基于化学感应受体配体的治疗的制作方法

专利名称：基于化学感应受体配体的治疗的制作方法
基于化学感应受体配体的治疗交叉引用
本申请要求美国申请系列No. 12/763,926(2010年4月20日申请)的权益，并且与美国临时申请No. 61/170,657(2009年4月20日申请)有关，本文以引证的方式结合其所有内容。
背景技术：
虽然为了有效治疗糖尿病、代谢综合症、肥胖症和相关的代谢症状而进行了长期大量的努力，但世界上患有这些病症的人的数量仍然快速增长。这些病症导致许多医学并发症、生活质量降低、寿命缩短、工作能力丧失、医疗系统吃紧和医疗保险提供者的负担，这种负担最终转化为费用提高。II型糖尿病治疗在使用或研发过程中的目的设定为使血糖水平降低。它们包括GLP-I (胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide) -I)的模拟物，其是在调节胰岛素、葡萄糖和饥饿中起到关键作用的激素。模拟物的例子是GLP-I受体激动剂艾塞那肽(Exenatide) (Byetta)和GLP-1类似物利拉鲁肽(Liraglutide)。其它药物抑制DPP-IV,其是快速降解内源性GLP-I的酶。艾塞那肽(Exenatide)是GLP-I受体激动剂，其通过DPP-IV更缓慢地降解。利拉鲁肽(GLP-1类似物)与结合白蛋白的脂肪酸分子连接，该脂肪酸分子减缓GLP-I释放和其降解的速度(参见，例如，Nicolucci等人2008，“Incretin-basedtherapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia intype 2 diabetes,，，Acta Biomedica 79 (3) : 184-91 和美国专利 US5, 424，286 “Exendin_3and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same”)。直到最近为止，肥胖症治疗包括两个FDA批准的药物。奥利司他(Xenical)通过抑制胰脂肪酶来降低肠脂吸收。西布曲明(Meridia)(在欧洲和美国退出市场)通过抑制神经传递介质去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的失活来降低食欲。已经报道了关于这些药物的不合需要的副作用，包括对胆固醇水平的影响。已经报道了关于这些药物的不合需要的副作用，包括对胆固醇水平的影响。(参见，例如，“Prescription Medications for theTreatment of Obesity,” NIH Publication No. 07-4191，2007 年 12 月)。可以进行外科治疗，包括胃旁路手术和胃绑扎，但只在极个别情况下使用。这些方法是危险的方法，而且对于具有更适度的体重减轻目标的患者不是合适的方案。据报道，某些肠细胞、L细胞在对葡萄糖、脂肪和氨基酸刺激的响应过程中可以产生GLP-1。这些及其它这种“肠内分泌细胞”(enteroendocrine)还产生其它激素,这种其它激素参与葡萄糖和燃料代谢所相关的过程，包括胃泌酸调节素(oxyntomodulin)(据报道，其可改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲)，PYY (肽YY)(还观察到其可抑制食欲)，CCK(缩胆囊肽)(据报道，其可刺激脂肪和蛋白的消化以及减少食物摄入)，GLP-2 (据报道，其可诱导肠管细胞增殖)和GIP(肠抑胃肽，还称为依赖于葡糖的促胰岛素肽)(其是从肠K细胞分泌的肠胰岛素，已经观察到其可增加葡萄糖依赖性的胰岛素分泌)。(参见，例如，Jang 等人 2007，^Gut-expressed gustducin and taste receptors regulatesecretion of glucagon-like peptide-1, ，， PNAS 104(38):15069-74 和 Parlevliet 等人 2007， “Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fatdiet, ” Am J Physiol Endocrinol Metab 294(I):E142_7)。还报道说，在肠管中，在L-细胞和K-细胞上存在味觉受体类要素(Hofei*等人1996， “Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression ofalpha-gustducin”Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634)。例如，甜味受体是 T1R2和T1R3 GPCRs的杂二聚体，并且认为它们与味蕾上发现的那些甜味受体相同。据报道，鲜味受体是 TlRl 和 T1R3 杂二聚体(Xu 等人 2004，“Different functional roles ofTlR subunits in the heteromeric taste receptors，，，Proc Natl Acad Sci USA 101:14258-14263 和 Sternini 等人 2008，“Enteroendocrine cells: a site of，taste’ ingastrointestinal chemosensing，，，Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78)。通过腔的营养素剌激味觉或味觉类受体可以导致L-细胞产物(例如，GLP-1, PYY，胃泌酸调节素和肠高血糖素)和K-细胞产物(例如GIP)的顶端分泌，并进入到门静脉中(Jang等人2007，PNAS 104(38): 15069-74)。GLP-I和GIP以葡萄糖依赖性方式提高胰岛素从β_细胞中的释放(被称为肠胰岛素影响的效果)。另外，GLP-I抑制胰高血糖素释放和胃排空。GLP-1、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)和PYY 3-36被认为是饱胀感信号(Strader·等人 2005，“Gastrointestinal hormones and food intake，，，Gastroenterology 128:175-191) o 脂肪酸的受体(例如，GPR40 和 / 或 GPR120) (Hirasawa 等人 2005，Free fattyacids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120，Nat Med 11: 90-94)和胆汁酸的受体(例如，GpbarI/M-Bar/TGR5) (Maruyama 等人 2006，“Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor I (Gpbarl/M-Bar)in mice.” J Endocrinol 191: 197-205 和 Kawamata 等人 2003，“A G protein-coupledreceptor responsive to bile acids，，，J Biol Chem 278: 9435-9440)也存在于肠内分泌细胞系中。