脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂的制作方法

专利名称：脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂的制作方法
专利说明引言
脱乙酰酶催化的脱乙酰化涉及牵连信号转导的蛋白质的转录调节。因此，脱乙 酰酶抑制剂可以用于治疗由一种或多种脱乙酰酶完全或部分介导的病理病症或障碍。这 些病症或障碍可以包括视网膜病、老年性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬 化、肌萎缩病症例如肌营养不良症、恶病质、亨廷顿综合征、炎性疾病例如类风湿或风湿性 炎性疾病、心血管疾病例如心脏肥大和心力衰竭、肾病和功能障碍、中风、自体免疫疾病和 肿瘤疾病。更具体地说，脱乙酰酶抑制剂可以用于治疗关节炎和关节炎性疾病(例如骨关 节炎、类风湿性关节炎等)、其他慢性炎性障碍(例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬 化、子宫内膜异位症等)、实体瘤(例如胃肠道、胰腺、乳腺、胃、子宫、膀胱、肾、前列腺、食 道、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌症、黑素瘤、卡波西肉瘤、头和颈鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮 瘤(malignant pleural mesotherioma)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)和液体瘤(例如白血 病)。
更具体地说，组蛋白脱乙酰酶从组蛋白上的N-乙酰基赖氨酸上除去乙酰基。在正 常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶共同控制组蛋白和非-组蛋白乙酰 化水平以维持平衡。组蛋白可逆的乙酰化是通过改变转录因子接近DNA起作用的基因表达 的主要调节剂。
已经研究了 HDAC抑制剂在增殖性疾病包括肿瘤、过度增殖性疾病、瘤形成、免疫 疾病、心血管疾病和中枢和外周神经系统疾病中的治疗效果。更具体地说，HDAC抑制剂可以 用于其抗肿瘤活性。例如，已经报道丁酸及其衍生物包括苯基丁酸钠诱导体外人结肠癌、白 血病和成视网膜细胞细胞系的细胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不用作药理学活性剂，因为 它们倾向于被快速代谢并具有极短的体内半衰期。其他已经研究了其抗癌活性的HDAC抑 制剂包括制滴菌素A和trapoxin。作为抗真菌剂和抗生素的制滴菌素A是哺乳动物HDAC 的可逆抑制剂，而作为环四肽的trapoxin是哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。尽管已经研 究了制滴菌素和trapoxin的抗癌活性，但是这些化合物的体内不稳定性使得它们较不适 合作为抗癌药。
概述
本发明的教导涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是H、C2_1(l链烯基、 C3-14环烷基或3-14元环杂烷基，其中C2,链烯基、C3_14环烷基和3-14元环杂烷基各自任选 被1-4个-L' -R5基团取代，且L'和R5如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是任 选被1-4个独立地选自卤素、-CN、-NO2和-CF3的基团取代的C2,链烯基。
4.权利要求1-3的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是2， 2-二氯乙烯基。
5.权利要求1或2的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是(3_14 环烷基或3-14元环杂烷基，其各自任选被1-4个-L' -R5基团取代，其中L'和R5如权利 要求1所定义。
6.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中C3_14环烷基或3-14元 环杂烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和四 氢吡喃基。
7.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是C6,芳基或5-14 元杂芳基，且各自任选被1-4个-L' -R5基团取代，其中L'和R5如权利要求1所定义。
8.权利要求1或权利要求7的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是任 选被1-4个独立地选自卤素、-CN、-NO2, C1,烷基、C3_14环烷基和C6_14芳基的基团取代的苯 基，其中CVltl烷基、(3_14环烷基和(6_14芳基各自任选被1-4个-L' -Rltl基团取代，且L'和 R10如权利要求1所定义。
9.权利要求1、7和8的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1 是任选被1-4个独立地选自F、CU-NO2, -OH、-OCH3和甲基的基团取代的苯基。
10.权利要求1或权利要求7的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是任 选被1-4个-L' -R5基团取代的5-14元杂芳基，其中L'和R5如权利要求1所定义。
11.权利要求1、7或10的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中 5-14元杂芳基选自
12.权利要求1、7、10或11的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中 Rl是
13.权利要求1、7、10或11的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯， 其中R1选自i-xiii，其各自任选被1-4个独立地选自如下的基团取代商素、_N02、-S(O) mR7、- ((Vltl 烷基)-(C3_14 环烷基)、-(C1,烷基)-(C6_14 芳基)、-(C1^10 烷基)-(3_14 元环杂烧 基)、-(C1^10 烷基)-(5-14 杂芳基)、-(C1^10 烷氧基)-(C3_14 环烷基)、-(C1,烷氧基)-(C6_14 芳基)、-(C1,烷氧基)-(3-14元环杂烷基)、-(C1,烷氧基)-(5-14杂芳基)、C1,烷基、 C2,链烯基、C2_1(1炔基、C3_14环烷基、C6_14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基，其中C1, 烧基、C2,链烯基、C2,炔基、C1^烷氧基、C3_14环烷基、C6_14芳基、3-14元环杂烷基和5-14 元杂芳基各自任选被1-4个-L' -Rltl基团取代，且L'、R7和Rltl如权利要求1所定义。
14.权利要求1、7、10、11或13的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其 中R1是任选被1-4个基团取代的吡唑基，所述基团独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CF3、甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔-丁基、2-甲基-丙基、2，2_ 二甲基-丙基、丙炔基、氰基 甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、环丙基甲基、四氢吡喃基甲基、苯基和三氟苯基。
15.权利要求1、7、10、11、13或14的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或 酯，其中R1是被甲基二取代的吡唑基。
16.权利要求1、7、10或11的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其 中R1是噻吩基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或四唑基，其各自任选被 1-4个独立地选自F、Cl、Br、-CF3、甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、(三甲基甲硅烷基)甲 基、苄基、2-苯甲酰氧基乙基、苯基和4-氨基苯基的基团取代。
17.权利要求1或7的任意项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R1是吲 哚基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基或咪唑并[l，2-a]吡啶基，其各自任 选被1-4个独立地选自F、Cl、Br、-N02、_CF3、甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、1_羟基甲 基乙基、苯基、吡啶基和吡嗪基的基团取代。
18.权利要求1-17的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中R2和 R3独立地是H、F、Cl和Br。
