专利名称：：一种烟酸和他汀类药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物及其制备，特别是一种烟酸和他汀类药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：原发性高胆固醇血症与混合血脂异常是一种临床常见病、多发病，血清胆固醇浓度与动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的严重程度之间有显著相关性。当血清胆固醇浓度升高时，动脉粥样硬化的发生机率也大幅度提高。心血管疾病的治疗己成为世界性难题，其发病率和死亡率均为首位，每年在全球夺走1200万人的生命，接近世界人口总死亡数的1/4。高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，而冠心病、中风等心脑血管疾病又是全球人口的主要死因。据中国成人血脂异常防治指南2007版指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种(1)三羟三甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)此类药物发展最快，且市场占有绝对优势，自1987年洛伐他汀问世以后，至今已有辛伐他汀(1988)、普伐他汀(1989)、氟伐他汀(1993)、阿托伐他汀(1997)、西伐他汀(1997，后撤市)、匹伐他汀(2003)等产品上市。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。单独使用一种降脂药物存在诸多问题(1)作用局限(2)日用剂量大(3)不良反应发生率高。因此将烟酸和他汀类药物制成复方制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的特点和优势(1)降血脂作用优势互补(2)降低日用药剂量(3)降低副作用发生率。美国专利US5260305首次公布了普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物。该专利中规定了每片或每粒胶囊中普伐他汀剂量范围为1040mg，烟酸的剂量范围为75~1500mg。该专利中烟酸和普伐他汀均为普通的速释制剂。欧洲专利EP0969838、爱尔兰专利IE970731、加拿大专利CA2273298、美国专利US6090830、世界专利WO199917774公布了一种烟酸和他汀类药物组合物的制备方法，该方法是他汀类药物制成普通速释微球，烟酸制成缓释微球，并将两种微球按照一定比例装入胶囊中。但是该专利存在着由于烟酸的剂量较大(临床上最小剂量在500mg)，不能将他汀类药物普通速释微球和烟酸缓释微球的粉末灌装在0号胶囊中。美国KOS公司公开了较多的他汀类药物和烟酸缓释制剂的复方专利，欧洲专利EP1743644、EP1743630、EP1792616，世界专利W01999006035、WO1999006046,美国专利US20010006644、US20040053975、US20050255158。该组合物的制备方法是按烟酸缓释制剂的单方专利US6080428的方法把烟酸制成一日一次给药的缓释片，然后以该缓释片作为片芯，在该片芯上包衣一层含他汀类的衣膜，制成的复方制剂并作为一日一次给药。该专利中的实施例存在着溶出度不合格(30min内溶出度低于75%)的问题。另外，由于包完辛伐他汀层后没有进一步包保护层，故该专利得到的制剂在放置过程中存在有关物质超标的问题。韩国CHONGKUNDANG(钟根堂)制药株式会社于2007年公布了一些他汀类药物和烟酸缓释制剂的组合物专利，包括韩国专利KR20070063350、世界专利WO2007069827。该组合物中烟酸的制备方法是将烟酸、HPMC、聚环氧乙烷、二氧化硅、碳酸氢钠过30目筛、混匀，加入硬脂酸再混匀，压片即可。他汀类药物特指的是辛伐他汀，辛伐他汀是通过包衣的方式包在烟酸缓释层外。辛伐他汀速释层是由辛伐他汀、HPMC、PEG-6000、聚维酮、交联聚维酮、普罗沙姆407、聚丙烯酸树脂EudragitEPO、HP-p-环糊精、乙醇、山梨醇、柠檬酸、BHA(丁羟茴醚)、二氯甲垸、吐温80、SLS、滑石粉等一种或多种成分组成。为了保持辛伐他汀的稳定，在辛伐他汀的外层包衣一层保护层或称为隔离层，该层由HPMC、PEG6000和二氧化钛组成。