还存在超过50种的T2Rs以及包含苦味受体的大量单倍体。推定的酸味和咸味受体(它们可能包括离子通道)在人类中还没有被完全表征。参见，例如，Chandrashekar 等人 2010， “The cells and peripheral representation of sodiumtaste in mice，”Nature 464(7286) : 297-301。虽然已经认为除去某些味觉细胞将会导致只对于酸味剌激的特性响应的丧失，但没有进行具体的味觉特性试验。由此，酸味受体的鉴定状态还不清楚。参见，例如，Shin等人“Ghrelin is produced in taste cellsand ghrelin receptor null mice show reduced taste responsivity to salty(NaCl)and sour (citric acid) taste，，，2010，PLoSONE 5(9): el2729。在小鼠的味蕾中也已经鉴定了 GP120(相当于脂肪酸受体的GPCR)，而且在肥胖小鼠中，已经证明ω 3脂肪酸可通过它们对存在于巨噬细胞中的GP120的作用来介导抗炎症效果和逆转胰岛素耐受性。参见，例如，Oh 等人 “GPR120 Is an 0mega-3 Fatty Acid Receptor Mediating PotentAnti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects，，，2010，Cell 142(5): 687-698;Satielj “Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils，，，2010，Cell 142(5):672-674;还参见 Matsumura 等人“Colocalization of GPR120 with phospholipaseCbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice,，’ 2009，Neurosci Lett450: 186-190。本发明概述本文提供的是具有至少一种化学感应受体配体的组合物和使用该组合物的治疗方法。用本文所描述的组合物治疗的疾病和病症包括代谢综合症，抗胰岛素性，I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病相关的病症，肥胖症，葡萄糖耐受不良，妊娠期糖尿病(GDM)，血脂异常，膳食后血脂异常，炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，过敏性肠综合症(IBS)，短肠综合症，多囊卵巢综合症(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，厌食，食物成瘾，渴求食物，狂食，体重减轻，抑郁症和情绪障碍。本文还提供的是至少一种化学感应受体配体和任选代谢产物的组合物。可以将本文所描述的组合物给予至肠上部或小肠、大肠下部或给予至两者之中。可以通过任何已知的方法将该组合物给予到肠管中，包括口服。在一方面，本文所描述的组合物适合于将治疗有效量的化学感应配体释放至肠管的一个或多个区域中。在一些实施方案中，本文所描述的组合物在胃中进一步释放至少一些化学感应受体配体。在一些实施方案中，该组合物适合于在十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠中释放。在其它实施方案中，该组合物适合于在空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠中释放。在一些实施方案中，配制该组合物，使其在下部肠管中释放。在进一步实施方案中，配制该组合物，使其在上部肠管中释放。在更进一步实施方案中，配制该组合物，使其在上部肠管和下部肠管中释放。本文还提供了具有至少一种化学感应受体配体的组合物，其中该组合物的甜味效能至少是蔗糖的甜味效能大约100倍，并且其中该组合物适合于在患者的肠管的一个或多个区域释放配体。在一个实施方案中，该组合物的甜味效能至少为蔗糖的甜味效能的大约500倍。在一个实施方案中，该组合物的甜味效能至少为蔗糖的甜味效能的大约1000倍。本文还提供了具有至少一种化学感应受体配体的组合物，其中该组合物的甜味效能相当于至少大约500克蔗糖，并且其中该组合物适合于在患者的肠管的一个或多个区域释放配体。在一个实施方案中，该组合物的甜味效能相当于至少大约5000克鹿糖。在一个·实施方案中，该组合物的甜味效能相当于至少大约10000克鹿糖。在一个实施方案中，口服给予患者组合物之后，该组合物开始释放化学感应受体配体的时间(at an onset of )为大约5至大约45分钟、大约105至大约135分钟、大约165至大约195分钟或大约225至大约255分钟或其时间的组合。在其它实施方案中，口服给予患者组合物之后，该组合物在大约PH5. O、大约PH5. 5、大约pH6. O、大约pH6. 5、大约pH7. O或其组合时开始释放化学感应受体配体。在某些实施方案中，一或多种化学感应受体配体选自甜味受体配体，苦味受体配体，鲜味受体配体，脂肪受体配体，胆汁酸受体配体或其任何组合。甜味受体配体包括葡萄糖，三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，斯替维苷，甜叶菊甙，纽甜，乙酰舒泛钾和糖精。苦味受体配体包括黄烧酮，黄酮，黄酮醇，黄烧，酹类黄酮素，异黄酮，类朽1檬苦素苷兀(limonoidaglycone),葡糖异硫氰酸盐(glucosinolate)或其水解产物和有机异硫氰酸盐。鲜味受体配体包括谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸或阿斯巴甜。脂肪受体配体包括亚油酸，油酸，棕榈酸酯，油酰乙醇胺，混合的脂肪酸乳剂，omega-3脂肪酸和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。胆汁酸包括脱氧胆酸，牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。在某些实施方案中，化学感应受体配体是非代谢的受体配体。在某些实施方案中，化学感应受体配体是激动剂。在某些实施方案中，化学感应受体配体是增强剂。
