专利名称：作为双核酶强效抑制剂的二芳基烷烃的制作方法
甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2- '-甲氧基苯基)-1-乙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-O' ,3' ,4' ,5'-四氢-苯并(b) 二 oxocin-8'-基)_1_丙醇、
3-(5'-氯-1'-甲基-1'-氢-咪唑-2'-基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙醇、 1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2-(3'，4' - 二甲氧基苯基)-1-乙醇、1，4_ 二-(3，4_ 二羟基苯基)-2，3_ 二甲基-丁烷、1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-3- ' ,4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1_(2，
4-二羟基苯基)-2-O'，4'-二氯苯基)-1-乙醇、1-(2，4，6-三羟基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-1-丙醇、1，3-二(2，4_ 二甲氧基苯基)-丙-1，3-二醇、1-(2，4， 6-三羟基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-1-丙醇以及1-O，4，6-三甲氧基苯基)-3-(3'，4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇。
45. 一种合成二芳基烷烃的方法，所述方法包括还原具有以下通式结构的化合物
权利要求
[接上页](51)Int.Cl.A61P 25/16{200&. 01)A61P ///2(2006.01)A61P /5/^(2006. 01)A61P 25/28(2006. 01)
1.一种抑制双核酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的包含一种或更多种二芳基烷烃的组合物。
2.如权利要求1的方法，其中所述二芳基烷烃选自具有以下结构的化合物的组中
3.如权利要求2的方法，其中η= 2-4。
4.如权利要求1的方法，其中所述二芳基烷烃选自由以下结构通式所代表的化合物的组中
5.如权利要求4的方法，其中η= 2-4。
6.如权利要求1的方法，其中所述二芳基烷烃选自以下组中1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-3-O'-羟基-5'-甲氧基苯基)_丙烷、1-(3-甲基-2，4-二甲氧基苯基)-3-O'， 4' -二羟基苯基)_丙烷、1-(3-甲基-2，4-二甲氧基苯基)-3- '，5' -二羟基苯基)_丙烷、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3-(3'，4' -二羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3-(3' ,4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3- '-氨基苯基)-1-丙醇、I- (2,4- 二羟基苯基)-3-苯基-1-丙醇、1- (2,4- 二羟基苯基)_3_ (3 ‘-甲氧基-4'-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3' ,4' ,5'-三甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- '，4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(3' ,4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-2- '-甲氧基苯基)-1-乙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- ' ,3' ,4'， 5'-四氢-苯并(b) 二 oxocin-8'-基)-1-丙醇、3-(5'-氯 -甲基 -氢-咪唑-2 ‘-基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2-(3'，4' -二甲氧基苯基)-1-乙醇、1，4- 二 - (3，4- 二羟基苯基)-2，3- 二甲基-丁烷、1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-3- '，4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2-O'，4' -二氯苯基)-1-乙醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-1-丙醇、1，3-二(2，4_ 二甲氧基苯基)-丙-1，3-二醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-1-丙醇以及1- ，4，6_三甲氧基苯基)-3-(3' ,4' -二甲氧基苯基)-1-丙醇。
7.如权利要求1的方法，其中所述二芳基烷烃通过有机合成获得或自一种或更多种植物分离获得。
8.如权利要求7的方法，其中所述二芳基烷烃分离自选自以下组中的植物部分茎、茎皮、树干、树皮、桠枝、块茎、根、根皮、嫩芽、种子、根茎、花及其他生殖器官、叶子及其他气生部分。
