专利名称：一种黄体酮过饱和自微乳组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种高口服生物利用度的黄体酮过饱和自微乳组合物及其制备方法。
背景技术：
黄体酮(英文名progesterone，化学名为孕甾_4_烯_3，20-二酮)为天然孕激素，具有孕激素样作用，广泛应用于治疗先兆性流产、习惯性流产、人工授精后、不孕、经前期紧张综合症、无排卵型功血、无排卵型闭经、子宫内膜过度增生、子宫内膜腺癌、子宫内膜异位症和更年期综合症等孕激素或黄体功能不足所致的疾病或者症状。在激素补充疗法 (hormone replacement therapy, HRT)中，给与雌激素的同时，必须长期连续或在月经后期同时给与孕激素，以避免子宫内膜的过度增生，降低因单用雌激素所引起的绝经后妇女患子宫内膜癌的风险，且能更好地预防骨质疏松与牙周疾病。而黄体酮是体内存在的成分，在孕激素类药物中副作用最小，因此，在HRT中口服天然黄体酮制剂有着极大的临床需求。黄体酮因溶解度很低，体内吸收差，且口服后存在强的首过效应，可在体内多个组织代谢，半衰期极短(仅为数分钟)，生物利用度很低且患者个体差异较大，临床上一般作为肌注使用。但黄体酮在治疗中常需长期给药，肌注给药给患者带来了极大的不便，且油针剂在多次注射后对局部肌肉刺激容易引起吸收不良，药物蓄积易引起硬结、红肿、痒、疼痛等不良反应，尤其是局部硬结比较常见，给患者带来一定痛苦，长期给药也会使给药部位肌肉萎缩，患者依从性差，限制了黄体酮在临床的广泛应用。合成孕激素类药物，如炔诺酮、安宫黄体酮、炔诺孕酮等，在体内不易代谢，生物利用度较天然黄体酮显著提高，已在临床中被广泛采用。但合成孕激素具有雄激素样作用，应用后易产生液体潴留，并导致患者高密度脂蛋白(HDL)改变、干扰糖代谢、使动脉壁组织形态改变，以及存在头痛、情绪改变、胎儿男性化、致畸等副作用。迄今为止，没有一个人工合成的孕激素能发挥与天然黄体酮完全相同的激素效应，人工合成口服孕激素并不能完全代替黄体酮。美国专利US4196188报到了一种微粉化黄体酮口服胶丸，国内浙江爱生药业有限公司也上市了微粉化黄体酮胶丸(微粉化黄体酮，规格IOOmg/粒)，微粉化黄体酮通过减小黄体酮粒径，增加了黄体酮口服后的吸收，使生物利用度有所提高，但微粉化黄体酮用药个体变异比较大，而且并不能避免黄体酮在体内的代谢，所以克服黄体酮的吸收差与代谢问题，将黄体酮应用于口服给药，已成为黄体酮应用中的关键问题。中国专利200710049940. X公开了一种亚微乳(脂肪乳)黄体酮注射液，该注射液至少含有45. 5%的水分，采用的天然植物油难以被乳化，形成的乳液粒径较大，且亚微乳为热力学不稳定体系，容易造成黄体酮注射液不稳定；且注射给药不良反应多、携带不方便，患者依从性差；另外，该方法制备亚微乳黄体酮注射液时还需要高压均质机等外力做功，制备工艺比较复杂。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种黄体酮过饱和自微乳组合物。本发明的另一目的是提供一种黄体酮过饱和自微乳组合物的制备方法。本发明所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，由如下成分按重量百分比组成其中，所述的非天然植物油选自Capterx300、Captex355 (美国Abitec公司产品)、 GTCC (浙江兰溪物美化工有限公司产品)、Labrafac CC (法国佳法赛(Gattef0SS6)公司产品)、MCT oil (中国铁岭北亚药用油有限公司产品)、Miglyol 812N (德国沙索(Sasol)公司产品)、NeobeeM5 (美国斯泰潘( 印an)公司产品)、Labrafac lipophile WL 1349 (法国佳法赛(Gattef0SS6)公司产品)等中链脂肪酸甘油三酯，亚油酸甘油酯，亚油酸乙酯，油酸乙酯的一种或其中几种的混合物。优选为油酸乙酯，中链脂肪酸甘油三酯，亚油酸甘油酯，亚油酸乙酯，中链脂肪酸甘油三酯与亚油酸甘油酯或者油酸的混合物；所述的聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚山梨酯80为乳化剂，聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80的比例为1 1 5 :1 ；所述的助乳化剂选自聚乙二醇400，二乙二醇单乙基醚(Transcutol P，法国佳法赛(Gattef0SS6)公司产品)，异丙醇，乙醇，1，2_丙二醇的其中一种或其中几种的混合物； 乳化剂与助乳化剂的质量比例为1 :1 一 4 :1 ；所述的稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、右旋糖苷、阿拉伯胶、明胶、分子量1000以上的聚乙二醇中的一种或者几种。本发明所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，较好的配方由如下成分按重量百分比组成
黄体酮8. 0%
中链脂肪酸甘油三酯18. 5%
亚油酸甘油酯18. 5%
聚氧乙烯蓖麻油30.0%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%
二乙二醇单乙基醚18.0%
羟丙甲纤维素1.0%。本发明所述的黄体酮过饱和自微乳组合物的制备方法，包括以下步骤
(1)常温下，将处方量的非天然植物油和助乳化剂混合，搅拌均勻，所述的非天然植物油优选油酸乙酯，中链脂肪酸甘油三酯，亚油酸甘油酯，亚油酸乙酯，中链脂肪酸甘油三酯与亚油酸甘油酯或者油酸的混合物，所述的助乳化剂优选二乙二醇单乙基醚，聚乙二醇 400，异丙醇；
(2)将处方量的黄体酮在温度为30°C-40°C、功率为40w的条件下，用超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司生产的KQ-250DB型超声清洗器)进行超声处理30min，使黄
黄体酮
非天然植物油
聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯
0. 5% - 8%
10% - 55% 15% - 40% 5% - 20%
助乳化剂
稳定剂
5% - 30% 0. 1 - 5%O体酮在30°C -40°C时很快溶于步骤(1)的非天然植物油和助乳化剂的混合液中，与专利 200710049940. X制备工艺中60°C _70°C相比，能耗降低非常显著；
(3)将步骤(2)的混合液冷却至常温，加入处方量的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80，使用磁力搅拌器搅拌均勻，然后加入稳定剂溶解或混悬其中即得黄体酮过饱和自微乳组合物，当用任意比例的水稀释成微乳时，其粒径分布于10 - 90nm之间，稀释后得到的微乳液在8个小时内粒径无显著性变化，本发明将黄体酮溶解在非天然植物油和助乳化剂的混合液中，再加入聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80和稳定剂，口服后吸收胃肠道内液体，在聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80及助助乳化剂减小油水界面张力的作用下，自乳化形成水包油型微乳液， 此时，非天然植物油(内相或者分散相)以液珠形式分散于水相(外相或者连续相)中， 双亲性乳化剂及助乳化剂分布在油水界面上，黄体酮溶解于内非天然植物油及表活性剂层，微乳的这种结构使之具有以下药剂学特性①提高了黄体酮的溶解度，口服后形成 10 - 90nm的微乳油滴具有较大的界面积，同时由于其低表面张力容易通过胃肠壁的水化层，使黄体酮直接与胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的通透性，促进了黄体酮的吸收；②有效将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解；③微乳口服后可经肠道淋巴管吸收，克服了黄体酮肝脏首过效应； ④稳定剂在稀释过程中抑制黄体酮结晶析出，增加黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，可进一步增加黄体酮的吸收,1I1微乳给药能够降低药-时曲线的峰/谷比，缩小黄体酮的用药个体差异；
(4)将黄体酮自微乳组合物赋予医学上可接受的载体，采用本领域公知的方法制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口服凝胶剂或者颗粒剂等，所述的医学载体是指药学领域中常规的药物载体，如制成口服液时，可加入稀释剂、赋形剂如水等；制成颗粒剂时，可加入吸附剂如甘露醇、柠檬酸、微晶纤维素等，制成片剂时，可加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁等。 本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物一方面将黄体酮增溶于10 - 90nm的水包油型(0/W)微乳液中，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率，解决了黄体酮由于溶解度低、溶出受限而导致的口服生物利用度低的问题；另一方面，黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，稳定剂在微乳稀释过程中抑制黄体酮结晶析出，增加黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，可进一步增加黄体酮的吸收，同时黄体酮过饱和微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应；作为一种创新药物新剂型，本发明具备低粘度、质量稳定等特点，并改善药物吸收，提高生物利用度、降低毒副反应；与现有技术相比， 本发明具有以下优点①黄体酮过饱和自微乳体系中没有水分，因此比黄体酮注射液更加稳定，还可以研制成各种口服剂型，携带方便，患者依从性好；而黄体注射液只能注射给药且不良反应较多，患者依从性差；③黄体酮过饱和自微乳自微乳化后微乳液粒径分布于 10 - 90nm黄体酮亚微乳注射液的粒径为0. 1_1. 5 μ m，粒径越小，药物分散度越高，吸收越好，同时粒径越小，体系越稳定；另外，现有技术所述多数采用两步乳化的方法，需要高压均
6质机外力做功，工艺繁琐，与之相比，本发明黄体酮过饱和自微乳组合物的制备不需要特殊设备，制备工艺简单，有效减少了制备过程所需的时间，大大降低了能耗。若非特指，本发明所用的非天然植物油、乳化剂、稳定剂等所有化学试剂、原料均为市售商品。本发明所述的黄体酮过饱和自微乳组合物对动物体内吸收效果药代动力学研究如下
取黄体酮8. 0%，中链脂肪酸甘油三酯18. 5%，亚油酸甘油酯18. 5%，聚氧乙烯蓖麻油 30. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%，二乙二醇单乙基醚18. 0%，羟丙甲纤维素1. 0%，用本发明方法制备黄体酮过饱和自微乳组合物，以市售黄体酮胶丸(规格100mg/粒，生产厂家浙江爱生药业有限公司)为参比制剂
取雄性Beagle犬6只，随机分为A、B两组，每组3只，实验前禁食不禁水12小时，A组单剂量8mg/kg灌胃给予本发明黄体酮过饱和自微乳制剂，B组单剂量灌胃给予8mg/kg黄体酮胶丸，于给药前、给药后不同时间点左前肢取血ImL置肝素管中，3500rpm/min离心lOmin， 分离血浆，于零下80°C冰箱中保存待用；Beagle犬饲养1周后，A组单剂量8mg/kg灌胃给予黄体酮胶丸，B组单剂量8mg/kg灌胃给予黄体酮过饱和自微乳，给药后按前次不同时间点取血、分离血浆、零下80°C冰箱中保存待用；