可以用肠溶衣配制本文所描述的组合物。在一些实施方案中，该组合物具有肠溶衣。在另一个方面，可以用改性释放系统(modified release system)配制本文所描述的组合物。在又一个方面，可以用定时释放(Timed Release)系统配制本文所描述的组合物。在进一步方面，可以用改性释放和肠溶衣配制本文所描述的组合物。在又进一步方面，可以用定时释放和肠溶衣配制本文所描述的组合物。本文提供了治疗患者与化学感应受体相关的病症的方法，该方法包括给予该患者本文所描述的组合物。在一方面，该组合物包含至少一种给予患者的化学感应受体配体。在另一个方面，该组合物适合于在肠管的一个或多个区域释放治疗有效量的化学感应配体。本文提供了治疗患者与化学感应受体相关的病症的方法,该方法给予该患者包含至少两种化学感应受体配体的组合物。本文提供了治疗患者与化学感应受体相关的病症的方法,该方法给予该患者包含至少一种化学感应受体配体和同源代谢物的组合物。在一些实施方案中，在给予化学感应受体配体之后，给予该代谢物。在另一个实施方案中，与化学感应受体配体一起给予该代谢物。在进一步实施方案中，化学感应受体配体与患者摄入的食物共同给予，或者患者摄取食物之前给予化学感应配体。在某些情况下，食物本身可以包括一或多种化学感应受体配体。在某些情况下，食物本身可以充当代谢物。本文提供了治疗与化学感应受体相关的病症的方法，该方法给予患者的下部肠管具有至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的上部肠管包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在又一个实施方案中，给予患者的上部肠管和下部肠管包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在某些情况下，上部肠管和下部肠管中的化学感应受体配体是相同的化学感应受体配体。在某些情况下，上部肠管和下部肠管中的化学感应受体配体是不同的化学感应受体配体。本文提供了治疗与化学感应受体相关的病症的方法，该方法给予十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠具有至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的十二指肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的空肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的回肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的盲肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的结肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的直肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在另一个实施方案中，给予患者的十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠包含至少一种化学感应受体配体的组合物。在又一个实施方案中，该组合物释放至少一些化学感应受体配体进入胃中。本文提供了治疗与化学感应受体相关的病症的方法，该方法给予一或多种化学感应受体配体组合物，在口服给予患者之后，该组合物在大约5至大约45分钟、大约105至大约135分钟、大约165至大约195分钟、大约225至大约255分钟或其时间组合开始(at anonset)释放。本文提供了治疗与化学感应受体相关的病症的方法，该方法给予一或多种化学感应受体配体组合物，在口服给予患者之后，该组合物在大约10分钟、大约30分钟、大约120、大约180分钟、大约240分钟或其时间组合开始释放。在一个实施方案中，在给予患者之后大约10分钟该组合物开始释放。在一个实施方案中，在给予患者之后大约30分钟该组合物开始释放。在一个实施方案中，在给予患者之后大约120分钟该组合物开始释放。在一个实施方案中，在给予患者之后大约180分钟该组合物开始释放。在一个实施方案中，在给予患者之后大约240分钟该组合物开始释放。在一个实施方案中，在患者口服之后大约10分钟、30分钟、大约120分钟、大约180分钟和大约240分钟该组合物开始释放。本文提供了治疗与化学感应受体相关的病症的方法，该方法给予一或多种化学感应受体配体组合物，该组合物在大约PH5. 5、大约pH6. O、大约pH6. 5和/或大约pH7. O时开始释放。本文提供了治疗与化学感应受体相关的病症的方法，该方法给予一或多种具有至少一种化学感应受体配体的组合物，其中该组合物在两个不同的pH值范围开始释放，其中所述两个pH值范围选自大约pH5. O至大约pH6. O、大约pH6. O至大约pH7. O和大约pH7. O至大约pH8. O。·
在本文所描述方法的某些实施方案中，一或多种化学感应受体配体选自甜味受体配体，苦味受体配体，鲜味受体配体，脂肪受体配体，胆汁酸受体配体或其任何组合。甜味受体配体包括葡萄糖，三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，斯替维苷，甜叶菊甙，纽甜，乙酰舒泛钾和糖精。苦味受体配体包括黄烧酮，黄酮，黄酮醇，黄烧，酹类黄酮素，异黄酮，类朽1檬苦素苷元(limonoid aglycone),葡糖异硫氰酸盐(glucosinolate)或其水解产物和有机异硫氰酸盐。鲜味受体配体包括谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸或阿斯巴甜。脂肪受体配体包括亚油酸，油酸，棕榈酸酯，油酰乙醇胺，混合的脂肪酸乳剂，omega-3脂肪酸和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。胆汁酸包括脱氧胆酸，牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。在某些实施方案中，化学感应受体配体是非代谢的受体配体。在某些实施方案中，化学感应受体配体是激动剂。在某些实施方案中，化学感应受体配体是增强剂。本文提供了调节下部肠管的激素指标的方法，该方法给予患者的下部肠管具有至少一种化学感应受体配体的组合物。在一个实施方案中，激素特性是GLP-1、胃泌酸调节素和妝YY的指标。本文提供了调节上部肠管的激素指标的方法，该方法给予患者的上部肠管具有至少一种化学感应受体配体的组合物。在一个实施方案中，激素特性是下列物质的指标GLP-LGLP-2,胃泌酸调节素，肽YY，GIP，胰岛素C肽，胰高血糖素，胰岛素，缩胆囊肽(CCK)，或其任何组合。通过刺激上部肠管中的化学感应受体，本文进一步提供了使下部肠管的化学感应受体敏感的方法。本文提供了用本文所描述的组合物来治疗与化学感应受体相关的病症的方法。与化学感应受体相关的病症包括代谢综合症，抗胰岛素性，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖症，狂食，不希望有的食物渴求，食物成瘾性，希望减少食物摄入或体重减轻或保持体重减轻，厌食，葡萄糖耐受不良，妊娠期的糖尿病(GDM)，血脂异常，后膳食血脂异常，骨损失病症，骨质减少，骨质疏松症，肌肉萎缩病，肌肉褪化的病症，多囊卵巢综合症(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，抑郁症，情绪障碍，肠管的免疫病症(例如，乳糜泻)，排便无规律，过敏性肠综合症(IBS)和炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎，克罗恩病和短肠综合征。在一些实施方案中，病症是肥胖症。在另一个实施方案中，病症是糖尿病。在进一步实施方案中，患者是进行肥胖症(bariatric)治疗手术的患者。在又另一个实施方案中，本文提供的方法进一步包括给予糖尿病或肥胖症的药物。本文还提供了治疗患者的能量动态平衡(homeostasis)方面的疾病、障碍或缺陷的方法，该方法包括给予本文所描述的组合物。在一方面，该组合物适合于在肠管的一个或多个区域释放治疗有效量的化学感应配体。参考文献的引入
