专利名称：凋亡启动子的稳定脂质制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括细胞凋亡-促进剂的药物组合物，并且涉及其用于治疗以超量表达抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白为特征的疾病的使用方法。更具体地说，本发明涉及这样的组合物，其显示出细胞凋亡-促进剂的改进的口服生物利用率和化学稳定性并且涉及用于将这样的组合物给予需要其的受试者的口服剂量方案。
背景技术：
细胞凋亡的规避是癌症的标志(Hanahan& Weinberg (2000) Cell 100:57-70)。癌细胞必须克服由以下造成的连续轰击细胞应力，如DNA损伤，致癌基因激活，异常的细胞循环进展和苛刻的微环境，这些将引起正常细胞经历细胞凋亡。癌细胞逃避细胞凋亡的主要方式之一是通过Bcl-2族的抗细胞凋亡蛋白的向上调节。占据Bcl-2蛋白的BH3结合沟的化合物例如已经被Bruncko等(2007) J. Med.Chem. 50:641-662描述。这些化合物已经包括N-(4-(4-( (4’-氯-(1，I'-联苯)-2_基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰)-4-(((lR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)_3_硝基苯-磺酰胺,或者称为ABT-737,其具有下式
权利要求
1.可口服输送的药物组合物，其包括(a)式I的化合物
2.权利要求I的组合物，其中，在式I的化合物中，X3是氟。
3.权利要求I或权利要求2的组合物，其中，在式I的化合物中，X4是吗啉-4-基。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中，在式I的化合物中，R0是
5.权利要求1-3中任一项的组合物，其中，在式I的化合物中，R0是 其中 X5 是 0，CH2, C (CH3) 2 或 CH2CH2 ； X6和X7两个都是氢或两个都是甲基；和 X8是氟，氯，溴或碘。
6.权利要求5的组合物，其中，在式I的化合物中，X5是CH2或C(CH3) 2和/或X6和X7中的每一个是甲基和/或X8是氯。
7.权利要求I的组合物，其中式I的化合物是ABT-263(N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基-I-环己-I-烯-I-基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰)-4-(((lR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-(( 二氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或其盐，前药，前药的盐或代谢产物。
8.权利要求7的组合物，其中该化合物是ABT-263游离碱或ABT-263双HCl。
9.权利要求7或权利要求8的组合物，其中该化合物的存在量为约10至约500mg/ml游离碱当量。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中抗氧化剂包括一种或多种式II的抗氧化剂化合物
11.权利要求1-9中任一项的组合物，其中抗氧化剂包括一种或者多种选自以下的化合物N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸丁基酯，N-乙酰半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰半胱氨酸乙基酯，N-乙酰半胱氨酸甲基酯，N-乙酰半胱氨酸辛基酯，N-乙酰半胱氨酸丙基酯，N-乙酰半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰蛋氨酸，N-乙酰蛋氨酸丁基酯，N-乙酰蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰蛋氨酸乙基酯，N-乙酰蛋氨酸甲基酯，N-乙酰蛋氨酸辛基酯，N-乙酰蛋氨酸丙基酯，N-乙酰蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰-蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰蛋氨酸十三烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸，N-乙酰基硒代半胱氨酸丁基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰-硒代半胱氨酸乙基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸甲基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸丙基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰-硒代蛋氨酸，N-乙酰基硒代蛋氨酸丁基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸乙基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸甲基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸丙基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰基硒代蛋氨酸十三烷基酯，半胱氨酸，半胱氨酸丁基酯，半胱氨酸十二烷基酯，半胱氨酸乙基酯，半胱氨酸甲基酯，半胱氨酸辛基酯，半胱氨酸丙基酯，半胱氨酸十八烷基酯，半胱氨酸十四烷基酯，半胱氨酸十三烷基酯，胱氨酸，胱氨酸二丁基酯，胱氨酸二(十二烷基)酯，胱氨酸二乙基酯，胱氨酸二甲基酯，胱氨酸二辛基酯，胱氨酸二丙基酯，胱氨酸二(