专利名称：作为免疫调节剂的(z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及ー种新型免疫调节剂及其制备方法和应用，特别是作为免疫调节剂的(Z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮衍生物，及含有(Z)-5-苯亚甲基噻唑啉-4-酮化合物及其药 学上可接受的盐作为鞘氨醇-I-磷酸(SlP)受体-I调节剂用于制备治疗自身免疫性疾病的药物。
背景技术：
鞘氨醇-I-磷酸(SlP)受体1-5是ー类G-蛋白偶联受体，其通过与鞘氨醇-I-磷酸结合而激活。SlP受体是多种细胞过程所涉及的细胞膜受体，所述过程包括细胞増殖和分化、细胞存活、细胞入侵、淋巴细胞传递和细胞迁移。鞘氨醇-I磷酸被发现存在于血浆和多种其他组织中，发挥自分泌和旁分泌作用，包括调节生长因子的分泌。对动物使用SlP会导致淋巴细胞汇集在淋巴结和外周淋巴节处而不会发生淋巴细胞衰竭。据报道在治疗与不适宜的免疫应答相关疾病或症状包括移植排斥和自身免疫性疾病中具有潜在效用的这ー活性，是通过SlPl受体的激活而进行的。在体内使用SlP具有一定的副作用，包括低血压和心动过缓，这被认为是由于通过一种或多种其他的SlP受体-SlP2到SlP5的信号传导。因此，SlP1选择性调节剂有望治疗与不适宜的免疫应答相关疾病或症状但避免上述的低血压与心动过缓等副作用。SlP1受体调节剂已经在针对多发性硬化(Kappos等，N. Engl. J. Med. (2006)，355，1124-1140)、类风湿性关节炎(Walker, Abstr ACS Annual Meeting (2010) Abs 39)与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(Budde等，J. Am. Soc. Nephrol. (2002)，13，1073-1083)等的临床试验中表现出临床治疗效果(21);并在动物模型上显示出对包括急性呼吸窘迫综合症(McVerry 等，Am. J. Res pir. Crit. Care. Med. (2004)，170,987-993)、弥散性血管内凝血(Nissen 等，Nature，(2008)，452，654-658)、器官移植排斥(Pan，S 等，Chem. Biol，(2006)，13,1227-1234 ;Shimizu, Circulation(2005)，111，222-229)等显示出一定的作用。因此，SlPl受体调节剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明目的在于提供ー种具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物，提供了一种新的抑制HIV感染的药物选择。为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是—种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐， (I) R1与R2相同或不相同,R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRp-SO2Rc^-SO2NRdRp-CONRfRg、-NRhCORp-NRjSC^IV叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、H0-C1-C5-0- (CH2)m-； R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素；R4选自NR5R6、-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)Ii-O-R13 ;或R3与R4 —起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环； R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基； R8、R9、Rn和R12独立选自羟基或甲基; n选自I 5的自然数，且当n为I时，Rltl选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5*-NR5R6 ；否则，Rltl选自氢、C1-C6烷基；m选自I 8的自然数； R5与R6独立选自C1-C6烷基； R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基； 上述中，Ra、Rb、R。、Rd> Re、Rf、Rg> Rh、Ri^ Rj> Rk 独立地选自氢或 C1-C6 烷基或 C6-C14 芳基。
2.根据权利要求所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷氧基、HO-CI-C5-0-(CH2)m- ;m 选自 I 8 的自然数。
3.根据权利要求所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3选自氢、羟基，C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素。
4.根据权利要求所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于 R4 为-OCR7R8-CR9R10- (CR11R12) n-OH ； R7选自氢、羟基！!^、!^、!^和R12独立选自羟基或甲基； R1。选自氢、C1-C6烷基；n=l时，Rltl为羟基、C1-C6烷氧基、氨基。
5.根据权利要求所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自下组 (5Z) -5- (3-氯-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4 (5H)-酮； (5Z) -5- (4- ((R) -2，3- 二羟基丙氧基)-3-氯苯亚甲基)_2_苯基噻唑_4 (5H)-酮； (5Z) -5- (4-异丙氧基苯亚甲基)-2- (3-氯-4-羟基苯基)噻唑-4 (5H)-酮； (5Z) -5- (4- (2-羟基乙氧基)-3-氯苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4 (5H)-酮； (5Z) -2- (4- (2-羟基乙氧基)-3-氯苯基)-5- (4-异丙氧基苯亚甲基)噻唑-4 (5H)-酮。
6.根据权利要求所述的具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为Z-异构体。
7.—种药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求I所述的化合物。
8.权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗自身免疫性疾病或器官移植排斥的药物组合物中的应用。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫性疾病为多发性硬化。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明公开了一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRb、-SO2Rc、-SO2NRdRe、-CONRfRg、-NRhCORi、-NRjSO2Rk、叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素；R4选自NR5R6、-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；或R3与R4一起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环；R5与R6独立选自C1-C6烷基；R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基；R8、R9、R11和R12独立选自羟基或甲基；n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5或-NR5R6；否则，R10选自氢、C1-C6烷基；m选自1～8的自然数；R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
文档编号A61K31/426GK102718726SQ201110080190
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月31日 优先权日2011年3月31日
发明者李本, 江涛, 蒋从东, 谢欣, 陈力 申请人:上海铂力生物科技有限公司, 银杏树药业(苏州)有限公司