专利名称：喹啉酮衍生物及其作为抗精神分裂症药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗精神病活性的喹啉酮衍生物以及它们作为抗精神分裂症药物的应用。
背景技术：
精神分裂症是一种常见的重性精神病患，是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种，全球范围内的发病率约为I %，随着社会生活节奏的加快，发病率呈明显上升趋势。多数精神分裂患者由于治疗周期长、费用高、副作用大而放弃治疗，往往会导致更严重的社会后果。大量研究表明，脑内单胺递质，特别是多巴胺和5-羟基色胺系统与人体正常精神活动密切相关，这两类系统的紊乱可导致多种神经精神类疾病如精神分裂症、神经性疼痛、 躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、帕金森氏病等。目前临床上使用的药物主要为传统抗精神病药(如多巴胺D2受体拮抗剂)和非典型抗精神病药(如D2/5-HT2a双重拮抗剂)，其中，传统抗精神病药由于容易导致锥体外系症状(EPS)而逐渐被淘汰，非典型抗精神病药种类繁多，但并没有哪一个药物对于精神分裂症整体谱系的改善有绝对的优势，多数是对阳性或阴性症状中的某一症状有所改善，或副作用降低。因此寻找毒副作用低，起效快，治疗谱宽的新型抗精神分裂药一直是世界制药业的研究热点。近年来，科学家发现多巴胺D2部分激动剂能在多巴胺活动过度时减少多巴胺的传递，而非全部阻断；反之，当多巴胺能活性低下时则引起刺激作用，对精神病阳性和阴性症状都有显著疗效。5-HT2a受体拮抗剂可以改善阴性症状，同时与D2的协同作用可以将EPS副作用降低到1%左右的水平(经典抗精神分裂症药物EPS发生率约为30% )，5-HTla的部分激动作用及其与5-HT2a的协同作用可以使得在治疗剂量下EPS降低到观测不到的水平，因此，具有D2、5-HT2a、5HTla三靶点协同作用的新型抗精神分裂药物是目前研发的重点和重要发展方向。本发明涉及所述喹啉酮衍生物能稳定脑内多巴胺能、5-羟色胺能系统，可能对多种神经精神类疾病具有改善和治疗作用，可用于神经性疼痛、躁狂症、精神分裂症、焦虑症、各种抑郁症、帕金森氏病，尤其是精神分裂症的治疗。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种喹啉酮衍生物，以克服现有药物锥体外系症状明显、催乳素升高等副作用的缺陷，以解决临床难题和满足临床用药需求；本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物作为在制备治疗精神分裂症及相关的神经精神类疾病药物中的应用。本发明所述的喹啉酮衍生物为具有如下结构通式I的化合物、通式I的化合物消旋体、通式I的化合物光学异构体、通式I的化合物的游离碱或通式I的化合物的盐
权利要求
1.喹啉酮衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式I的化合物、通式I的化合物消旋体、通式I的化合物光学异构体、通式I的化合物的游离碱或通式I的化合物的盐
2.根据权利要求I所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，当=为双键时，R1为甲基，R2为甲氧基，R3为氢。
3.根据权利要求I所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，当=为双键时，R2为氢，R3为氢或甲基。
4.根据权利要求I所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，当=为单键时，R2,R3为氢，R1为甲基。
5.根据权利要求I所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，优选的所述的喹啉酮衍生物为通式I的化合物光学异构体时，当=为双键时，Rl为甲基，R2为氢，R3为甲基；当=为单键时，R2、R3为氢，Rl为甲基。
6.根据权利要求I 5任一项所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
7.根据权利要求6所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述的为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.根据权利要求6所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述盐含0.5-3分子的结晶水。
9.根据权利要求I所述的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述喹啉酮衍生物包括 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异哑唑-3-基)哌啶-I-基)丙氧基)_3，4-二氢-3-甲基喹啉-2 (IH)-酮或其盐、 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异哑唑-3-基)哌啶-I-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2 (IH)-酮或其盐、 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异哑唑-3-基)哌啶-I-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基喹啉-2 (IH)-酮或其盐、 7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异哑唑-3-基)哌啶-I-基)-2-甲基丙氧基)-3-甲基喹啉-2 (IH)-酮或其盐、 (S)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异哑唑-3-基)哌啶-I-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2 (IH)-酮或其盐、(R)-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异哑唑-3-基)哌啶-I-基)丙氧基)-3-甲基喹啉-2 (IH)-酮或其盐。
10.一种用于治疗精神分裂症的组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求I 8任一项所述的化合物或该化合物的游离碱或盐以及医学上可接受的载体。
11.权利要求I 9任一项所述的喹啉酮衍生物在制备治疗精神分裂症及其它神经精神疾病药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的神经精神疾病包括神经性疼痛、躁狂症、精神分裂症、焦虑症或各种抑郁症。
全文摘要
本发明公开了一种喹啉酮衍生物及其作为抗精神分裂症药物的应用，本发明的喹啉酮衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，不仅具有较强的拮杭活性，且体现出对D2受体的部分激动作用。所述化合物口服吸收较好，急性毒性较低(LD50＞1500mg/kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远低于利培酮，具备作为一类新型抗神经精神疾病药物开发的潜在价值。结构通式如下
文档编号A61P25/04GK102718758SQ20111007990
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月31日 优先权日2011年3月31日
发明者李建其, 蔡王平, 辜顺林 申请人:上海医药工业研究院, 江苏恒谊药业有限公司