9.如权利要求7的方法，其中所述二芳基烷烃分离自选自以下组中的植物科中菊科、 Fabaceae、樟科、豆科、百合科、桑寄生科、桑科和肉豆蔻科。
10.如权利要求7的方法，其中所述二芳基烷烃分离自选自以下组中的植物属中金合欢属、构树属、山菅属、蜡菊属、Iryanthera、红光树属、山胡椒属、紫檀属、槲寄生属和 Xanthocercis0
11.如权利要求1的方法，其中所述双核酶选自以下组中酪氨酸酶、精氨酸酶、脲酶、 细胞色素C氧化酶、质子泵血红素-铜氧化酶、双功能一氧化碳脱氢酶/乙酰辅酶A合酶、 核糖核苷酸还原酶、金属-β -内酰胺酶、Η(+)_腺苷三磷酸酶和可供选择的氧化酶以及细菌磷酸三酯酶。
12.如权利要求11的方法，其中所述双核酶是酪氨酸酶。
13.一种预防和治疗与双核酶有关的疾病和病症的方法，所述方法包括向有需要的主体给药有效量的包含一种或更多种二芳基烷烃的组合物。
14.如权利要求13的方法，其中所述二芳基烷烃选自具有以下结构的化合物的组中
15.如权利要求14的方法，其中η= 2-4。
16.如权利要求13的方法，其中所述二芳基烷烃选自由以下结构通式所代表的化合物的组中其中
17.如权利要求14的方法，其中η= 2-4。
18.如权利要求13的方法，其中所述二芳基烷烃选自以下组中1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-3- '-羟基-5'-甲氧基苯基)_丙烷、1-(3-甲基-2，4-二甲氧基苯基)-3- ' ,4' -二羟基苯基)_丙烷、1-(3-甲基-2，4-二甲氧基苯基)-3-O' ,5' -二羟基苯基)-丙烷、1-(2，4-二羟基苯基)-3-(3'，4' -二羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3-(3'，4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3- '-氨基苯基)-1-丙醇、I- (2,4- 二羟基苯基)-3-苯基-1-丙醇、1- (2,4- 二羟基苯基)_3_ (3 ‘-甲氧基-4'-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3' ,4' ,5'-三甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- '，4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(3' ,4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2- '-甲氧基苯基)-1-乙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- ' ,3' ,4'， 5'-四氢-苯并(b) 二 oxocin-8'-基)-1-丙醇、3-(5'-氯 -甲基 -氢-咪唑-2 ‘-基)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4，6-二甲氧基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2-(3'，4' -二甲氧基苯基)-1-乙醇、1，4- 二 - (3，4- 二羟基苯基)-2，3- 二甲基-丁烷、1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-3- '，4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-2-O'，4' -二氯苯基)-1-乙醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-1-丙醇、1，3-二(2，4_ 二甲氧基苯基)-丙-1，3-二醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-1-丙醇以及1- ，4，6_三甲氧基苯基)-3-(3' ,4' -二甲氧基苯基)-1-丙醇。
19.如权利要求13的方法，其中所述二芳基烷烃通过有机合成获得或自一种或更多种植物分离获得。
20.如权利要求19的方法，其中所述二芳基烷烃分离自选自以下组中的植物部分茎、 茎皮、树干、树皮、桠枝、块茎、根、根皮、嫩芽、种子、根茎、花及其他生殖器官、叶子及其他气生部分。
21.如权利要求19的方法，其中所述二芳基烷烃分离自选自以下组中的植物科中菊科、Fabaceae、樟科、豆科、百合科、桑寄生科、桑科和肉豆蔻科。
22.如权利要求19的方法，其中所述二芳基烷烃分离自选自以下组中的植物属中 金合欢属、构树属、山菅属、蜡菊属、Iryanthera、红光树属、山胡椒属、紫檀属、槲寄生属和 Xanthocercis0
23.如权利要求13的方法，其中所述双核酶选自以下组中酪氨酸酶、精氨酸酶、脲酶、 细胞色素C氧化酶、质子泵血红素-铜氧化酶、、双功能的-氧化碳脱氢酶/乙酰辅酶A合酶、核糖核苷酸还原酶、金属-β -内酰胺酶、Η(+)_腺苷三磷酸酶和可供选择的氧化酶以及细菌磷酸三酯酶。
24.如权利要求13的方法，其中所述组合物以选自0.01到200mg/kg主体体重的剂量给药。
25.如权利要求13的方法，其中所述组合物以选自基于治疗制剂总重量的0.001%到 100%的剂量给药。
26.如权利要求13的方法，其中所述组合物以包含0.001重量百分比(wt到 99. 9wt%的二芳基烷烃或二芳基烷烃在药物学、皮肤学或美容学可接受的载体内的混和物的药物学、皮肤学或美容学制剂给药。
27.如权利要求13的方法，其中所述给药途径选自以下组中局部、气雾剂、栓剂、皮内、肌内和静脉内给药。