本文以引证的方式引入本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请，好象每个单独出版物、专利或专利申请被具体和独立地指出以引证的方式引入到本文中一样。本发明的详细说明
本发明涉及治疗与化学感应受体相关的病症的方法和组合物，例如，代谢病症，包括肥胖症和糖尿病，该方法和组合物使用能够刺激存在于肠管内壁细胞上的化学感应受体的·配体或配体的组合。配体与这些化学感应受体的结合，可以调节激素分子的产生，例如，GLP-I，GLP-2，胃泌酸调节素，PYY, GIP，胰岛素C肽，肠高血糖素，胰高血糖素和/或CCK，它们是能量和代谢过程的关键调节剂，例如，葡萄糖代谢。产生的具体激素根据受刺激的受体而改变。化学感应受体配体包括可代谢的受体配体，或可以作为能源被代谢的受体配体，例如，食物或代谢物，以及非代谢的受体配体，例如促味剂。本文应用的非代谢的(nonmetabolized)化学感应受体配体包括基本上不能代谢的配体，即，具有微小热值的配体。在一些实施方案中，使用一或多种非代谢的(nonmetabolized)化学感应受体配体来调节激素分子的分泌和调节代谢过程。在其它实施方案中，非代谢的(nonmetabolized)化学感应受体配体与被代谢的或可代谢的化学感应受体配体结合。还预期到，加入一或多种被代谢的化学感应受体配体以及不被代谢的化学感应受体配体对肠内分泌细胞化学感应受体的活化，可以使激素释放的刺激作用提高。本文所描述的实施方案另外涉及靶向给予整个肠管的具体位点化学感应受体配体。肠内分泌细胞，例如，在对化学感应刺激的响应过程中各自分泌不同类别代谢激素的L细胞、K细胞和I细胞，出现在整个长度的肠管中。这些肠内分泌细胞类型的浓度和比例在各个肠段中是不同的，并且正如上面所指出的那样，每个细胞类型具有不同的代谢激素表达特性。靶向给予具体肠段本发明的组合物，例如，通过使用设计能够在肠管的一个或多个目标段内释放的制剂，可以提供比这种组合物效果更好的额外的控制水平，例如，调节在代谢机理中所涉及的激素。由此，本文所描述的实施方案包括新的治疗重要的化学感应受体相关病症的方法，例如，通过肠内分泌化学感应受体活化来调节代谢激素的分泌。实施方案进一步包括选择适应个体的具体需要的联用疗法的能力，这种个体具有不同激素特性。化学感应受体
例如，在美国专利申请公开No 2008/0306053和2008/0306093 (两者的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith，，)和美国专利 US 7, 105，650 (标题为 “T2R taste receptors and genes encoding same，，)中讨论了哺乳动物化学感应受体和配体。目前了解了许多人及其它真核生物的化学感应受体的完全或部分序列(参见，例如，Pilpel, Y.等人，Protein Science, 8:969 77(1999);Mombaerts, P. , Annu. Rev. Neurosci. , 22:487 50 (1999); EP0867508A2; U. S. Pat.No. 5,874,243; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282)。甜味和鲜味受体在人中，TlRs (C类G蛋白偶联受体的家族)的各种联用可对甜味和鲜味刺激作出反应。据报道，T1R2和T1R3可辨别甜味刺激。例如，Xu等人(2004，ProcNatl Acad Sci USA 101:14258-14263)描述了包括异型(heteromeric)甜味和鲜味受体的TlR亚型。Xu等人报道，阿斯巴甜和纽甜需要T1R2的N端胞外域，G蛋白偶合需要T1R2的C端一半，环磺酸盐和Iactisole (甜味受体抑制剂)需要T1R3的跨膜结构域。他们的结果表明，在这种受体上存在许多甜味剂相互作用位点。TlRl和T1R3辨别鲜味(umami )刺激物L-谷氨酸盐。据报道，这种响应可通过5’核糖核苷酸而增加(Xu等人，2004)。苦味受体测定苦味化学品具有大约50个T2R受体(GPCR)家族成员(Adler等人，2000，Cell 100:693-702; Chandrashekar 等人，2000，Cell 100:703-711; Matsunami·等人，2000，Nature 404:601-604)。某些T2Rs和表达它们的方法描述在例如美国专利申请公开No. 2008/0306053和美国专利US 7，105,650中。还鉴定了许多苦味受体的单倍体，它们的区别在于个体对于具体苦味促味剂的敏感性不同(Pronin等人,2007，CurrentBiology 17(6): 1403-1408)。胆汁酸受体有许多胆汁酸受体。据报道，具有亚型Gpbarl和M-Bar的胆汁酸受体涉及到胆汁酸对脂肪溶解的影响、胆固醇维持和胆汁酸体内平衡(Maruyama等人，2006, J. Endocrinol. . 191, 197-205)。Maruyama 等人报道了 Gpbar 在能量体内平衡(homeostasis)中的可能的作用。Kawamata 等人，(“A G protein-coupled receptorresponsive to bile acids”J. Biol. Chem. 278, 9435-9440，2003)报道了胆汁酸受体TGR5在抑制巨噬细胞功能方面的可能的作用。酸味和咸味受体已经推荐了许多感应酸味和咸味的候选受体和传感机理(Miyamoto 等人,2000，Prog. Neurobiol. 62:135-157)。例如，人们认为酸感应离子通道-2 (ASIC2)在大鼠中起到酸味受体的作用(Ugawa等人，2003, J. Neurosci.23:3616-3622; Ugawa 等人，1998，Nature 395:555-556)。HCNl 和 HCN4 (超极化激活的环核苷酸门控通道(HCNs)的成员)也是候选的酸味受体通道(Stevens等人,2001，Nature 413:631-635)。