-25%的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂；(b)30-60%的淀粉；(c)5-10%的滑石；(d)0.1-5%的硬脂酸镁；和(e)20-38%的交联聚维酮。优选地，一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂以10-20%的量存在。优选地，一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀，优选氟伐他汀钠。优选地，淀粉以40-50%的量存在。优选地，淀粉为玉米淀粉，优选低水分玉米淀粉。优选地，滑石以6-8%的量存在。优选地，硬脂酸镁以0.1-3%的量存在。优选地，交联聚维酮以25-35%的量存在。本发明第一方面的另一实施方式是药物组合物，其包括(a)5-30%的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂；(b)70-90%的乳糖；(c)0.1-5%的二氧化硅；和(d)0.1-5%的硬脂酸镁。优选地，一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂以10_20%的量存在。优选地，一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀，优选氟伐他汀钠。优选地，乳糖以80-90%的量存在。优选地，二氧化硅0.1-3%的量存在。优选地，硬脂酸镁以0.1-3%的量存在。本发明的药物组合物在长期一段时间内具有高稳定性，例如，在环境条件下，至少95%初始量的活性药物在两年后仍有活性。优选地，在本发明的药物组合物中，在环境条件下，至少99%初始量的活性药物在两年后仍有活性。更优选地，在本发明的药物组合物中，在环境条件下，至少99.5%初始量的活性药物在两年后仍有活性。根据ICH指南，环境条件为25°C和60%的相对湿度。如本文所用，“稳定”药物组合物的含义是指在40°C和75%的相对湿度下储存6个月后，不超过约10%，优选不超过约5%，优选不超过约3%，优选不超过约2%，优选不超过约1%，以及更优选不超过约0.5%的HMG-CoA还原酶抑制剂发生降解。在本发明第一方面的任一实施方式中，该药物组合物优选地为稳定的。优选地，该药物组合物不包含碱性试剂。优选地，该组合物分散在水中时PH在7、6、5、4或更低的范围内。优选地，该组合物分散在水中时的PH在pH4-7的范围内，优选地在pH5-7的范围内，优选地在PH5.5-6.5的范围内。优选地，该组合物包含低于5%的水分，优选低于3%的水分，优选低于2%的水分，优选低于1%的水分。在本发明优选的方面，HMG-CoA还原酶抑制剂选自氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和罗舒伐他汀，或它们药物可接受的盐，或它们的混合物。在本发明特别优选的方面，HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀，优选氟伐他汀钠。本发明的稳定药物组合物可以是溶液或悬浮液形式，但优选固体口服剂型。根据本发明的优选剂型包括片剂、胶囊等，其可选地可根据需要进行包裹。可以通过常规技术制备片剂，包括直接压片法、湿制粒法和干制粒法。根据本发明胶囊通常用明胶材料形成，并且可以包含常规制备的颗粒状赋形剂。优选地，根据本发明第一方面的组合物为固体口服剂型，如片剂或胶囊。最优选地，根据本发明第一方面的组合物为胶囊。本发明的稳定药物组合物通常包含一种或多种常规药物可接受的赋形剂，其选自包括填料、粘结剂、崩解剂和润滑剂的组，并且还可选地包含选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂的至少一种赋形剂。如上所述，本发明的稳定药物组合物通常包含一种或多种填料，如微晶纤维素、乳糖、糖类、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇和其它多元醇、糊精、葡聚糖或麦芽糖糊精；一种或多种粘结剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、玉米淀粉、糊精、葡聚糖、麦芽糖糊精、微晶纤维素、糖类、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮；一种或多种崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素、聚丙烯酸钾(polyacrylinpotassium)；—种或多种不同的助流剂或润滑齐IJ，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石、三硅酸镁、硬脂酸、软脂酸、巴西棕榈蜡或二氧化硅。如需要，本发明的稳定药物组合物还可以包含表面活性剂和其它常规赋形剂。可以使用的典型表面活性剂为离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或非离子表面活性剂，如不同的泊洛沙姆(poloxamer)(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的共聚物)、天然或合成的卵磷月旨、山梨糖醇与脂肪酸的酯(如Spano)、聚氧乙烯山梨醇酐与脂肪酸的酯(如Tween)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(如Cremophor)、聚氧乙烯硬脂酸酯(如Brij)、二甲聚硅氧烷或上述表面活性剂的任意组合。本发明药物组合物的优选赋形剂为淀粉(如玉米淀粉)、交联聚维酮、滑石、硬脂酸镁、乳糖或二氧化硅。具体地，已发现淀粉结合交聚维酮使用是有利的。如果固体药物制剂为包衣片剂的形式，则该包衣可以由至少一种成膜剂制备，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物，该包衣可选地可以包含至少一种增塑剂，如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯，和常用于膜包衣的其它药物辅助物质，如颜料、填料等。本发明的第二方面提供了制备根据本发明第一方面的药物组合物的方法，包括将一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂与至少一种药物可接受的赋形剂混合。优选地，本发明第二方面中的HMG-CoA还原酶抑制剂选自氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和罗舒伐他汀，或它们药物可接受的盐，或它们的混合物。