28.如权利要求27的方法，其中使用无粘性纱布、绷带、药签、布拭子、贴剂、面膜、防护剂、清洁剂、牙线材料(dental flossing material)、防腐剂、溶液、乳膏、洗液、软膏剂、 凝胶剂或乳剂、液体、牙膏、漱口液、美容糊剂(cosmetic paste)、肥皂或散剂给药所述组合物。
29.如权利要求13的方法，其中所述组合物还包括药物学、皮肤学和美容学适宜局部施用的常规赋形剂和任选的佐剂、和/或载体、和/或常规(regular)或控释载体。
30.如权利要求13的方法，其中所述由双核酶介导的疾病或病症选自以下组中细菌感染、真菌感染、疟疾传染、病毒感染、一氧化氮生成减少、男性及女性性唤起异常、炎症、氧化应激、药物代谢异常、癌和实体瘤。
31.如权利要求13的方法，其中所述由双核酶介导的疾病或病症选自以下组中牙周病、口腔癌前期症状、口腔癌、和其他口腔恶性肿瘤、牙龈和牙齿过敏、后遗症、牙髓炎、发炎，由口部假牙物理植入、创伤、损伤、夜磨牙症及其他口内、牙龈或舌上的轻伤所引起的疼痛和炎症，牙菌斑和牙垢、牙齿脱钙、蛋白酶解作用和龋齿(腐蚀)。
32.一种预防和治疗与黑素过度产生或分布不均有关的疾病和病症的方法，所述方法包括向有需要的主体内部或局部给药治疗有效量的一种或更多种二芳基烷烃。
33.如权利要求32的方法，其中所述与黑素过度产生分布不均有关的疾病和病症选自以下组中暴露于紫外线导致的皮肤变黑和损伤，晒黑，由皮肤老化、肝病、热灼伤和局部创口导致的色素沉着过度，归因于由真菌、细菌和病毒感染导致的炎症的皮肤色素沉着，白癜风、癌和黑素瘤。
34.一种递送金属离子的方法，所述方法包括向有需要的主体给药治疗有效量的一种或更多种二芳基烷烃以及要被递送的金属离子。
35.如权利要求34的方法，其中所述金属离子选自以下组中铜、铁、锌、硼、锂、硒、钙、 铬、钼、镁、以及锰。
36.如权利要求34的方法，其中所述金属离子穿过膜或通过皮肤被递送至血流。
37.如权利要求34的方法，其中所述膜是血/脑屏障。
38.如权利要求34的方法，其中给药所述金属以治疗选自以下组中的疾病或病症贫血及其他铁缺乏、炎症；肥胖和糖尿病、病毒感染、失眠、免疫功能抑制、骨质疏松症、闭经、 痛经、癫痫症、高血压、胆固醇血症、冠状和脑血管痉挛、腹泻、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌、类风湿性关节炎、牙周病、口腔癌前期症状、口腔癌、及其他口腔恶性肿瘤、牙龈和牙齿过敏、后遗症、牙髓炎、发炎、由口部假牙物理植入、创伤、损伤、夜磨牙症及其他口内、牙龈或舌上的微创口所引起的疼痛和炎症、牙菌斑和牙垢、牙齿脱钙、蛋白酶解作用和龋齿 (腐蚀)、男性不育症和黄斑变性。
39.选自具有以下通式的化合物组中的二芳基烷烃
40.如权利要求39的二芳基烷烃，其中η= 2-4。
41.选自具有以下通式结构的化合物组中的二芳基烷烃
42.如权利要求41的二芳基烷烃，其中η= 2-4。
43.如权利要求41的二芳基烷烃，其中&和/或R7中至少一个为OH基团。
44.选自以下组中的二芳基烷烃1-(2-甲氧基-4-羟基苯基)-3-O'-羟基-5'-甲氧基苯基)-丙烷、1-(3-甲基-2，4-二甲氧基苯基)-3- '，4' -二羟基苯基)_丙烷、 1-(3-甲基-2，4-二甲氧基苯基)-3- '，5' -二羟基苯基)-丙烷、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3-(3'，4' -二羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-3-(3'，4' -二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4_ 二羟基苯基)-3- '-甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2，4，6_三羟基苯基)-3- '-氨基苯基)-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-3-苯基-1-丙醇、1-(2，4-二羟基苯基)-3-(3'-甲氧基-4'-羟基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(3' ,4' ,5'-三甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3- ' ,4' - 二甲氧基苯基)-1-丙醇、1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(3' ,4' -二
全文摘要
本发明采用将酶抑制试验与化学去重复方法联合的策略以鉴别有活性的植物提取物和那些提取物中特异性地抑制双核酶功能的特定化合物——二芳基烷烃和/或二芳基烷醇。本发明包括包含一种或更多种抑制特别是酪氨酸酶的双核酶并预防黑素过度生成的二芳基烷烃和/或二芳基烷醇的组合物。本发明还提供抑制特别是酪氨酸酶的双核酶活性的方法和预防及治疗与双核酶功能相关的疾病和病症。本发明还包括预防和治疗黑素过度生成和与之相关的皮肤疾病和病症的方法。预防和治疗与双核酶功能及黑素过度生成相关的疾病和病症的方法包括向有需要的主体给药有效量的包含一种或更多种合成或自一种或更多种植物分离的二芳基烷烃和/或二芳基烷醇以及药物学可接受的载体的组合物。
文档编号A61P25/08GK102210663SQ201110080259
公开日2011年10月12日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年5月28日
发明者贾琦, 赵吉福 申请人:尤尼根公司