十八烷基)酯，胱氨酸二(十四烷基)酯，胱氨酸二(十三烷基)酯，N，N-二乙酰胱氨酸，N，N-二乙酰胱氨酸二丁基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二乙基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二(十二烷基)酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二甲基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二辛基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二丙基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二(十八烷基)酯，N，N-二乙酰胱氨酸二(十四烷基)酯，N，N-二乙酰胱氨酸二(十三烧基)酯，亚硫基二轻乙酸二丁基酯(dibutyl thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二丁基酯(dibutyl thiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二(十二烧基)酯(di (dodecyl)thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二(十二烧基)酯(di (dodecyl) thiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二乙基酯(diethyl thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二乙基酯(diethylthiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二甲基酯(dimethyl thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二甲基酯(dimethyl thiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二辛基酯(dioctylthiodiglycolate),亚硫基二丙酸二辛基酉旨(dioctyl thiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二丙基酯(dipropyl thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二丙基酯(dipropylthiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二(十八烧基)酯(distearyl thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二(十八烧基)酯(distearyl thiodipropionate),亚硫基二轻乙酸二(十四烧基)酯(di (tetradecyl) thiodiglycolate),亚硫基二丙酸二(十四烧基)酯(di (tetradecyl) thiodipropionate),高半胱氨酸，高半胱氨酸丁基酯，高半胱氨酸十二烷基酯，高半胱氨酸乙基酯，高半胱氨酸甲基酯，高半胱氨酸辛基酯，高半胱氨酸丙基酯，高半胱氨酸十八烷基酯，高半胱氨酸十四烷基酯，高半胱氨酸十三烷基酯，蛋氨酸，蛋氨酸丁基酯，蛋氨酸十二烷基酯，蛋氨酸乙基酯，蛋氨酸甲基酯，蛋氨酸辛基酯，蛋氨酸丙基酯，蛋氨酸十八烷基酯，蛋氨酸十四烷基酯，蛋氨酸十三烷基酯，S-甲基半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸丁基酯，S-甲基半胱氨酸十二烷基酯，S-甲基半胱氨酸乙基酯，S-甲基半胱氨酸甲基酯，S-甲基半胱氨酸辛基酯，S-甲基半胱氨酸丙基酯，S-甲基半胱氨酸十八烷基酯，S-甲基半胱氨酸十四烷基酯，S-甲基半胱氨酸十三烷基酯，硒代半胱氨酸，硒代半胱氨酸丁基酯，硒代半胱氨酸十二烷基酯，硒代半胱氨酸乙基酯，硒代半胱氨酸甲基酯，硒代半胱氨酸辛基酯，硒代半胱氨酸丙基酯，硒代半胱氨酸十八烷基酯，硒代半胱氨酸十四烷基酯，硒代半胱氨酸十三烷基酯，硒代蛋氨酸，硒代蛋氨酸丁基酯，硒代蛋氨酸十二烷基酯，硒代蛋氨酸乙基酯，硒代蛋氨酸甲基酯，硒代蛋氨酸辛基酯，硒代蛋氨酸丙基酯，硒代蛋氨酸十八烷基酯，硒代蛋氨酸十四烧基酯，硒代蛋氨酸十三烧基酯，亚硫基二乙酸(thiodiglycolic acid),亚硫基二丙酸(thiodipropionic acid),硫代甘油(thioglycerol),其异构体和异构体的混合物，和其盐。
12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中抗氧化剂与式I的化合物的摩尔比为约1:10 至约 2:1。
13.权利要求1-11中任一项的组合物，其中抗氧化剂与式I的化合物的摩尔比为约8:10 至约 10:8。
14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中载体包括磷脂和增溶组分。
15.权利要求14的组合物，其中磷脂包括磷脂酰胆碱。
16.权利要求14或权利要求15的组合物，其中载体的增溶组分包括一种或多种二醇，乙交酯和/或甘油酯材料。
17.权利要求14或权利要求15的组合物，其中增溶剂包括一种或多种中链甘油三酯。
18.权利要求17的组合物，其中增溶剂进一步包括一种或多种中链甘油单酯和/或中链甘油二酯。
19.权利要求14-18中任一项的组合物，进一步包括非磷脂表面活性剂。
20.权利要求19的组合物，其中非磷脂表面活性剂包括一种或多种聚山梨醇酯。
21.权利要求20的组合物，其中一种或多种聚山梨醇酯的过氧化值小于约5。
22.权利要求1-9中任一项的组合物，其中抗氧化剂是乏脂质-可溶性的并且组合物包括足以以水性储备溶液的形式引入抗氧化剂的数量至多约lwt%的水。