在TRP通道家族之中，已经报道PKD家族成员(多囊肾疾病，也称为 TRPP 或多泡体)具有独特性能(Delmas 等人，2004，Biochem. Biophys. Res. Commun.322:1374-1383; Nauli and Zhou, 2004，Bioessays 26:844-856)。据报道，两个 TRP 通道成员 PKD 1L3 (Genbank 登记号 AYl 64486 :鼠，核酸，AA032799 :鼠，氨基酸，AYl 64485 人，核酸，和AA032798 :人，氨基酸)和PKD2L1 (Genbank登记号NM_181422，鼠，核酸，NP_852087 :鼠，氨基酸，NM_016112 :人，核酸，和NP_057196 :人，氨基酸)特异性地在味道受体细胞的下位组中表达，这种细胞与苦味、甜味或鲜味感应细胞不相当。蛋白位于检测促味剂的味觉细胞的顶端。功能性的细胞表面表达需要形成PKD1L3和PKD2L1异聚体，并且只要PKD1L3和PKD2L1在异源细胞中表达，它们就被酸性溶液激活。因此，在哺乳动物中，预期PKD1L3和PKD2L1共同起到酸味受体的作用，尽管实践本发明不需要理解机理，并且本发明不局限于任何具体作用机理。
脂肪受体本文使用的脂肪受体或脂肪酸受体是指任何转运体受体或与所摄取的脂肪和/或脂肪酸结合的其它分子。脂肪的化学感应受体没有很好地表征，尽管存在可能涉及到已知存在于胃肠道中的脂肪酸转移蛋白。已经报道了小鼠脂肪酸转运体蛋白⑶36是潜在的脂肪味道受体(Laugerette 等人，2005，“CD36 involvement in orosensorydetection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestivesecretions,，，Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84)。在大鼠中，已经发现⑶36在近端肠粘膜的表达水平比在远端肠粘膜的表达水平更高(Chen等人，
2001,“Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acidtransport in rat enterocytes, ” Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (5):E916_23)。最近，已经证明先前被归类为孤儿受体的许多GPCRs对脂质配体(包括脂肪酸)作出反应，并且已经将其中的一些确定为味道中的脂肪受体的候选物。当配体与GPCR结合时，受体可能进行导致G蛋白活化的构型变化。G蛋白由三个亚单位组成鸟苷酸结合的α亚单位、β亚单位和Y亚单位。根据⑶P或GTP是否与α亚单位结合，G蛋白在两种形式之间循环。当⑶P被结合时,G蛋白以异三聚体形态存在Ga β y·复合物。当GTP被结合时，a亚单位从异三聚体处分离，剩下G β Y复合物。当Ga β Y复合物与细胞膜中激活的G蛋白结合受体有效相关时，结合GDP的GTP的交换率提高，并且结合的G a亚单位从G α β y复合物中离解的比例提高。由此，游离的Ga亚单位和G β Y复合物能够将信号传导至各种信号转导途径的下游要素。这些状况形成许多不同细胞信号传导现象的基础，包括，例如，确定为神经感官知觉的信号现象，例如味道和/或气味。(参见，例如，美国专利US 5，691，188)。在小鼠的味蕾中，还鉴定了 GP120 (与脂肪酸受体相当的GPCR)，此外，在肥胖小鼠中，已经证明ω 3脂肪酸可通过它们对巨噬细胞中存在的GP120的作用来介导抗炎症效果，并且逆转抗胰岛素性(Oh等人，2010，Cell 142(5) : 687-698;Satiel, Cell 142(5): 672-674;还参见，Matsumura 等人 2009，Neurosci Lett 450:186-190)。激素
本文所描述的实施方案包括调节肠内分泌细胞激素循环水平的组合物和方法，肠内分泌细胞激素包括但不限于GLP-1，GLP-2, GIP,胃泌酸调节素，PYY，缩胆囊肽(CCK)，肠高血糖素，胰岛素，胰高血糖素，胰岛素C肽，生长素释放肽，等等，这种组合物和方法包括给予患者至少一种化学感应受体配体，从而治疗与化学感应受体相关的病症。激素调节可以通过给予包含化学感应受体配体的组合物来实现，包括作用于甜味受体、鲜味受体、苦味受体、脂肪酸受体和/或胆汁酸受体的激动剂、拮抗剂、调节剂、增强剂或其组合。在具体实施方案中，甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸和胆汁酸受体的一或多种激动剂的结合可模拟重要激素和神经信号从肠内分泌细胞中的同步释放，并由此促进食物营养素的消化和分配。在另外的实施方案中，甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸和胆汁酸受体的一或多种激动剂的联用形式可抑制生长素释放肽的合成、活性或作用或其翻译后修饰(生长素释放肽辛酰基转移酶活性或G0AT)和/或生长素释放肽从胃中泌酸细胞的分泌或释放。重要的是，应该注意，当单独给予激素时，这些激素中的一些激素不能显示主要效果，但当一起释放时，它们可以加和和/或协同地产生其效果。例如，PYY3-36作为单一疗法在临床中已经令人失望(Nastech新闻报道)。因此，在实施方案中，本发明提供了胃肠激素协调地进行并列和同步释放，同时不将具体活性仅仅归因于单一激素。据报道，通过营养素的肠内分泌细胞(例如，L细胞、K细胞和I细胞)刺激作用，可改变一或多种下列已知激素的释放GLP-1，GLP-2，GIP，胃泌酸调节素，PYY, CCK,胰岛素，胰高血糖素，胰岛素C肽，肠高血糖素，生长素释放肽。营养素还可以改变尚未表征(yet - to-be - characterized)的激素从肠内分泌细胞的释放。激素释放的这种调节可以导致有利的治疗效果，例如，在治疗糖尿病和相关病症(糖尿病前期，多囊卵巢疾病)的过程中更好地控制葡萄糖，治疗炎症性肠病症，肠损伤和骨质疏松症(例如，通过释放GLP-2)，在治疗高脂质血症过程中降低脂质的循环，治疗脂肪肝疾病，在治疗肥胖症(体重减轻)过程中减少食物摄入和调节能量体内平衡(homeostasis)。与DPP-IV抑制剂一起给予甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸和胆汁酸受体组分的一或多种激动剂的联用形式可以提高治疗效果，这是因为GLP-1、PYY、GLP-2和GIP可被DPP-IV快速地清除。与使用甜味、鲜味、游离脂肪酸和胆汁酸受体来提高GLP-I水平一致的体内效果
包括
报道了在人的十二指肠内的葡萄糖输送期间释放GLP-1。(参见，例如，Kuo等人2008, “Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates ofintraduodenal glucose delivery, ” Regul Pept 146, 1-3.)