但该专利制备得到的制剂在放置过程中存在有关物质超标的问题。中国专利CN03100575.6涉及到一种治疗高血脂症的组合物，其中含有有效量的下述组合物(1)烟酸或烟酸的衍生物中的一种或一种以上；(2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类化合物中的一种或一种以上；以及可药用的辅料。所述的有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是5100:1。但该专利保护的是阿昔莫司和洛伐他汀的组合物。中国专利CN02129253.1涉及一种含有烟酸和他汀类药物的药物，为一种双层片，其中一层含有临床有效量的烟酸及制剂学上可接受的缓释制剂辅料，另一层含有临床有4效量的他汀类药物及制剂学上可接受的速释或缓释制剂辅料。中国专利CN200580017017.7公布了一种用于口服的烟酸缓释组合物，包含烟酸、由亲水性聚合物和疏水性聚合物组成的用于缓释的载体、和药学可接受的添加剂，所述亲水性聚合物是聚环氧乙烷和天然胶，所述组合物能维持烟酸的恒定释放速率。该专利实际上是制备烟酸缓释片的单方专利。德国专利DE1081229B、DE1094457B，英国专利GB922458A、GB922459A描述了通过水解乙烯基而制备聚乙烯醇在聚乙二醇上的接枝共聚物的方法，及其在纺织品和化妆品中作为保护胶体、水溶性包装材料、上浆剂和整理剂的用途。这些专利是首次将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物应用于工业生产。2008年6月4日，美国FDA批准了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(3:1)用于速释包衣材料，商品名为KollicoatIR，用KollicoatIR包衣的布洛芬片新药申请(ANDA75-661)成功后，KollicoatIR也随之获得了批准。这是该新型聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物首次通过美国官方的安全评价。KollicoatIR的功能性和安全性均获得了肯定评估。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(KollicoatIR)与低粘度的羟丙甲纤维素(5mPa-s或3mPa，s)相比，具有粘度更低，成膜性更强的优点。作为包衣材料可以增加药物的溶出度。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种烟酸和他汀类药物组合物及其制备方法，其特点是他汀类药物在贮藏过程中性质稳定，且溶出行为能符合中国药典2005年版对制剂的释放要求。本发明提供了一种烟酸和他汀类药物组合物，含有烟酸缓释片芯、他汀类药物包衣层和保护层，其特征在于所述他汀类药物包衣层含有他汀类药物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或丁基羟基茴香醚，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与他汀类药物的质量比例为1:22:1，丁基羟基茴香醚与他汀类药物的质量比例为1:4001:40。本发明所说的烟酸和他汀类药物组合物是指烟酸和洛伐他汀组合物或者烟酸和辛伐他汀组合物。烟酸为24h的缓释制剂，他汀类药物为普通速释制剂。制备该烟酸和他汀类药物组合物的制备方法，是先制备出烟酸缓释片，而后以该片剂为片芯，包衣含他汀类药物的包衣层，并在含他汀类药物的包衣层外再包衣一层或多层胃溶型薄膜衣层作为保护层，其特征是含他汀类药物的包衣液是以他汀类药物为主药，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物为主要包衣材料，丁基羟基茴香醚作为抗氧剂，含水的乙醇液作为溶剂制成。其中聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物为主要包衣材料，包衣材料中可以添加羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素、聚维酮等常见的胃溶性包衣材料。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与他汀类药物的比例为1:22:1(w/w)。