专利名称：一种以环糊精为载体的灯盏花乙素前药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种以环糊精为载体的灯盏花こ素前药及其制备方法。
背景技术：
灯盖花素是从中国药用植物菊科植物灯盖细辛Erigerin breviscapus (Vant.)Hand. -Mazz.中提取的黄酮类混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络和祛风除湿的功效，临床上常用于治疗心脑血管疾病。灯盏花こ素(Scutellarin)，又称野黄芩苷，是灯盏花素的主要成分，也是主要药效成分。现代药理研究表明，灯盏花こ素具有扩张血管、增加动脉流量、降低血液黏度、降低外周阻力、減少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，因此在临床主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血损伤及脑血栓形成。最新研究报道，灯盏花こ素能削弱H2O2-诱导的细胞毒性，减弱活性氧粒子的细胞内聚集(ROS)和Ca2+，以及減少有神·经保护作用的细胞机制油脂过氧化反应，线粒体膜电势(MMP)和DNA的损失。另外，灯盏花こ素能选择性诱导人体直肠癌细胞的死亡，表现出特异的抗癌药理活性。但是，由于灯盏花こ素的水溶性和脂溶性都较差，灯盏花こ素药物ロ服制剂的绝对生物利用度很低，在循环系统中持续时间短。前体药物(prodrug)，也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这ー过程不能増加其活性，但能改变药物的物理化学性质，解决药物的水溶性和稳定性的问题，增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。载体前体药物是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。公开号为CN101095955的中国专利和公开号为CN101095956的中国专利分别采
用聚天冬氨酸和羧甲基壳聚糖作为载体合成了灯盏花こ素-聚天冬氨酸前药和灯盏花こ素-羧甲基壳聚糖前药，这两类前药比灯盏花こ素，含有更多的亲水活性基团、生物相容性和水溶性更好。但是，这两类前药对靶部位作用的选择性释放特性较差。因此，找到ー种既具有良好的水溶性，又具有较好的靶部位选择性的灯盏花こ素前药对于更好地利用灯盏花こ素来治疗疾病，有着重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题为针对现有技术中灯盏花こ素前药对靶部位作用的选择性释放特性较差的问题，提供了一种对靶部位选择性好的灯盏花こ素前药。为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为
一种灯盏花こ素前药，以环糊精为载体，灯盏花こ素与环糊精通过灯盏花こ素的
羧基与环糊精的羟基形成的酯键连接，其结构如下所示，
权利要求
1.一种如式I所示的灯盏花こ素前药，其特征在干，以环糊精为载体，灯盏花こ素与环糊精通过灯盏花こ素的羧基与环糊精的羟基形成的酯键连接，
2.根据权利要求I所述的灯盏花こ素前药，其特征在于，所述式I中m选自0至7，n选自I至8,且m+n为6、7或8。
3.一种制备如权利要求I或权利要求2所述灯盏花こ素前药的方法，其特征在于，在强极性有机溶剂中，灯盏花こ素的钠盐与式II所示环糊精发生酯化反应，经纯化和精制制得灯盏花こ素前药，
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述磺酰基为甲磺酰基、氟磺酰基、对甲苯磺酰基、邻-三氟甲基苯磺酰基、三氟甲磺酰基、烯丙磺酰基或苄磺酰基。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述强极性有机溶剂为N，N-ニ甲基酰胺、N，N- ニこ基酰胺或ニ甲基亚砜。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述灯盏花こ素钠盐与式II所示环糊精的摩尔比为I : 0.5 2，且优选为I : I。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为80 120°C。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酯化反应的时间为24 72h。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述纯化为有机溶剂沉淀法。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述精制为有机溶剂萃取或色谱层祈。
全文摘要
本发明公开了一种以环糊精为载体的灯盏花乙素前药及其制备方法。本发明灯盏花乙素与环糊精通过灯盏花乙素的羧基与环糊精的羟基形成的酯键连接。该灯盏花乙素前药由在强极性有机溶剂中，灯盏花乙素的钠盐与磺酰基取代的环糊精发生酯化反应，经纯化和精制制得。本发明所述灯盏花乙素前药具有直盲肠释放特性，生物利用度高，且具有更多亲水活性基团，因此具有更好的水溶性，生物相溶性好。本发明所述灯盏花乙素前药的制备方法，操作简单，原料易得，反应条件温和，可用于灯盏花乙素前药的大量制备。
文档编号A61P9/00GK102861342SQ201110190918
公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日
发明者杨波, 杨兆祥, 杨健, 张伟, 赵俞林 申请人:昆明制药集团股份有限公司, 昆明理工大学