作为P2X₇调节剂的二氢吡啶酮酰胺的制作方法

专利名称：作为P2X₇调节剂的二氢吡啶酮酰胺的制作方法
作为P2X7调节剂的二氢吡啶酮酰胺本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗自身免疫和炎性疾病的P2)(7调节剂。P2X嘌呤能受体是具有7种亚型的ATP-激活的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是配体门控离子通道，其发现于肥大细胞，外周巨噬细胞，淋巴细胞，红细胞，成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞。在这些免疫系统细胞上的P2X7受体的激活导致白介素的释放(Solle 等，J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)) P2X7 受体还发现于中枢神经系统中的小胶质细胞，施万细胞和星形胶质细胞(Donnelly-Roberts等， Br. J. Pharmacol. 151,571-579(2007)) 已经显示P2X7的拮抗物阻断P2X7-介导的IL-I β释放和Ρ2Χ7-介导的阳离子通量(Stokes 等，Br. J. Pharmacol. 149,880-887 (2006)) 缺失 P2X7 受体的小鼠显示对机械和热刺激的炎性和神经性超敏性的缺乏(Chessell等，Pain 114,386-396(2005)).因此据信P2X7在炎性响应中O^errari等，J. Immunol. 176，3877-3883 (2006))以及在慢性疼痛的发病和持续中(Honore 等，J. Pharmacol. Ex. Ther. 319，1376-1385 (2006b))起作用。因此P2X7受体的调节剂可以具有治疗以下疾病状态的效用如类风湿性关节炎， 骨关节炎，银屑病，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，气道反应过度，脓毒性休克，肾小球肾炎，肠易激综合征，糖尿病和局限性肠炎。P2X7调节剂还可以用于治疗疼痛，包括慢性疼痛，神经性疼痛和疼痛有关的炎性过程和变性病症。因此需要起P2X受体调节剂(包括P2X7受体拮抗物)作用的化合物，并且需要用于治疗由P2X7介导的疾病、病症和紊乱的方法。本发明满足了这些需求以及其他的需求。本发明提供式I化合物
权利要求
1.一种式I化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 m是0或1 ； η是 或1 ； P是 至4 ； q是 或1 ； R1是 氢；C1-Q焼基； 羟基- 'Cl-Q焼基； C1^6烷氧基-C^6烷基；或羟基CV6烷氧基-Cu烷基； R2是:任选取代的芳基； 任选取代的杂芳基； C3_6环烷基；或 Ch6烷基；并且 R3是: 氢；C1-Q焼基； 烷基羰基烷基；或烷氧基羰基烷基； R4和R5各自独立地是 氢；或 C1-U烧基；R6独立地是卤代基；Cp6烷基；Cp6烷氧基；卤代-Cu烷基；卤代-Cu烷氧基；CV6烷基磺酰基；Ch6烷硫基；CV6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被CV6烷基取代；腈；羟基；Ch6烷基羰基；氨基羰基；Ch6烷氧基羰基；CV6烷氧基羰基-CV6烷氧基；羟基羰基；羟基羰基-Cu烷氧基；CV6烷基氨基羰基-CV6烷氧基；Ch6烷氧基-Cu烷氧基；羟基-(V6烷氧基；Cp6烷基氨基-(V6烷氧基；Cp6烷基磺酰基-Cp6烷氧基；羟基-CV6烷基； c3_6环烷基-Cu烷氧基；氨基；氨基-(V6烷基；Cp6烯基；CV6炔基；吗啉基；吗啉基-Cu烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-Cp6烷氧基；(V6烷氧基氨基-(V6烷基；羟基-Cp6烷基氨基-C 1-6 焼基；。1—6 烷氧基羰基氨基-C 1-6 焼基；。1—6 烷基羰基氨基-C 1-6焼基；。1—6焼基孰基羰基; 烷氧基羰基C1-6 ；。1-6 烷基氨基羰基-C 1-6 ；。1-6 ^_。1-6 烷基；羟基羰基-Cu烷基；轻基CV6烷氧基-Cu烷基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成CV2亚烷基二氧基或卤代-C"亚烷基二氧基；并且A是任选取代的5或6元杂芳基环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m是0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中η是0。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q是0。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1，R3，R4，R5和R1是氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中ρ是1或2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2是被一个或多个取代基取代一次或两次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是被氟取代一次或两次的苯基，更优选R2是4-氟-苯基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6是氢；卤代基；或甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中ρ是1并且R6是甲基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A是5-或6-元杂芳基，所述杂芳基选自吡咯基；吡唑基；咪唑基，吡咯烷基，三唑基；四唑基；嗯唑基；异Pf唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；噁二唑基；Ig唑烷基；吡啶基；吗啉基，嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基； 或三嗪基，每个基团是任选取代的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中A任选被一个或多个基团取代 1、2或3次，所述基团各自独立地选自而_6_烷基；(V6_烷氧基；轻基-C1+烷基；(V6_烷氧基-C1+烷基；商代基；商代-C1+烷基；C1+烷基磺酰基-C1+烷基烷硫基-C1+烷基； 羟基Cp6烷氧基-Cu烷基；Ch6烷氧基羰基-Cu烷基；C3_6环烷基；羟基羰基-CV6烷基；氨基-Cu烷基氨基羰基-Cu烷基；或氧代基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A是6元杂芳基，所述6元杂芳基选自吡啶基；三嗪基，嘧啶基；吡嗪基；或哒嗪基；每个基团任选被下列基团取代一次或两次甲基；乙基；丙基；2-羟基乙基；2-羟基-丙基；氧代基；2，3-二羟基-丙基；或2-羟基-3-甲氧基-丙基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中A是5元杂芳基，所述5元杂芳基选自吡咯基；吡唑基；三唑基；异Ig唑基；噁二唑基；或PS唑烷基，每个基团任选被下列基团取代一次或两次甲基；乙基；丙基；2-羟基乙基；2-羟基-丙基；2，3- 二羟基-丙基； 或2-羟基-3-甲氧基-丙基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中A是吡咯-1-基；1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；1，5_ 二甲基-IH-吡唑-3-基；IH-吡唑-3-基；5-甲基-吡啶-2-基；1- (2-羟基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-异丁基-2H-吡唑-3-基；1-甲基-IH-四唑-5-基；6-甲基-吡啶-3-基； 吡唑-1-基；2-(2-羟基-乙基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-2H-吡唑-3-基； 5-乙基-2H-吡唑-3-基；4，5-二甲基-2!1-吡唑 _3_ 基；3，5-二氧代-4，5-二氢 _3H_[1， 2,4]三嗪-2-基；5-乙基-IH-吡唑-3-基1-((R) -2，3- 