含他汀类药物的包衣液中BHA为抗氧剂，BHA与他汀类药物的比例为1:4001:40(w/w)。溶剂是乙醇和纯化水配制成一定比例的溶剂，乙醇和纯化水的配比为9:1~2:8(v/v)。溶剂与他汀类药物的比例为150:130:1(ml/g)。为了使他汀类药物包衣附着在烟酸缓释层上，选择的包衣成膜材料必须有较好的成模性、塑性或柔韧性。为了使他汀类药物在45min时溶出度在75。/。以上，选择的包衣成膜材料制备出的薄膜衣必须粘度足够的低。常用的薄膜包衣材料为HPMC，为了在胃肠道中迅速崩解并释放出药物，一般选择粘度系数为6mPa*S或5mPa>S或3mPa's。但该材料的柔韧性不够，在包衣过程中常常出现"裂片"现象。为了改善此裂片现象，通常需要加大HPMC用量或在包衣液中添加增塑剂，比如聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等，加大HPMC用量或在包衣液中添加增塑剂的结果是他汀类药物的溶出度在45min时较低，小于75%。为了改善他汀类药物的溶出度，可在包衣液中添加表面活性剂，比如十二垸基硫酸钠、吐温80、司盘80等(如韩国专利KR20070063350和世界专利WO2007069827中有较多实施例加入了一种或多种表面活性剂)。实验结果表明，加入上述的表面活性剂可以改善他汀类药物的溶出，但是在加速试验考察中，他汀类药物的有关物质超标。这就说明表面活性剂虽可改善他汀类药物的溶出，但是常常造成他汀类药物不稳定，即与他汀类药物相容性较差。为了能够解决这一矛盾，选择了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(3:1)(德国巴斯夫公司生产，商品名为KollicoatsiR)作为他汀类药物的包衣材料，加速试验考察结果表明，在相同条件下，使用KollicoatsiR作为包衣材料，他汀类药物的有关物质最低，说明该包衣材料与他汀类药物的相容性较好。另外，由于该材料的粘度低，柔韧性强，即使不加入表面活性剂，他汀类药物的溶出度也较高。根据文献，由于辛伐他汀结构中存在不稳定基团，即4-羟基-6氧合-2H-吡喃环，容易被氧化、水解、脱水和二聚化(GeorgeB.Smi他，LisaDiMichele,LawrenceF.Colwell，"a/.Autooxidationofsimvastatin[J.7^m/rerfra"，1993，49(21)，4447-4462)，需选用适宜的抗氧剂以提高片剂在贮存过程的稳定性。在实验初期，选用了BHA为抗氧剂以提供弱酸环境有利于辛伐他汀的稳定(王永军.辛伐他汀片中抗氧剂的选用[J].山东医药工业，2000，19(5):34-35)。在保护层的包衣中，为了不影响辛伐他汀的溶出，同时能够将外界与辛伐他汀速释层进行有效地隔绝，应选择合适的保护层。实验中选择了卡乐康公司生产的32K包衣粉、OY透明型包衣粉作为保护层。本发明的优点他汀类药物能够在含0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)的0.01mol'L—1磷酸盐缓冲液(pH7.0)中，转速为100rpm，温度37'C，45min时溶出度75%以上。图1为本发明复方片剂的结构示意图。图2为实施例1中烟酸体外释放曲线。图中l盐酸缓释片芯2包衣层3保护层具体实施方式烟酸和他汀类药物组合物的制备方法，可通过以下实施方式进一步详述本发明。实施例l烟酸和洛伐他汀组合物的制备方法如下A:烟酸缓释层的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按处方量称取烟酸、HPMCK4M(内加)和聚维酮K9D,置于快速搅拌制粒机(KJZ-10型，上海信谊制药技术装备公司)中混合15min，以纯化水作为润湿液，加入快速搅拌制粒机中快速搅拌并快速剪切2min，将制得的湿颗粒在干燥箱中65士5'C干燥8h，使水分<2%(wt)，过16目筛整粒，加入HPMCk4m(外加)和硬脂酸，混匀，在旋转式压片机(C&C800型，北京创博佳维科技有限公司)上采用0>15.8乂9.2111111椭圆形冲压片，片重为710mg，控制药片硬度为150~200N。B:洛伐他汀层的包衣取处方量的95%乙醇，先后加入BHA和洛伐他汀，搅匀，再依次加入纯化水、KollicoatIR，搅匀，作为包衣液。