19.权利要求1-18的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中Y 是-L-或-L-NR4-L-,且L和R4如权利要求1所定义。
20.权利要求1-19的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中Y 是-L-NR4-L-,其中R4选自H、-C (0) OR6和C1^10烷基，且L和R6如权利要求1所定义。
21.权利要求1-20的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中Y选自 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-NHCH2-、-N (CH3) CH2-和-N (C (0) O-t-Bu) CH2-。
22.权利要求1-21的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中Z是任 选被1-4个独立地选自氧代、=N-R6和-OH的基团取代的二价C1,烷基，其中R6如权利要 求1所定义。
23.权利要求1-22的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中Z选自 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C (0) CH2-、-CH2CH (OH) -、-CH2CH2CH (CH3)-和-CH2C ( = Ν0Η)-。
24.化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，该化合物选自(E) -N-羟基-3- (4-{1-[2- (2-甲基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{l-[3- (1H-吲哚-3-基)-丙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯 酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{l-[2- (1H-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯 酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {1-[2- (2-甲基-吲哚-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙 烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4- [1- (2-吲哚-1-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺(E)-N-羟基-3-(4-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{l-[2-(2-苯基-IH-吲哚-3-基)-乙基]_吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- [4-(1-{2- [2- (5-甲基-异噁唑-3-基)-IH-吲哚_3_基]-乙基}-吡 咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (2-叔-丁基-6-硝基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-(1-[2-(2-叔-丁基-6-甲磺酰基氨基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (2-叔-丁基-1-甲磺酰基-6-甲磺酰基氨基-IH-吲哚_3_基)-乙 基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{1-[2- (2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- [4-(1-苄基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺， (E) -N-羟基-3- {4- [1- (2-苯基-2H-吡唑-3-基甲基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙 烯酰胺，(E) -N-羟基-3- W- (1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙 烯酰胺，(E) -3- {4- [1- (3，5- 二甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷_2_基]-苯 基}-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4-[⑶-1- (3-吡唑-1-基-丙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- [4-(⑶-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- [4-(1-苯乙基-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{1-[2- (4-羟基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯 酰胺，(E) -3- (4- {(S)-I-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯 酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (3，4- 二氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯 酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{1-[2- (4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {1-[2- (2-氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (2，4- 二氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯 酰胺，(E) -3- (4- {1-[2- (2-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4-[1- (2-羟基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4- [ 1- (2-羟基-2-对-甲苯基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙 烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{1-[2-羟基-2- 甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙 烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (3，4- 二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟 基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4- [ 1- (3-苯基-丙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺， (E)-N-羟基-3-{4-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)_吡咯烷-2-基]-苯基}_丙烯酰胺， (E) -N-羟基-3- {4- [(S)-I-(2-噻吩-3-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4-[1- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺， (E) -3- {4- [ 1- (3，3- 二氯-烯丙基)-吡咯烷-2-基]-苯基} -N-羟基-丙烯酰胺， (E) -3- [4-(⑶-1-环丙基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺， (E) -3- [4-(⑶-1-环丁基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺， (E) -3-[4-(1-环戊基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺， (E) -3- {4-[⑶-1- (2-环己基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基} -N-羟基-丙烯酰胺， (E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]_吡咯烷_2_基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-{4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5-a]卩比啶-3-基-乙基)-吡咯 烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {⑶-1- [2- O-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {(R)-1-[2- O-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {(S)-I-[2- (2-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡 咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(2-乙基-吡唑并[1,5-a]吡啶 _3_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-[4-((S)-I-{2-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑并[1,5-a]吡 啶-3-基]-乙基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(2-吡嗪-2-基-吡唑并[l，5_a]吡啶 _3_ 基)-乙 基]—吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(2-吡啶 _3_ 基-吡唑并[l，5_a]吡啶 _3_ 基)-乙 基]—吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶 _3_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {⑶-1- [2- (2-叔-丁基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-{4-[1-(2-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}_丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(3，5- 二甲基-1-苯基-IH- 口比唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {(S) -1- [2- (3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {⑶-1- [2- (1H-吡唑_4_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙 烯酰胺，(E) -N-羟基-3-(4-{(S)-1-[2-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3-(4-{⑶-1-[2-(1-叔-丁基 _3，5- 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3-(4-{(S)-1-[2-(1-环丙基甲基-3，5- 二甲基-IH-吡唑_4_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4-[⑶-1- (2-吡唑-1-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {⑶-1- [2- (4-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-1-[2- (4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟 基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(3，5- 二甲基-吡唑 基)-乙基]-吡咯烷 _2_ 基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{1-[2-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S)-1-{2- [3- (2，2- 二甲基-丙基)-5-羟基-4-甲基-吡唑 基]-乙 基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {⑶-1- [2- (4-溴-3，5- 二甲基-吡唑基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {⑶-1- [2- (4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷_2_基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {⑶-1- [2- (3-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {⑶-1- [2- (5-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-{(S)-I-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)_乙基]_吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4- [1- (2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺， (E)-N-羟基-3-(4-{⑶-1-[2-(1-甲基-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S)-1-{2- [1- (2-苄氧基-乙基)-IH- [1，2，3]三唑 _4_ 基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3-(4-{(S)-1-[2-(1-三甲基硅烷基甲基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-乙 基]—吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(1-苄基-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S) -1 - {2- [ 1 - (4-氨基-苯基)-IH- [ 1，2，3]三唑-4-基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {(S)-1-[2- (2H-四唑_5_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙 烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {(S)-1-[2- (2-甲基-2H-四唑_5_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3-(4-{(S)-1-[2-(1-甲基-IH-四唑_5_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3-[4-(1-{2-[3-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-IH-吡唑-4-基]-乙 基}—吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4- {(S) -1- [2- [ (Z)-羟基亚氨基]-2- (5-甲基-1-苯基-IH-吡 唑-4-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- {4- [ (S)-1-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-哌啶-2-基]-苯 基}_丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-{4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基-乙基)-氮杂庚 环-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，3- [4- ((E) -2-羟基氨基甲酰基-乙烯基)-苯基]-4- [2- (2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙 基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，(E)-N-羟基-3-(4-{4-甲基甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-哌 