最优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀，优选氟伐他汀钠。优选地，本发明第二方面中制备的组合物为固体口服剂型，如片剂或胶囊。最优选地，本发明第二方面中制备的组合物为胶囊。本发明的第三方面提供了根据本发明第一方面的药物组合物在制备用于治疗或预防高脂蛋白血症或动脉粥样硬化症或相关疾病的药物的用途。通过下列实施例，但不是以限制的方式，说明了本发明。实施例比较实施例将氟伐他汀钠以常规方式与下列赋形剂混合并装入胶囊。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>该组合物的pH>9。实施例1将氟伐他汀钠以常规方式与下列赋形剂混合并装入胶囊。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>该组合物的pH为5.7-5.9。在促进(或加速)条件下(40°C和75%的相对湿度)的稳定性研究中发现，三个月后根据实施例1的组合物中的杂质总水平为1.48%，相比之下根据比较实施例的组合物的杂质总水平为2.38%。实施例2将氟伐他汀钠以常规方式与下列赋形剂混合并装入胶囊。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>该组合物的pH为6.4。在环境条件下的稳定性研究中发现，五个月后根据实施例2的组合物中的杂质总水平为0.11%，相比之下根据比较实施例的组合物的杂质总水平为0.2%。以上稳定性数据说明在环境条件和加速条件下，根据本发明的组合物比比较实施例(通过加入碱性试剂碳酸钙和碳酸氢钠稳定的相似药物组合物)中的组合物更稳定。权利要求一种稳定药物组合物，包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂，其中所述药物组合物不包含碱性试剂。2.包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中所述组合物分散在水中时的PH值在pH7或更低的范围内。3.包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其中所述组合物包含少于5%的水分。4.一种药物组合物，其包含(a)5-25%的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂；(b)30-60%淀粉；(c)5-10%滑石；(d)0.1-5%硬脂酸镁；和(e)20-38%交联聚维酮。5.一种药物组合物，其包含(a)5-30%的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂；(b)70-90%乳糖；(c)0.1-5%二氧化硅；和(b)0.1-5%硬脂酸镁。6.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗舒伐他汀，或它们的药物可接受的盐，或它们的混合物。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀钠。8.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物为胶囊。11.根据权利要求8到10中任一项所述的药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀钠。12.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物是稳定的。13.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含碱性试剂。14.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物分散在水中时的pH值在PH7或更低的范围内。15.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物分散在水中时的pH值在PH4-7的范围内。16.根据以上任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物包含小于5%的水分。17.制备根据以上任一项权利要求所述的药物组合物的方法，包括将一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂与至少一种药物可接受的赋形剂混合。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述药物可接受的赋形剂不包含碱性试剂。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗舒伐他汀，或它们的药物可接受的盐，或它们的混合物。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀钠。21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述组合物为固体口服剂型。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述组合物为片剂或胶囊。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物为胶囊。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀钠。25.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，用于治疗或预防高脂蛋白血症或动脉粥样硬化症或相关疾病。26.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或预防高脂蛋白血症或动脉粥样硬化症或相关疾病的药剂中的用途。全文摘要本发明涉及包含一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定药物组合物，制备该稳定组合物的方法以及该组合物的用途。具体地，本发明的稳定药物组合物可以用于治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。文档编号A61K9/48GK101801355SQ200880105539公开日2010年8月11日申请日期2008年7月11日优先权日2007年7月13日发明者伊莎贝尔·德尔加多,埃娃·穆尼奥,埃斯特拉·略伦斯,蒂莫西·斯坦利申请人:基因里克斯(英国)有限公司