专利名称：一种携载药物的球囊扩张导管的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域，具体的说，涉及一种携载药物的球囊 扩张导管。
背景技术：
冠状动脉支架内再狭窄主要由新生内膜过度增生所致，是一个 慢性过程， 一般认为必须通过局部药物输送并保证较长时间的药物释
放方可有效预防再狭窄。目前治疗支架内再狭窄的手段主要有3种 (l)单纯球囊扩张，由于还是会引发较高的再狭窄率(高达39%~ 67%)，因此已经很少使用；(2)血管内近距离放射治疗，虽然可以有 效治疗支架内再狭窄，但仍有16 /。~23%的再狭窄率，并且存在潜在 的问题，如边缘效应、动脉瘤样改变以及操作人员防护等，目前在国 内的应用不多；(3)药物洗脱支架(drug duting stent,简称DES),这 是目前治疗支架内再狭窄的主要手段。
目前，循证医学显示第 一 次植入Cypher 和Taxus 药物支架的 再狭窄率分别为13%~20%和15%~22%,如果确实发生了再狭窄， 由于需要再次植入药物支架，即支架内套支架来进行治疗，其再次发 生再狭窄的几率大大增加，最近的RESEARCH研究显示，药物支架 内再狭窄后再次植入药物支架发生再狭窄的概率约为43%,显然， 在这种情况下，发生支架内血栓的机会也明显增高。
另外，由于近年来大量有关DES支架内血栓的致命性并发症的 临床研究和病例报道不断涌现，人们对DES的安全性，尤其是可能 会增加死亡或远期血栓事件的发生有一定的担忧。
目前有研究认为1)脂溶性的紫杉醇或西罗莫司能迅速被血管 组织摄取，抗增殖药物的持续释放对抑制再狭窄的炎性反应进程来说并非必要；2)药物短期暴露即可明显阻断早期的增生启动因子。因 此出现了防治再狭窄的药物涂层球囊。药物支架可被看作是基于支架 系统的局部药物输送装置，通过支架表面聚合物涂层达到局部的药物 持续释放，从这一角度来看，与较早的通过造影剂携带药物法一样，
药物涂层球囊和DES本质上都源于以导管为基础的局部药物输送装 置这一概念，通过携带药物抑制内膜增生，只是携带药物的方式以及 局部药物作用时间不同。
现有的药物涂层球囊所负载的药物一般为单一的药物，其缺点是 药物在输送过程中在血液中损失较多，到达靶血管的有效药物较少， 且单一的药物很难较好的对支架内再狭窄的病变起治疗作用，本发明 基于以上缺点，提供了一种治疗效果更好的携载多种药物的球囊扩张 导管。
发明内容
本发明的目的是提供一种携载多种药物的球囊扩张导管。 本发明通过在球囊扩张导管(包含一个导管体和一个延伸于远端 体部的可扩张球囊)的球囊上涂敷可以治疗血管病变的两种或两种以 上的药物，来代替或部分代替植入缓释药物支架，解决由于缓释药物 支架的介入而容易在支架植入晚期发生的急性血检致死等问题。
为达到上述目的，本发明所述的球囊扩张导管，包括球囊和涂敷 在球囊上的多种(两种或两种以上)药物制剂，所述药物的其中一种 为普罗布考。
本发明人经过大量研究发现普罗布考作为一种具有很强的脂溶 性的药物，不仅能够有效到达血管病变区，治疗再狭窄，而且能够能 够减少其它药物在输送过程中的损失，从而使其它药物在血管病变区 与普罗布考协同作用，更好地治疗再狭窄。
所述其它药物是肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板 GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧^^类、植物碱类和埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、 抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)、脱精胍菌素 (15-deoxyspergualin )、霉酚酸脂(MMF )、雷帕霉素(Rapamycin) 及其衍生物、FR 900520 (链霉菌种类的菌株)、FR 900523 (链霉菌 种类的菌株)、NK 86-1086、达利珠单抗(daclizumab)、戊酰胺 (depsidomycin)、 康乐霉素C ( kangleniycin C )、 斯博格埃林 (spergualin )、灵菌红素25c(prodigiosin25-c)、曲尼斯特(tranilast)、 多 球壳菌素(myriocin)、 FR 651814、 SDZ214-104、环孢霉素C、布 雷青霉素(bredinin)、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、 WS9482、糖皮 质类固醇、替罗非班(tirofiban )、阿昔单抗、埃替非巴肽(eptifibatide )、 紫杉醇、放线菌素-D、砒霜(As203 )、 17(3-雌二醇、曲匹地尔、地 塞米松等中的一种或多种。