嗪-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- (4-{1-[2- (2-甲基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-哌嗪-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-{4-W-甲基-1-(2-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-乙基)-哌 嗪-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -3- {3-氟-4-[⑶-1- (2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- {3-氯-4-[⑶-1- (2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- {2-氟-4-[⑶-1- (2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-3-(3,5- 二 氟-4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5_a]卩比啶-3-基-乙基)-吡咯 烷-2-基]-苯基} -N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S) -1- [2- (3，5- 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(1-乙基-3，5- 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(1- 丁基-3，5- 二 甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- {4- [ (S)-1-(2-苯磺酰基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基} -N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-1-[2- (3，5- 二乙基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(3-叔-丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-异丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-I-[2-(1-异丙基-IH-四唑-5-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- [4-(1-{2- [2- (3，3，3-三氟-丙基)-2H-四唑 _5_ 基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-1-[2- (2-叔-丁基-2H-四唑 _5_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-I-[2- (2-环丁基-2H-四唑 _5_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3- [4- ((S)-1-{2- [2- (4-硝基-苯基)-2H-四唑 _5_ 基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羟基-3-[4-(⑶-1- {2-[1- (4-硝基-苯基)-IH-四唑_5_基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(5-叔-丁基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S)-1-{2- [3，5-二甲基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-乙 基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺，(E)-N-羟基-3-(4-{(R)-l-[2-(l，3，5-三甲基-IH-吡唑 ~4~ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，N-羟基-3-(4-{(R)-l-[2-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑~4~基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙酰胺，N-羟基-3-(4-{(S)-l-[2-(l，3，5-三甲基-IH-吡唑~4~基)-乙基]-吡咯10烷-2-基}-苯基)-丙酰胺，N-羟基-3- -(⑶-1-{2-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡唑并[l，5-a]吡 啶-3-基]-乙基}_吡咯烷-2-基)_苯基]-丙酰胺，N-羟基-3-{4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}_丙酰胺，N-羟基-3-(4-{⑶-1-[2-(1-异丙基-IH-四唑-5-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙酰胺，和(E) -3- (4- {(S) -1- [2- (1，5- 二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3- 二氢-IH-吡唑-4-基)-乙 基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺。
25.权利要求I-M任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯，其中该化合 物或其药学可接受的盐、水合物或酯是对映体或非对映异构体形式。
26.组合物，其包含治疗有效量的权利要求I-M的任意一项的化合物或其药学可接受 的盐、水合物或酯和药学可接受的载体或赋形剂。
27.抑制细胞中脱乙酰酶的方法，该方法包括使细胞接触足以抑制脱乙酰酶量的权利 要求I-M的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯。
28.抑制细胞中脱乙酰酶的方法，该方法包括使细胞接触足以抑制脱乙酰酶量的权利 要求沈的组合物。
29.治疗哺乳动物疾病、障碍、病症或不期望的过程的方法，该方法包括对哺乳动物施 用治疗有效量的权利要求1-25的任意一项的化合物或其药学可接受的盐、水合物或酯。
30.治疗哺乳动物疾病、障碍、病症或不期望的过程的方法，该方法包括对哺乳动物施 用权利要求26的组合物。
31.权利要求四或权利要求30的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不期望的过程通过 脱乙酰酶介导。
32.权利要求31的方法，其中所述脱乙酰酶是组蛋白脱乙酰酶。
33.权利要求四-32的任意一项的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不期望的过程选 自不期望的增殖性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、中风、自身免疫疾病、炎性障碍、不期 望的免疫学过程和真菌感染。
34.权利要求四-33的任意一项的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不期望的过 程选自癌、肿瘤、纤维化、瘤形成、银屑病、前列腺肥大、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、 Rubenstein-Taybis综合征、帕金森病、肌肉营养不良、心力衰竭、心脏肥大、血栓形成、脊髓 性肌萎缩、中风、雷特综合症、狼疮、硬皮病、动脉粥样硬化和关节炎或关节炎性病症。
35.权利要求34的方法，其中所述癌症选自脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺 肿瘤、胃癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉 瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤 和白血病。
36.权利要求四-35的任意一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药学可接受的盐、水合物、酯类和前体药物，其中R1、R2、R3、Y、Z和(A)如本文所定义。本发明还提供了式(I)化合物的制备方法和使用式(I)的化合物治疗、抑制或预防完全或部分通过脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍的方法。
文档编号A61K31/4025GK102036955SQ200980118797
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年3月26日
发明者C·H-T·陈, D·马宗达, J·范, L·江, M·舒尔茨, 刘刚, 李建科, 赵英伸 申请人:诺瓦提斯公司