给予人α -葡糖苷酶抑制剂米格列醇之后，观察到餐后GLP-I水平提高。(参见，例如，Lee等人2002，“The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretionand appetite sensations in obese type 2 diabetics, ” Diabetes Obes Metab 4,329-335.)
在大鼠中，给予米格列醇之后GLP-I的提高是与给予DPP-IV抑制剂有协同作用的(Goto 等人，2008，Poster P-470 ADA).
据报道，菊粉型果聚糖(不易消化的果糖聚合物)刺激GLP-I分泌。(参见，例如，Delzenne等人2007，“Modulation of glucagon-like peptide I and energy metabolismby inulin and oligofructose: experimental data,，，J Nutr 137, 2547S-2551S和 Niness 等人，1999，“Inulin and oligofructose: what are they ” J Nutr 129,1402S-1406S.)
给予大鼠谷氨酸盐(鲜味激动剂)导致体重增加的降低并减少腹部脂肪。(参见，例如，Kondoh等人2008，“MSG intake suppresses weight gain, fat deposition, and plasmaleptin levels in male Sprague-Dawley rats, ” Physiol Behav 95, 135-144.)
口服给予小鼠游离脂肪酸导致门静脉(portal)和全身GLP-I浓度提高。(参见，例如，Hirasawa 等人 2005，“Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-likepeptide-1 secretion through GPR120, ” Nat Med 11, 90-94.)
相对于对照小鼠，G蛋白结合的胆汁酸受体I缺乏的小鼠显示了显著更高的脂肪积聚和体重增加。(参见,例如，Maruyama等人2006，上面已引述)
用充满三氯半乳蔗糖和谷氨酸盐的大鼠空肠进行的体内研究表明，甜味和鲜味受体调节葡萄糖、肽和谷氨酸盐的吸收。(参见,例如，Mace等人2008，“An energy supplynetwork of nutrient absorption coordinated by calcium and TlR taste receptorsin rat small intestine, ” J Physiol.)通过直肠给予方式提供给人的胆汁酸导致PYY的释放。(参见，例如，Adrian等人1993，iiDeoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon fromthe human colon, ” Gut 34(9) : 1219-24)。尽管报道了各种化学感应受体的代谢的配体具有释放胃肠激素的效果，但据报道，非代谢的(nomnetabolized)化学感应受体配体不能影响胃肠激素释放。Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection byincretin-secreting cells·，，Int Dairy J. . 2010 April; 20(4): 236-242. doi:10. 1016/j. idairyj. 2009. 11. 014。例如，据报道，将三氯半乳蔗糖(非代谢的甜味剂)滴入人的十二指肠中，对胃肠激素释放没有影响，而滴入代谢的糖则有影响。Ma J等人，“Effect of the artificialsweetener, sucralose， on gastric emptying and incretin hormone release inhealthy subjects，，，CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4) :G735-9. Epub 2009 Feb 12。据报道，在大鼠中进行的其它研究显示非代谢的甜味剂、三氯半乳蔗糖和蛇菊对胃肠激素释放没有影响，而葡萄糖则会产生影响。Fujita·
Y等人，“Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not bySweeteners In Vivo, ” Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub aheadof print]; Reimann F.,等人，“Glucose sensing in L-cells: a primary cellstudy, ” Cell Metabolism. 2008;8:532 - 539。给予人蛇菊或甜叶菊式A(两者都是非代谢的甜味剂)之后的其它报道表明循环中的胃肠激素没有变化。Gregersen，S.，等人，“Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2 diabetic subjects，，，73Metabolism, Vol 53，No I (January), 2004: pp 73-76。另外，据报道，在人或动物中，已经表明非营养性甜味剂不能引起体重减轻。参见，例如，Maki，K. C.,等人 “Chronic consumption of rebaudioside A，a steviolglycoside, in men and women, ” Food Chem Toxicol. 2008 Jul; 46 Suppl 7:S47-53.Epub 2008 May 16; Yang, Q.iiGain weight by ‘going diet ，" Artificial sweetenersand the neurobiology of sugar cravings, ” Neuroscience 2010. Yale J Biol Med.2010 Jun;83(2):101-8; Ludwig, DSj “Artificially sweetened beverages: cause forconcern，” JAMA. 2009 Dec 9; 302 (22) : 2477-8) 其它报道说明，非营养性的甜味剂可以有助于导致体重增加或对饥饿或饱胀感的影响。Richard Mattes. Effects of Aspartameand Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans. Physiology & Behavior, Vol.47， pp. 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intakein Humans。化学感应受体配体