二羟基-丙基)_5_甲基-IH-吡唑-3-基；2，5-二甲基-2!1-吡唑-3-基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；5-甲基-IH-[1，2，4]三唑-3-基；1，5-二甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；3-甲基-异嗯唑_5_基；3-甲基-[1，2， 4]三唑-1-基；4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基；2-丙基-2H-吡唑-3-基；4，5-二甲基-4!1-[1，2，4]三唑_3_基；2-氧代-嗯唑烷-3-基甲基；4-甲基-3，5- 二氧代-4，5- 二氢-3H- [ 1，2，4]三嗪-2-基；4- (2-羟基-乙基)-3，5_ 二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；5-甲基-异噁唑_3_基； 1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；吡嗪-2-基；6-甲基-哒嗪_3_基；5-甲基-吡嗪-2-基；吡咯烷-1-基；吗啉-4-基；4-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基；4-甲基-咪唑-1-基；1_(乙氧基羰基甲基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；嘧啶-2-基；嘧啶-5-基；2-甲基-嘧啶-4-基；5-氯-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基；噻唑-4-基；2-甲基-噻唑-4-基；吡啶-4-基；4-乙基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；1-( (S)-2，3-二羟基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；5-环丙基-IH-吡唑-3-基；1-甲基-IH-吡唑-3-基；[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基；3-氧代-2， 3-二氢-哒嗪-4-基；l-((R)-2-羟基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1-((S)-2-羟基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1- ((S) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5_ 二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基；6-甲基-吡嗪-2-基；4-甲基-嘧啶-2-基；6-氧代_1，6-二氢-吡嗪-2-基；5-甲基-1-(羟基羰基甲基)-1Η-吡唑-3-基；1-(2-羟基-乙基)-1Η-吡唑-3-基；6-氧代-6H-哒嗪-1-基；2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基；5-三氟甲基-IH-吡唑-3-基；2- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基；2-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-IH-吡唑-3-基；2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基；6-甲氧基-哒嗪-3-基；1-[ (2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-3-基；1-(2-羟基-乙基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基； 5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基；2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基；1- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基； l-((S)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基；5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2，4-二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基； 1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-吡啶-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶-4-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基；或1- -乙酰氧基-3-甲氧基)_丙基_3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中A是1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；3，5- 二氧代-4，5- 二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；4-(2-羟基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1,2,4]三嗪 _2_ 基；3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基；1-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1- ((S) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4- ((R) -2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3，5- 二氧代-4，5- 二氢-3H- [1，2， 4]三嗪-2-基；1- (2-羟基-乙基)-IH-吡唑-3-基；2- (2-羟基-乙基)-3-氧代-2，3- 二氢-哒嗪-4-基；2-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基； 2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基；或 4-乙基-3，5- 二氧代-4，5- 二氢-3H_[1，2， 4]三嗪-2-基。
21.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
22.权利要求21所述的化合物，其中r是1并且R11是卤代基。
23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中R7是氢。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
25.一种组合物，所述组合物包含(a)药用载体；和(b)权利要求1的化合物。
26.一种用于治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的权利要求1的化合物。
27.用于治疗关节炎的根据权利要求1至M中任一项所述的化合物。
28.如上定义的本发明，尤其是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法的本发明。
全文摘要
式(I)化合物或其药用盐，其中m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。还公开了制备所述化合物和使用所述化合物用于治疗与P2X7嘌呤能受体有关的疾病的方法。
文档编号A61K31/4439GK102264722SQ200980152119
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月23日
发明者克里斯蒂娜·E·布拉泽顿-普里斯, 基思·阿迪安·默里·沃克, 弗朗西斯科·哈维尔·洛佩兹-塔比亚, 赵树海, 雅各布·伯格 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司