特别的，本发明提供携载下述药物组合的球囊扩张导管 一种携载两种药物的球囊扩张导管，所述携载的两种药物中的一 种为普罗布考，另一种药物为雷帕霉素或紫杉醇。
一种携载两种以上药物的球囊扩张导管，所述的球囊表面携载的 两种以上药物中的一种为普罗布考；
所述的球囊表面携载的两种以上药物中的一种可为紫杉醇。 所述的球囊表面携载的两种以上药物中的一种可为肝素。 所述的球囊表面携载的两种以上药物中的一种可为雷帕霉素。 所述的球囊表面携载的两种以上药物中的一种可为他克莫司。 所述的球囊表面携载的两种以上药物中的一种可为P-雌二醇。 本发明所述球囊可以为PTCA (经皮经管冠状动脉腔内成形术) 球囊、PTA (外周)球囊及神经介入用球囊等。
所述的球囊表面涂敷的多种药物的剂量均为治疗剂量或小于治 疗剂量。这对本领域技术人员是公知常识，如普罗布考的治疗剂量为 2^~ 1000Pg (单只球囊的剂量)；雷帕霉素的治疗剂量为0.2^g 1200Mg(单只球囊的剂量)；肝素的治疗剂量通常为(X2Mg 1200Pg(单 只球囊的剂量)；紫杉醇的治疗剂量为2^ 100(Hig (单只球囊的剂 量)；他克莫司的治疗剂量通常为0.2Pg~ 1200Pg(单只球囊的剂量); (3 -雌二醇等激素的治疗剂量为0.2Mg ~ 1200Pg (单只球囊的剂量)。
本发明所述球囊扩张导管可通过喷涂，浸涂，浸粘、静电涂敷、 溶胶凝胶涂敷、超临界液态涂敷等本领域常用的方式中的一种或多种 来携载多种药物。
如用显影剂或其它有机溶剂将多种药物充分溶解，然后通过喷 涂、浸润等方法将多种药物的溶液分别或混合涂敷在球囊的表面；或 利用载体材料如聚乳酸等，将多种药物采用上述任一方法涂敷在球囊 的表面，制备出携载多种药物的球囊扩张导管。
由于使用了强脂溶性药物普罗布考，该药物不仅可以大大增加 药物被血管内细胞的吸收率，还能够同时降低其它治疗药物在血液输 送过程中的损失，因此与其它现有的球囊扩张导管相比，本发明所述 的携载多种药物的球囊扩张导管的预防和治疗再狭窄的效果更好，特 别适合治疗冠状动脉、颈动脉、肾动脉等血管的支架内再狭窄病变， 或者代替现有药物支架，治疗临床上原发性病变狭窄程度较轻，狭窄 血管数量较少的轻微病等。
另外，本发明的积极效果还在于
1、 本发明的球囊是由高分子尼龙材料制成，在扩张过程中对血 管造成的刺激远远低于金属结构的支架对血管造成的损伤刺激，并且 在球囊扩张过程中，球囊上涂履的治疗药物可以充分的与血管病变部 位接触，被血管内皮细胞吸收，实现靶向给药，从而达到治疗的效果。
2、 本发明可以代替药物支架治疗一些原发性的轻微病变，避免 了金属异物引入带来的风险。
3、 本发明可替代药物支架治疗支架内的再狭窄，减少了金属异 物的二次植入给血管腔带来的风险。
图l为携载多种药物的球囊扩张导管示意图。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l
用高分子尼龙材料制成球囊，将普洛布考和雷帕霉素用显影剂
(50%泛影酸盐甲基葡萄糖胺溶液)分别溶解成浓度为1%和2%的溶 液，将球囊依次浸入普洛布考和雷帕霉素的硫酸钡溶液中再烘干，反 复5次，制得携载普洛布考和雷帕霉素的球囊，与导管相连接，制备
出球囊扩张导管。 实施例2
用高分子尼龙材料制成球囊，将10mg普洛布考、5mg紫杉醇和 5mg肝素分别与50mg载体材料聚乳酸混合，依次喷涂在球囊表面， 制得携载普洛布考和紫杉醇、肝素的球囊，与导管相连接，制备出球
囊扩张导管。 实施例3
用高分子尼龙材料制成球囊，将5mg普洛布考、5mg紫杉醇和 10mg(3-雌二醇分别与50mg载体材料聚乳酸混合，依次喷涂在球囊 表面，制得携载普洛布考和紫杉醇、P-雌二醇的球囊，与导管相连 接，制备出球囊扩张导管。 实施例4
用高分子尼龙材料制成球囊，将5mg普洛布考、lOmg雷帕霉素 分别与50mg载体材料聚乳酸混合，依次喷涂在球囊表面，制得携载 普洛布考和雷帕霉素的球囊，与导管相连接，制备出球囊扩张导管。
实施例5
用高分子尼龙材料制成球囊，将5mg普洛布考、10mg雷帕霉素 和5mg肝素分别与50ml 3%的硫酸钡悬浮液混合，依次喷涂在球囊表面，制得携载普洛布考和雷帕霉素的球囊，与导管相连接，制备出 球囊扩张导管。
实施例6
选择支架内再狭窄病例，分为2组试验组和对照组，病变类型相 似，狭窄程度和病变长度均无统计学差异。