血浆样品分析精密移取血浆0. 2mL，精密加入1. OmL乙酸乙酯，漩涡混合!Bmin， 5000rpm/min高速离心lOmin，取上清液40°C氮气吹干，加入100μ 60%甲醇溶解残渣，漩涡混合2min，10000rpm/min高速离心lOmin，取上清液用高效液相色谱测定血浆中黄体酮浓度；
由AUC计算相对生物利用度为645. 4%，见图2，结果表明，黄体酮过饱和自微乳组合物相对于黄体酮胶丸，显著提高了黄体酮口服生物利用度。
图1为本发明实施例8制备的黄体酮过饱和自微乳组合物经水稀释后的粒径分布图。图2为本发明黄体酮过饱和自微乳组合物与黄体酮胶丸在Beagle犬体内药物浓度一时间曲线图。
具体实施例方式下面结合附图对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例1
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮0. 5%，中链脂肪酸甘油三酯30. 0%，聚氧乙烯蓖麻油30. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯16. 0%，聚乙二醇400 23. 0%，羟丙甲纤维素0. 5%。本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物制备工艺为将处方量的中链脂肪酸甘油三酯和聚乙二醇400混合，搅拌均勻；将处方量的黄体酮在30°C-4(TC下超声溶解于中链脂肪酸甘油三酯和聚乙二醇400的混合液中，冷却后，加入处方量聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，磁力搅拌均勻，然后加入处方量羟丙甲纤维素溶解或者混悬其中，即得黄体酮过饱和自微乳组合物。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO^S90)测定粒径分布为 39. lnm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成39. 1 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)黄体酮为水难性溶化合物，文献王宪英，旋志刚黄体酮β-环糊精包合物的研制；中国医院药学杂志，2003，23 (12):719-721报道黄体酮在水中溶解度约为9. 33Χ 10_3mg/mL，本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于 10 - 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为5mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)羟丙甲纤维素抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，增加了药物吸收。实施例2
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮2.0%，油酸乙酯40%，聚氧乙烯氢化蓖麻油30.0%，聚山梨酯80 12. 0%,聚乙二醇 400 15. 0%，聚乙烯吡咯烷酮1% 。本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物制备工艺为将处方量的油酸乙酯和聚乙二醇400混合，搅拌均勻；将处方量的黄体酮在30°C -40°C下超声溶解于油酸乙酯和聚乙二醇400的混合液中，冷却后，加入处方量聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚山梨酯80，磁力搅拌均勻，然后加入处方量聚乙烯吡咯烷酮溶解或者混悬其中，即得黄体酮过饱和自微乳组合物。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为58. 62nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成58. 62 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为20mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液， 增加了药物吸收。实施例3
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮4. 3%，油酸乙酯29. 7%，聚氧乙烯蓖麻油40. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%， 二乙二醇单乙基醚15. 0%，聚乙烯吡咯烷酮5%。
制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为31. 97 nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成31. 97 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为4;3mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液， 增加了药物吸收。实施例4
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮4.6%，油酸乙酯38.4%，聚氧乙烯氢化蓖麻油32.0%，聚乙二醇400 15.0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯8. 0%，聚乙烯吡咯烷酮2. 0%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为44. 21 nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成44. 21 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为46mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液， 增加了药物吸收。实施例5