化学感应受体配体包括可以以能源形式(例如食物或代谢物)代谢的被代谢的化学感应受体配体，以及不能以能源形式(例如促味剂)代谢的非代谢的(nonmetabolized)化学感应受体配体。本文使用的术语非代谢的化学感应受体配体包括代谢程度小但基本上没有代谢的化学感应受体配体。也就是说，非代谢的化学感应受体配体包括具有轻微热值的配体。化学感应受体配体包括激动剂、拮抗剂、调节剂和增强剂以及调节化学感应受体的其它化合物。许多化学感应受体配体在本领域是已知的，并且已经在文献中进行了报道。
鲜味受体配体的非限制性例子包括谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它鲜味受体配体对于本领域技术人员来说是已知的，并且还有更多的可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来鉴定。脂肪受体配体的非限制性例子包括亚油酸，油酸，棕榈酸盐，油酰乙醇胺，ω 3脂肪酸，混合的脂肪酸乳剂和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)，肉豆蘧脑酸，棕榈油酸，α-次亚麻油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，顺芥子酸和二十二碳六烯酸。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它脂肪受体配体对于本领域技术人员来说是已知的，并且还有更多的可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来鉴定。胆汁酸包括胆酸，脱氧胆酸，牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它胆汁酸受体配体对于本领域技术人员来说是已知的，并且还有更多的可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来鉴定。非限制性的苦味受体配体包括黄烷酮，黄酮，黄酮醇，黄烷，酚类黄酮，异黄酮，类柠檬苦素糖苷配基(limonoid aglycone)，葡糖异硫氰酸盐或其水解产物，咖啡因，奎宁，苦·瓜的提取物和异硫氰酸酯。某些苦味促味剂描述在例如Drewnowski和Gomez-Carneros,American Journal of Nutrition, 72 (6) :1424(2000)中。不同于本文和引用的原稿中所列的很多其它苦味受体配体对于本领域技术人员来说是已知的，并且还有更多的可以使用本领域已知的和本文所描述的方法来鉴定。可以是苦味受体配体的示范性的苦味植物营养素(phytonutrients)(在普通植物性食物中)列于下表中。
植物营养素(Phytonutrient)类别|典型的组分|味道质量|食物来源
酚类化合物——
黄烷酮11—苦味葡萄柚,柑桔外皮
^—葡萄柚，内果皮
—"葡萄柚,瓤
___葡萄柚，种子_
_^1的葡萄柚 ~
-葡萄柚汁~
___白金卓由(Oroblanco)汁
___脐橙(Melogold)汁
黄酮 ￥运晶 —苦味橙子果实___橘子汁_
_~浓缩汁
M苷—苦味橙子果实
___橘子汁_
___浓缩汁_
甜橙黄酮(Sinensetin)_橙子果实
^—橘子汁(新鲜)
~~浓缩汁(冷冻)
_~浓缩汁
-WT~
HF孫皮酮菩择一Hft汁一
^—柠檬汁
-mW~~
~酒花一
—■酒
—_红茶汤^ —乌龙茶汤
—_绿茶汤黄烷 ~儿茶素 ^苦味红葡萄酒
—_绿茶汤^ —乌龙茶汤
—_红茶汤~表儿茶素 ^苦味红葡萄酒
—_低脂肪的可可粉
—_速溶可可粉
—_绿茶汤^ —乌龙茶汤
III红茶汤
权利要求
1.包含化学感应受体配体的组合物，其中该组合物适合于将治疗有效量的配体释放至患者肠管的一个或多个区域。
2.按照权利要求I的组合物，其中该组合物在胃中进一步释放至少一些化学感应受体配体。
3.按照权利要求I的组合物，其中肠管的一个或多个区域是十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠。
4.按照权利要求I的组合物，其中肠管的一个或多个区域是空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠。
5.按照权利要求I的组合物，其中该组合物在给予患者之后大约5至大约45分钟、大约105至大约135分钟、大约165至大约195分钟、大约225至大约255分钟或其时间的组合时开始释放。
6.按照权利要求I的组合物，其中该组合物在给予患者之后在大约pH5.O、大约PH5. 5、大约pH6. O、大约pH6. 5、大约pH7. O或其组合时开始释放。
7.按照权利要求I的组合物，其中化学感应受体配体选自甜味受体配体，苦味受体配体，鲜味受体配体，脂肪受体配体和胆汁酸受体配体。
8.按照权利要求7的组合物，其中甜味受体配体选自三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，甜菊苷，甜叶菊甙A，甜叶菊甙B，甜叶菊甙C，甜叶菊甙D，甜叶菊甙E，甜叶菊甙F，纽甜，乙酰舒泛钾和糖精。
9.按照权利要求7的组合物，其中苦味受体配体选自黄烷酮，黄酮，黄酮醇，黄烧，酹类黄酮，异黄酮，类朽1檬苦素糖苷配基(limonoid aglycones),葡糖异硫氰酸盐(glucosinolate)或其水解产物和有机异硫氰酸盐。