试验组分别采用实施例1的携载雷帕霉素和普罗布考双药物的 球囊，以及实施例2携载紫杉醇和普罗布考的球囊对支架内再狭窄病 变部位进行扩张，时间在30s左右；对照组选择普通球囊(不携载药 物)对再狭窄病变进行扩张，时间30s左右。6个月随访时药物球囊 组和普通球囊组的晚期管腔丟失分别为(0.2±0.5) mm、 (0.3±0.6) mm 和(0.8土0.8) mm (P<0.01);再狭窄率分别为6%、 8%和49%，说明 双药物球囊相对于普通球囊在治疗支架内再狭窄病变时有更好的有 效性。 实施例7
选择支架内再狭窄病例，分为2组试验组和对照组，病变类型相 似，狭窄程度和病变长度均无统计学差异。
试验组用分别釆用实施例3和5的携载多药物的球囊对支架内再 狭窄病变部位进行扩张，时间在30s左右；对照组选择普通球囊(只 携载雷帕霉素一种药物)对再狭窄病变进行扩张，时间10s左右，随 后再次植入雷帕霉素药物支架。6个月随访时药物球囊组和普通球囊 +药物支架组的晚期管腔丢失分别为(0.2±0.5) mm、 (0.2±0.5) mm和 (0.3土0.6) mm ( P = 0.05 );再狭窄率分别为4%、 5%和29%,说明对 于支架内再狭窄，药物涂层球囊在安全性和有效性上可能优于目前广 泛采用的普通球囊扩张后植入药物支架。
权利要求
1、一种球囊扩张导管，包括球囊和涂敷在球囊上的多种药物，其特征在于，所述药物中的一种为普罗布考。
2、 如权利要求1所述的球囊扩张导管，其特征在于，所述多种 药物还包括肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa 受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类和埃坡破霉素 类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、 他克莫司及同系物、脱精胍菌素、霉酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、 FR 900520、 FR 900523、 NK 86-1086、达利珠单抗、戊酰胺、康乐 霉素C、斯博格埃林、灵菌红素25c、曲尼斯特、多球壳菌素、FR 651814、 SDZ214-104、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲 得菌素A、 WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班、阿昔单抗、埃替非 巴肽、紫杉醇、放线菌素-D、砒霜、17P-雌二醇、曲匹地尔、地塞 米松中的一种或多种。
3、 如权利要求l或2所述的球囊扩张导管，其特征在于，涂敷 在球囊上的药物为两种，其中另一种药物为雷帕霉素或紫杉醇。
4、 如权利要求l或2所述的球囊扩张导管，其特征在于，涂敷 在球囊上的多种药物包括紫杉醇。
5、 如权利要求l、 2或4所述的球囊扩张导管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多种药物包括肝素。
6、 如权利要求l、 2或5所述的球囊扩张导管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多种药物包括雷帕霉素。
7、 如权利要求l、 2或6所述的球囊扩张导管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多种药物包括他克莫司。
8、 如权利要求l、 2或7所述的球囊扩张导管，其特征在于，涂 敷在球囊上的多种药物包括P-雌二醇。
9、 如权利要求1-8任一所述的球囊扩张导管，其特征在于所述 球囊为PTCA球囊、PTA球囊或神经介入用球囊。
全文摘要
本发明涉及一种携载多种药物的球囊扩张导管。本发明所述的球囊扩张导管包括球囊和涂敷在球囊上的多种药物，其特征在于，所述药物中的一种为普罗布考。由于普罗布考不仅可以大大增加药物被血管内细胞的吸收率，还能够同时降低其它治疗药物在血液输送过程中的损失，本发明所述的携载多种药物的球囊扩张导管与现有的球囊扩张导管相比，其预防和治疗再狭窄的效果更好，特别适合治疗冠状动脉、颈动脉、肾动脉等血管的支架内再狭窄病变，或者代替现有药物支架，治疗临床上原发性病变狭窄程度较轻，狭窄血管数量较少的轻微病等。
文档编号A61F2/958GK101549186SQ200910084768
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者张昱昕, 蒲忠杰 申请人:北京天地和协科技有限公司