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮5. 6%，亚油酸甘油酯23. 6%，聚氧乙烯蓖麻油39. 8%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 13. 0%，二乙二醇单乙基醚17. 0%，羟丙甲纤维素1. 0%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为26. 37 nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成26. 37 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为56mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3 )黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)羟丙甲纤
9维素抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，增加了药物吸收。实施例6
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮2. 0%，亚油酸乙酯40. 0%，聚氧乙烯氢化蓖麻油20. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 17. 5%，聚乙二醇 400 18. 5%，聚乙二醇 6000 2. 0%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为52. 00 nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成52. 00 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为20mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)聚乙二醇 6000抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，增加了药物吸收。实施例7
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮4. 3 %，亚油酸乙酯38. 0%，聚氧乙烯蓖麻油19. 2%，聚山梨酯80 18. 5%，聚乙二醇400 18. 5%，聚乙烯吡咯烷酮1. 5%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为50. 57 nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成50. 57 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为4;3mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3 )黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液， 增加了药物吸收。实施例8
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮6. 5%，中链脂肪酸甘油三酯18.0%，亚油酸甘油酯18.0%，聚氧乙烯氢化蓖麻油35. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯7. 0%，二乙二醇单乙基醚14. 0%，羟丙甲纤维素1. 5%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为31. 42nm。稀释后微乳液的粒径在0，1,2,4,8小时时粒径分别为31. 70、 32. 43,32. 48,32. 45,32. 91，无显著性变化。
本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成31. 42 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为65mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)羟丙甲纤维素抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，增加了药物吸收。实施例9
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮5. 3%，中链脂肪酸甘油三酯14. 0 %，亚油酸甘油酯14.0 %，聚氧乙烯氢化蓖麻油30. 0%，聚山梨酯80 15. 0%，异丙醇21. 0%，羟丙甲纤维素0. 7%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为26. 81nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成26. 81 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为5;3mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)羟丙甲纤维素抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，增加了药物吸收。实施例10