取烟酸缓释层的药片，置于高效包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)，控制进风口的温度为60'C，控制进气压为0.3MPa，控制片温保持在344(TC，控制包衣机的转速为712rpm。包衣终点是通过控制药片的增重进行的。在开始包衣前，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量Wo。在包衣过程中和结束时，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量Wp在包衣终点时，满足1.053W。时停止包衣。C:保护层的包衣配制固含量为10%(w/w)32K型胃溶型(上海卡乐康公司生产)包衣液，配制固含量为8%(w/w)OY型胃溶型(上海卡乐康公司生产)包衣液。取已包洛伐他汀层后的药片，置于高效包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)，控制进风口的温度为70°C,控制进气压为0.3MPa，控制片温保持在3545'C，控制包衣机的转速为7-12rpm。包衣终点是通过控制药片的增重进行的。321(层药片的增重在约2.5%(w/w)，OY层药片的增重在约1.2%(w/w)。实施例2烟酸和辛伐他汀组合物的制备方法如下A:烟酸缓释层的制备同实施例l。B:辛伐他汀层的包衣包衣方法同实施例1。处方如下洛伐他汀BHAKollicoatIR95%乙醇(v/v)纯化水20gO.lg17g400g300g8辛伐他汀20gBHAO.lgKollicoatIR20g95%乙醇(v/v)900g纯化水500g包衣终点是通过控制药片的增重进行的。在开始包衣前，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量Wo。在包衣过程中和结束时，随机取药片50片，称重，计算得每片的平均重量W,。在包衣终点时，满足W^1.057Wo时停止包衣。C:保护层的包衣同实施例l。实施例3~7烟酸和洛伐他汀组合物的制备方法。按表1配制得到不同的洛伐他汀层包衣液。烟酸缓释层制备、洛伐他汀层包衣、保护层包衣见实施例l。表1实施例3~7中洛伐他汀层包衣液的处方实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7洛伐他汀20g20g20g20g20gBHAO.lg0.2g0.3g0.4g0.5gKollicoatIR10g15g20g30g40g95%乙醇540ml750ml譜ml850ml600ml纯化水60ml250ml300ml1000ml2400ml实施例8~12烟酸和辛伐他汀组合物的制备方法。按表2配制得到不同的辛伐他汀层包衣液。烟酸缓释层制备、辛伐他汀层包衣、保护层包衣见实施例2。表2实施例8~12中辛伐他汀层包衣液的处方实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12辛伐他汀20g20g20g20g20gBHAO.lg0.2g0.3g0.4g0.5gKollicoatIR10g15g20g30g40g95%乙醇540ml750ml辦ml850ml600ml纯化水60ml250ml300ml1000ml2400ml烟酸含量的紫外分析:取样品，照《中国药典》2005年版附录紫外测定法中的方法，以263mn为工作波长测定烟酸的含量。烟酸释放度的测定取样品，照《中国药典》2005年版附录释放度测定法和溶出度测定法中的方法，以水为溶出介质，体积为卯OmL，转速为100rpm，分别在1、3、6、9、12、16、20和24h取出2mL，同时补充同体积的溶液，滤过，取续滤液加水制成适合浓度的溶液，作为供试品溶液，另精密称取烟酸对照品适量，加水溶解并定量稀释制成浓度为10fi『mL—1的溶液，作为对照品溶液。分别在263mn波长处测定吸收度。以外标法计算烟酸在各个取样时间点的释放度。实施例1中烟酸的释放曲线见图2。图中可以看出，6个月加速试验后烟酸释放行为基本一致。辛伐他汀/洛伐他汀的HPLC分析色谱柱AgilentZORBAXSB-ds色谱柱(4.6xl50mm，5|im);流动相乙腈-0.025mol丄"磷酸二氢钠(pH4.5)(65:35);检测波长238mn;流速l.OmL'min-1;柱温35°C;进样量lOjlL。