专利名称：一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种新化合物邻羟基苯基四嗪ニ甲酰胺(即N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6- ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-I，4- ニ甲酰胺)及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
(ニ)
背景技术：
四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其ー些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫齐U。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。 1978年，文献报道3，6-ニ苯炔基-六氢-1，2，4，5-四嗪具有抗肿瘤活性(參阅 Eremeev, A. V. ；Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl.Soedin，1978，753.)，这是1，2，4，5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了ー些特定结构的1，2，4，5_四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的 3，6-双(2-羟基-5-氯苯基)-I，2，4，5-四嗪(參阅 Rao，G. -ff. ；Hu,ff. -X. Bioorg.Med. Chem. Lett. 2006，16 (14)，3702.)、I-异丁酰基-3,6- ニ苯基-1,4- ニ氢-1，2，4，5-四嗪(參阅 Rao, G. -ff. ；Hu, ff. -X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15 (12)，3714.)和 N1，N4- ニ(间甲基苯基)-3，6-ニ 甲基-1，2，4，5-四嗪-I，4-ニ 甲酰胺(參阅 Hu，W._X· ；Rao,G.-ff.；Sun, Y. -Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，14(5)，1177.)等，但大多数 1,2,4,5-四嗪化合物并不具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种具有抗癌活性的新化合物邻羟基苯基四嗪ニ甲酰胺及其制备方法，即N1，N4- ニ(2-羟基苯基)-3，6- ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-I，4- ニ甲酰胺及其制备方法，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。该化合物在一定剂量下，对人肺癌细胞株A-549具有一定的抑制率(其对A-549癌细胞株的IC5tl为21. 9 μ g/mL)。本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于エ业化应用。本发明采用的技术方案如下本发明提供的ー种新化合物邻羟基苯基四嗪ニ甲酰胺，即N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物，其具有下列结构式(I )
权利要求
1.一种如式⑴所示的N^N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物
2.一种制备如权利要求I所述的N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6-ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-ニ甲酰胺(I)的方法，其特征在于所述的方法为_10 0°C条件下，将式(II)所示的3，6_ニ甲基-1，6_ニ氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4 12小时，然后将反应液降温到4 6°C，通氮气，再滴加2-羟基苯胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12 48小吋，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式⑴所示的N\N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ ニ甲基-1， 2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物，所述的碱性催化剂为下列之一吡啶、三こ胺、喹啉、氢氧化钾、氢氧化钠、N，N- ニ甲苯胺、4- ニ甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的3，6_ニ甲基-1，6_ ニ氢_1，2，4，5_四嗪(II)与双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂、2-羟基苯胺投料物质的量之比为I O. 67 2 O. I I : 2 6，所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(II)所示3，6_ ニ甲基-1，6_ ニ氢-1，2，4，5-四嗪质量计为13 75ml/g。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一 ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、こ醇或四氢呋喃。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行用有机溶剂Al溶解式(II)所示3，6_ニ甲基-1，6_ニ氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂得到含有3，6_ニ甲基-1，6_ ニ氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将双(三氯甲基)碳酸酯和有机溶剂A2置于反应器中，在-10 O °C下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6- ニ甲基-1，6- ニ氢-1，2，4,5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4 12小吋，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到4 6°C，通氮气，再滴加2-羟基苯胺溶于有机溶剂B的溶液，滴完后，カロ热回流12 48小吋，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式⑴所示的N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物，所述的有机溶剂Al和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂Al为相同或不同的有机溶剂，所述的有机溶剂Al、有机溶剂B各自独立选自下列之一 ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、こ醇或四氢呋喃；所述有机溶剂Al和A2的总体积用量以式(II)所示3，6- ニ甲基-1，6- ニ氢-1，2，4，5-四嗪质量计为10 50ml/g ;所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6_ ニ甲基-1，6-ニ氢-1，2，4，5-四嗪质量计为3 25ml/g。
6.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物重结晶是按如下方法进行取蒸除溶剂后的残留物加入重结晶溶剂，搅拌加热，回流5 10分钟，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体，过滤，滤饼烘干，得到式(I)所示的N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4-ニ甲酰胺化合物；所述重结晶溶剂为下列之一甲醇、こ醇、石油醚、こ酸こ酷、ニ氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
7.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物柱层析是按如下步骤进行的取蒸除溶剂后的残留物加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的I. 5 2倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比O. 5 10 I的石油醚和こ酸こ酯混合溶液为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，获得式(I)所示的N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ ニ甲基-1，2，4，5_四嗪-1，4- ニ甲酰胺化合物；所述有机溶剂C为下列之一甲醇、こ醇、こ酸こ酷、ニ氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或ニ甲基亚砜。
8.如权利要求I所述的N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6-ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-I，4-ニ甲酰胺(I)在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用，其特征在于所述肿瘤为人肺癌。
9.如权利要求I所述的N1，N4-ニ(2-羟基苯基)-3，6_ニ甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4_ ニ甲酰胺(I)在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用，其特征在于所述的人肺癌细胞株为A-549。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺新化合物及其制备方法和用途，该化合物的制备是以3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在碱性催化剂作用下，于有机溶剂中与2-羟基苯胺进行反应制备得到，本发明化合物应用于制备治疗和预防人肺癌疾病药物，本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种；
文档编号A61K31/395GK102702120SQ20121010036
公开日2012年10月3日 申请日期2012年4月6日 优先权日2012年4月6日
发明者李晓敏, 李琪, 章莉玲, 饶国武 申请人:浙江工业大学