一种黄体酮过饱和自微乳组合物的处方组分及其重量百分比 黄体酮8.0%，中链脂肪酸甘油三酯18.5%，亚油酸甘油酯18.5%，聚氧乙烯蓖麻油 30. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%，二乙二醇单乙基醚18. 0%，羟丙甲纤维素1. 0%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90) 测定粒径分布为34. ^nm。本实施例的有益效果为(1)本发明制备的黄体酮过饱和自微乳组合物吸收胃肠道水分后形成34. 28 nm的0/W微乳液中，由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本实施例中黄体酮过饱和自微乳组合物将黄体酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黄体酮的含量为80mg/g，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率；(3)黄体酮过饱和自微乳口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，同时黄体酮微乳能够通过淋巴吸收从而避免了肝脏首过效应，提高了黄体酮口服生物利用度；(4)羟丙甲纤维素抑制稀释过程中药物结晶析出，增加了黄体酮饱和溶解度，形成黄体酮超饱和溶液，增加了药物吸收。
权利要求
1.一种黄体酮过饱和自微乳组合物，由如下成分按重量百分比组成黄体酮非天然植物油聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0. 5% - 8%10% - 55% 15% - 40% 5% - 20%助乳化剂稳定剂5% - 30% 0. 1 - 5%O
2.如权利要求1所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，其特征在于所述的非天然植物油为油酸乙酯，中链脂肪酸甘油三酯，亚油酸甘油酯，亚油酸乙酯，中链脂肪酸甘油三酯与亚油酸甘油酯或者油酸的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的黄体酮过饱和自微乳，其特征在于所述的助乳化剂为聚乙二醇 400、二乙二醇单乙基醚、异丙醇、乙醇、1，2-丙二醇的其中一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，其特征在于所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、右旋糖苷、阿拉伯胶、明胶、分子量1000以上的聚乙二醇中的一种或者几种。
5.如权利要求1所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，由如下成分按重量百分比组成黄体酮8.0%中链脂肪酸甘油三酯18. 5%亚油酸甘油酯18. 5%聚氧乙烯蓖麻油30.0%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%二乙二醇单乙基醚18.0%羟丙甲纤维素1.0%。
6.如权利要求1或5所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80的比例为1 1 5 :1。
7.如权利要求1或5所述的黄体酮过饱和自微乳组合物，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯与助乳化剂的质量比例为1 :1 一 4 :1。
8.如权利要求1或5所述的黄体酮过饱和自微乳组合物的制备方法，包括如下步骤(1)常温下，将处方量的非天然植物油和助乳化剂混合，搅拌均勻；(2)将处方量的黄体酮进行超声波处理，使黄体酮溶于步骤(1)的非天然植物油和助乳化剂的混合液中；(3)将步骤(2)的混合液冷却至常温，加入处方量的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氢化蓖麻油以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80，使用磁力搅拌器搅拌均勻，然后加入稳定剂溶解或混悬其中即得黄体酮过饱和自微乳组合物；(4)将黄体酮自微乳组合物赋予医学上可接受的载体，制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、 口服液、口服凝胶剂或者颗粒剂。
9.如权利要求8所述的黄体酮过饱和自微乳组合物的制备方法，其特征在于进行超声波处理时的温度为30°C -40°C、功率为40w、超声处理时间为30min。
10.如权利要求8所述的黄体酮过饱和自微乳组合物的制备方法，其特征在于将所述的黄体酮过饱和自微乳组合物用任意比例的水稀释成微乳时，其粒径分布于10 - 90nm之间，稀释后得到的微乳液在8个小时内粒径无显著性变化。
全文摘要
一种黄体酮过饱和自微乳组合物，由黄体酮、非天然植物油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂等组成；先将非天然植物油和助乳化剂混合均匀；将黄体酮进行超声波处理后溶于上述混合液中；再加入乳化剂，最后加入稳定剂溶解或混悬其中即得本发明组合物；本发明将黄体酮增溶于10－90nm的水包油型微乳液中，提高了黄体酮在胃肠液中的溶解度和溶出速率，口服后形成的微乳液将黄体酮包封于内非天然植物油及表面活性剂层中，从而保护黄体酮免于胃肠道中酸和酶的降解，稳定剂在微乳稀释过程中抑制黄体酮结晶析出，形成黄体酮超饱和溶液，可进一步增加黄体酮的吸收，本发明具有粘度低、质量稳定、生物利用度高、毒副反应少、制备时间短、能耗低等特点。
文档编号A61P35/00GK102415995SQ201110408649
公开日2012年4月18日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者原素, 廖小英, 陈小新, 龙超峰 申请人:广东众生药业股份有限公司