10.按照权利要求7的组合物，其中鲜味受体配体选自谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。
11.按照权利要求7的组合物，其中脂肪受体配体选自亚油酸，油酸，ω— 3脂肪酸，棕榈酸酯，油酰基乙醇酰胺，混合脂肪酸乳剂和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。
12.按照权利要求7的组合物，其中胆汁酸受体配体选自去氧胆酸，牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。
13.按照权利要求1-12的任一项的组合物，其中化学感应受体配体是非代谢的配体。
14.按照权利要求1-12的任一项的组合物，其中化学感应受体配体是激动剂。
15.按照权利要求I的组合物，其中化学感应受体配体是增强剂。
16.包含甜味化学感应受体的非代谢的配体的组合物，其中该组合物的甜味效能是蔗糖的甜味效能的至少大约100倍，且其中该组合物适合于将配体释放到患者肠管的一个或多个区域。
17.按照权利要求16的组合物，其中该组合物的甜味效能是蔗糖的甜味效能的至少500 倍。
18.按照权利要求16的组合物，其中该组合物的甜味效能是蔗糖的甜味效能的至少1000 倍。
19.按照权利要求16的组合物，其进一步包含选自下列的化学感应受体配体甜味受体配体，苦味受体配体，鲜味受体配体，脂肪受体配体和胆汁酸受体配体。
20.包含甜味化学感应受体的非代谢的配体的组合物，其中该组合物具有相当于至少大约500克蔗糖的甜味效能，且其中该组合物适合于将配体释放到患者肠管的一个或多个区域。
21.按照权利要求20的组合物，其中该组合物具有的甜味效能相当于至少大约5000克蔗糖。
22.按照权利要求20的组合物，其中该组合物具有的甜味效能相当于至少大约10000克蔗糖。
23.按照权利要求20的组合物，其进一步包含选自下列的化学感应受体配体甜味受体配体，苦味受体配体，鲜味受体配体，脂肪受体配体和胆汁酸受体配体。
24.治疗患者的与化学感应受体相关的病症的方法，该方法包括给予包含化学感应受体配体的组合物，其中该组合物适合于将治疗有效量的配体释放到患者的肠管的一个或多个区域。
25.按照权利要求24的方法，其中该组合物在胃中进一步释放至少一些化学感应受体配体。
26.按照权利要求24的方法，其中肠管的一个或多个区域是十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠。
27.按照权利要求24的方法，其中肠管的一个或多个区域是空肠、回肠、盲肠、结肠和/或直肠。
28.按照权利要求24的方法，其中该组合物在给予患者之后大约5至大约45分钟、大约105至大约135分钟、大约165至大约195分钟、大约225至大约255分钟或其时间的组合时开始释放。
29.按照权利要求24的方法，其中该组合物在给予患者之后在大约pH5.O、大约PH5. 5、大约pH6. O、大约pH6. 5、大约pH7. O或其组合时开始释放。
30.按照权利要求24的方法，其中化学感应受体配体选自甜味受体配体，苦味受体配体，鲜味受体配体，脂肪受体配体和胆汁酸受体配体。
31.按照权利要求30的方法，其中甜味受体配体选自三氯半乳蔗糖，阿斯巴甜，甜菊苷，甜叶菊甙A，甜叶菊甙B，甜叶菊甙C，甜叶菊甙D，甜叶菊甙E，甜叶菊甙F，纽甜，乙酰舒泛钾和糖精。
32.按照权利要求30的方法，其中苦味受体配体选自黄烷酮，黄酮，黄酮醇，黄烷，酚类黄酮，异黄酮，类朽1檬苦素糖苷配基，葡糖异硫氰酸盐(glucosinolate)或其水解产物和有机异硫氰酸盐。
33.按照权利要求30的方法，其中鲜味受体配体选自谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酰甘氨酸和阿斯巴甜。
34.按照权利要求30的方法，其中脂肪受体配体选自亚油酸，油酸，ω— 3脂肪酸，棕榈酸酯，油酰基乙醇酰胺，混合脂肪酸乳剂和N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)。
35.按照权利要求30的方法，其中胆汁酸受体配体选自去氧胆酸，牛磺胆酸和鹅去氧胆酸。
36.按照权利要求24-35的任一项的方法，其中化学感应受体配体是激动剂。
37.按照权利要求24-35的任一项的方法，其中化学感应受体配体是非代谢的配体。
38.按照权利要求24的方法，其中化学感应受体配体是增强剂。
39.按照权利要求24的方法，其中在患者摄入食品之前给予该组合物。
40.按照权利要求24的方法，其中与化学感应受体相关的病症选自代谢综合症，抗胰岛素性，I型糖尿病，II型糖尿病，肥胖症，狂食，不希望有的食品渴求，食品成瘾，希望减少食物摄入或体重减轻或保持体重减轻，厌食，葡萄糖耐受不良，妊娠期的糖尿病(GDM)，血脂异常，膳食后血脂异常，骨损失病症，骨质减少，骨质疏松症，肌肉萎缩病，肌肉褪化病症，多囊卵巢综合症(PCOS)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，抑郁症，情绪障碍，肠管的免疫病症，乳糜泻，排便无规律，过敏性肠综合症(IBS)，炎症性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎，克罗恩病和短肠综合症。
41.按照权利要求24的方法，其中病症是糖尿病。
42.按照权利要求24的方法，其中病症是肥胖症。
43.按照权利要求24的方法，其中患者是进行肥胖症治疗手术的患者。
44.按照权利要求24的方法，进一步包括给予用于糖尿病或肥胖症的药物。
45.治疗患者的能量体内平衡(homeostasis)方面的疾病、障碍或缺陷的方法，该方法包括给予包含化学感应受体配体的组合物，其中该组合物适合于将治疗有效量的配体释放到患者肠管的一个或多个区域。
全文摘要
本文提供了治疗糖尿病、肥胖症及包括化学感应受体配体的其它代谢疾病、障碍或症状的方法。本文还提供了本发明方法的化学感应受体配体的组合物和其制剂。
文档编号A61P1/00GK102946885SQ201080067558
公开日2013年2月27日 申请日期2010年10月19日 优先权日2010年4月20日
发明者A.贝伦, M.R.布朗, C.R.G.琼斯 申请人:埃尔舍利克斯治疗公司