辛伐他汀或洛伐他汀的溶出度测定取样品6片，照溶出度测定第一法操作，以含0.5%十二垸基硫酸钠(SLS)的0.01mol'L"磷酸盐缓冲液(pH7.0)为溶出介质，转速为100rpm，依法操作，经45min时，取溶出液续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀或洛伐他汀对照品适量，精密称定，加上述溶液溶解并制成每lmL中约含IO吗的溶液作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各10pL，注入液相色谱仪中，记录色谱图，以外标法计算每片药物中辛伐他汀或洛伐他汀的溶出度。0天和60土rC加速试验14天时辛伐他汀/洛伐他汀的溶出度见表1。表1溶出度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>辛伐他汀/洛伐他汀的有关物质测定取样品10片置于200mL容量瓶中，加入乙睛-O.OSmol'L-1醋酸钠溶液(pH4.0)(80:20)，超声15min，静置，过滤，精密量取续滤液5mL，用上述缓冲液稀释至25mL，摇匀，作为供试品溶液。取供试品溶液20nL，注入液相色谱仪中，记录色谱图，以面积归一法计算辛伐他汀的有关物质。洛伐他汀有关物质的测定同辛伐他汀。复方制剂的稳定性试验取上述实施例样品1~12模拟市售包装，在温度40i3'C条件下放置6个月，加速考察样品的稳定性。由于烟酸在常温和较高温度下均较稳定，故没有对烟酸进行稳定性研究，而对辛伐他汀或洛伐他汀进行了研究。按照"辛伐他汀/洛伐他汀的有关物质测定的方法"的方法，计算实施例样品1~12的稳定性，见表2。表2稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1、一种烟酸和他汀类药物组合物，含有烟酸缓释片芯、他汀类药物包衣层和保护层，其特征在于所述他汀类药物包衣层含有他汀类药物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或丁基羟基茴香醚，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与他汀类药物的质量比例为1∶2～2∶1，丁基羟基茴香醚与他汀类药物的质量比例为1∶400～1∶40。2、根据权利要求1所述的烟酸和他汀类药物组合物，其特征在于所述他汀类药物为洛伐他汀或者辛伐他汀。3、一种制备权利要求1或2所述烟酸和他汀类药物组合物的制备方法，是先制备出烟酸缓释片，而后以该片剂为片芯，包衣含他汀类药物的包衣层，并在含他汀类药物的包衣层外再包衣一层或多层胃溶型薄膜衣层作为保护层，其特征是含他汀类药物的包衣液是以他汀类药物为主药，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物为主要包衣材料，丁基羟基茴香醚作为抗氧剂，含水的乙醇液作为溶剂制成。4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物为主要包衣材料，包衣材料中添加羟丙甲纤维素、甲基纤维素或聚维酮等常见的胃溶性包衣材料。5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述溶剂是乙醇和纯化水配制而成，乙醇和纯化水的体积配比为9:1~2:8，溶剂与他汀类药物的比例为30150ml/g。全文摘要本发明提供了一种烟酸和他汀类药物组合物及其制备方法，该组合物含有烟酸缓释片芯、他汀类药物包衣层和保护层，其特征在于所述他汀类药物包衣层含有他汀类药物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或丁基羟基茴香醚。该制备方法是先制备出烟酸缓释片，而后以该片剂为片芯，通过包衣在该片芯上附着上含他汀类药物的衣层，并在含他汀类药物的衣层外再包衣一层或多层胃溶型薄膜衣层，含他汀类药物的包衣液是以他汀类药物为主药，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物为主要包衣材料，丁基羟基茴香醚作为抗氧剂，含水的乙醇液作为溶剂制成。文档编号A61K31/366GK101574344SQ20091001598公开日2009年11月11日申请日期2009年6月8日优先权日2009年6月8日发明者宋慧智,曹文冰,李芳明,民杨,洋汪,王洪波申请人:山东新华制药股份有限公司