23.权利要求22的组合物，其中乏脂质-可溶性的抗氧化剂的存在量为约0.02wt%至约0. 2wt%的组合物。
24.权利要求22或权利要求23的组合物，其中乏脂质-可溶性的抗氧化剂选自亚硫酸盐或酯，亚硫酸氢盐或酯，焦亚硫酸盐或酯，硫代硫酸盐或酯和其混合物。
25.权利要求22或权利要求23的组合物，其中乏脂质-可溶性的抗氧化剂包括焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite)。
26.权利要求1-25中任一项的组合物，进一步包括药用可接受的螯合剂。
27.权利要求26的组合物，其中螯合剂包括EDTA或其盐。
28.液体溶液形式的药物组合物，其包括约5%至约20wt%ABT-263游离碱，约15%至约60wt%磷脂酰胆碱，约7%至约30wt%中链甘油三酯，约7%至约30wt%中链甘油单酯和中链甘油二酯，约7%至约30%聚山梨醇酯80表面活性剂，约0. 02wt%至约0. 2wt%焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite),约 0. 003% 至约 0. 0P/qEDTA 或其盐，和约 0. 2%至约0. 8%水。
29.权利要求28的组合物，进一步包括胶囊壳，其中所述液体溶液被封装。
30.权利要求28或权利要求29的组合物，其中液体溶液基本上由约5%至约20wt%ABT-263游离碱，约15%至约60wt%磷脂酰胆碱，约7%至约30wt%中链甘油三酯，约7%至约30wt%中链甘油单酯和中链甘油二酯，约7%至约30%聚山梨醇酯80表面活性剂，约0. 02wt% 至约 0. 2wt% 焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite),约 0. 003%至约0. 01%EDTA或其盐，和约0. 2%至约0. 8%水组成。
31.权利要求29的组合物，其包括0号硬明胶胶囊壳，在其中封装液体溶液，所述液体溶液包括约50mgABT-263游离碱，约150mg磷脂酰胆碱，约75mg中链甘油三酯，约90mg中链甘油单酯和中链甘油二酯，约90mg聚山梨醇酯80表面活性剂，约0. 25mg焦亚硫酸钠或钾(sodium or potassium metabisulfite),约 0. 025mgEDTA 或其盐，和约 2. 5mg 水。
32.权利要求1-31中任一项的组合物用于治疗疾病的用途，所述疾病特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白，所述治疗疾病是通过口服给予具有该疾病的受试者治疗有效量的组合物。
33.权利要求32的用途，其中所述疾病是肿瘤病。
34.权利要求33的用途，其中肿瘤病选自癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌症，皮肤或眼内黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管的癌瘤，子宫内膜的癌瘤，宫颈的癌瘤，阴道的癌瘤，外阴的癌瘤，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，胃肠(胃，结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠的癌症，内分泌系统的癌症，甲状腺的癌症，甲状旁腺的癌症，肾上腺的癌症，软组织的肉瘤，尿道的癌症，阴茎的癌症，睾丸癌，肝细胞(肝和/或胆管)癌，原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性的或继发性的脑肿瘤，Hodgkin病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管的癌症，肾细胞癌，肾盂的癌瘤，中枢神经系统的瘤，原发性的中枢神经系统淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤,脊椎轴肿瘤(spinal axis tumor),脑干胶质瘤,垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾的癌症，胆管腺癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤和其组合。
35.权利要求33的用途，其中所述肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
36.权利要求35的用途，其中所述淋巴恶性肿瘤是非Hodgkin淋巴瘤。
37.权利要求33的用途，其中肿瘤病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病。
38.权利要求32-37中任一项的用途，其中所给予的组合物包括ABT-263游离碱或ABT-263 双 HC1。
39.权利要求38的用途，其中以约50至约500mgABT-263游离碱当量/每天的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔给予组合物。
40.权利要求38的用途，其中以约200至约400mgABT-263游离碱当量/每天的剂量一天一次给予组合物。
全文摘要
可口服输送的药物组合物包括Bcl-2家族蛋白抑制化合物，例如，ABT-263，重质-硫族抗氧化剂和基本上非-水性脂质载体，其中所述化合物和所述抗氧化剂是在载体中在溶解状态中的。该组合物适于口服给予需要其的受试者用于治疗以一种或多种抗细胞凋亡Bcl-2族蛋白的超量表达为特征的疾病，例如癌症。
文档编号A61K47/14GK102802605SQ201080029687
公开日2012年11月28日 申请日期2010年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者N.卡特伦, M.菲克斯, C.费希尔, A.R.海特, K.希姆斯特拉, Y.桑斯吉里, E.施米特, 童平, G.张, 周德亮 申请人:雅培制药有限公司