专利名称：新的哒嗪化合物及其用途的制作方法
新的卩达嗪化合物及其用途本申请是中国专利申请号200780025590. 1，申请日2007年7月6日，发明名称“新的哒嗪化合物及其用途”的分案申请。
背景技术：
丙型肝炎病毒是属于黄热病毒科的一种有包膜、单链、正义RNA病毒。HCV主要在肝脏的肝细胞内复制。循环的HCV颗粒与肝细胞表面的受体结合，随后进入该细胞。一旦进入到肝细胞中，HCV利用细胞内所必需的结构完成其本身的复制。Lindenbach，B. Nature. 436(7053) :932-8 (2005)。翻译HCV基因组产生了一个约3011个氨基酸的单蛋白。然后，这个“多聚蛋白”通过病毒和细胞蛋白酶进行蛋白水解并产生三个结构(与病毒体有关的)蛋白和七个非结构(NS)蛋白。HCV编码两个蛋白酶，即NS2半胱氨酸自身蛋白酶和NS3-4A丝氨酸蛋白酶。然后，所述NS蛋白动员病毒基因组进入到RNA复制复合物中，该复合物与重排的细胞质膜有关。经由病毒RNA依赖的NS5B的RNA聚合酶发生RNA复制，该聚合酶产生负链RNA的中间体。然后，所述负链RNA作为模板用于产生新的正链病毒基因组。新生的基因组随后被翻译，进一步复制，或在新病毒颗粒中包装。新病毒颗粒可能出芽进入分泌途径中，并在细胞表面释放。HCV具有在被感染的个体中每天产生大约一万亿个颗粒的高速率的复制。由于缺少HCV RNA聚合酶的校对，HCV还具有特别高的突变率，即一个可以帮助它躲避宿主免疫应答的因素。基于在HCV分离物间的基因差异，将丙型肝炎病毒的种类分为在每一个基因型中含有若干亚型的六个基因型(1-6)。所述亚型基于它们的基因多样性进一步分解为准种。HCV基因型的优势和分布在全世界变化。例如，在北美基因型Ia占据优势，随后是lb、2a、2b和3a。在欧洲，基因型Ib是占据优势的，随后是2a、2b、2c和3a。而发现在非洲几乎全部为基因型4和5。基因型在临床上对于确定基于干扰素治疗的潜在应答以及该治疗所需时间方面是至关重要的。基因型I和4与其它基因型(2、3、5和6)相比，对基于干扰素的治疗应答较低。用于基因型I和4的标准的基于干扰素治疗的持续时间是48周，而用于基因型2和3的治疗在24周内结束。世界卫生组织估计在全世界范围内有I. 7-2亿人(全世界人口的3% )为慢性HCV感染者。大约75%的这些个体为在血浆中可检测到HCVRNA的慢性感染。这些慢性载体处于发展为肝硬化和/或肝癌的风险之中。在一项7-16年随访研究中，7-16%的患者发展为肝硬化、O. 7-1. 3%发展为肝细胞癌并且I. 3-3. 7%的患者死于与肝脏有关的疾病。目前,可应用的仅有的可选治疗为单独或与利巴韦林组合使用干扰素α-2(或它的聚乙二醇形式)。但是，仅在约40%的患者中发现持续应答，并且所述治疗与严重的副作用有关。因此，存在着对有效的和选择性的HCV抑制剂的迫切需求。相关公开包括美国专利(专利号4，914，108 ;4，988，707 ;4，990, 518 ；5，137，896 ;5，208，242 ;5，227，384 ;5，302，601 ;5，374，638 ;5，405，964 ;5，438，063 ；5，486，525 ;6，479，508);美国专利公开(公开号US2003/0108862A1)、加拿大专利(专利号2423800A1)、德 国专利(专利号:4211474A1、4236026、4309969、4318813)、欧洲专利(专利号EP O 138 552A2、EP O 706 795A2、EP I 132 381 Al)、英国专利(专利号2158440A)、PCT 专利公开(公开号WO 00/20416、WO 00/39127、WO 00/40583、W003/007945A1、WO 03/010140A2、WO 03/010141A2、WO 93/02080、WO 93/14072、WO 96/11192、WO 96/12703、WO 99/27929、PCT-US2004/43112、PCT-BE2003/000117、PCT-US2005/26606)、Akamatsu，et al. “New Efficient Route for Solid-PhaseSynthesisof Benzimidazole Derivatives”，4 :475-483, J.COMB. CHEM. ,2002.BaginskiSG et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000 Jul 5 ；97 (14) :7981-6. Cleve et al.，“Derivate des Imidazo [4, 5_b]-und Imidazo [4. 5_c]pyridins，，, 747 :158-171, JUSTUSLIEBIGS ANNALEN DERCHEMICA，1971、Kiyama，et al.，“Synthesis and Evaluation ofNovel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists Imidazo[4,5-c]pyridineDerivatives with an Aromatic Substituent”，43(3) :450-60, CHEMPHARMBULL,1995、Mederski et al. , “Synthesis and Structural Assignment of Some N-substitutedImidazopyridine Derivatives”，48(48) :10549-58,TETRAHEDRON,1992、Yutilov et al.，23(1) :56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL，1989。此外，请參考 WO 05/063744。存在着对具有所需的抗HCV治疗和/或预防特性的化合物的需求，该特性包括高效力、高度选择性和高ロ服生物利用度(适合每天给药一次或两次)、低毒性(包括在hERG膜片钳測定中的可取的表现、无肺通透性水肿、对QT间期没有影响)、对谷胱甘肽加合物的形成有微小或没有代谢激活作用、无基因毒性的迹象、无代谢更新和低血浆清除率、对抗HCV基因型(特别是Ia和lb、2、3和4)的广谱效力、有效对抗HCV耐药性突变(与临床试验中的其它非核苷NS 5B抑制剂的耐药图谱的有限的重叠)以及与其它HCV治疗剂例如干扰素和利巴韦林的相容性。所述安全性特征允许至少I年时间段的慢性给药。发明概述根据实现本发明的上述目的，提供具有式(I)的化合物以及它的盐和溶剂化物。
权利要求
1.药物组合物，包含式(I)化合物和一种或多种脂肪酸，
2.权利要求I的药物组合物，其中所述脂肪酸为饱和或非饱和的C4-C24碳链的脂肪酸。
3.权利要求I的药物组合物，其中所述脂肪酸为癸酸、亚油酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕榈酸或豆蘧酸。
4.权利要求I的药物组合物，其中所述脂肪酸为油酸。
5.权利要求4的药物组合物，其中化合物(I)为8%重量，且油酸为92%重量。
6.权利要求4的药物组合物，其中化合物(I)为20%重量，且油酸为80%重量。
7.权利要求I的药物组合物，进一步包含聚乙二醇，或短、中或长链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，或聚乙二醇化短链、中链或长链脂肪酸。
8.权利要求3的药物组合物，进一步包含一种或多种选自下述的表面活性剂聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯、聚乙二醇60、氢化蓖麻油、聚山梨酯和环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述脂肪酸为油酸，且所述表面活性剂为聚山梨酯。
10.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8%化合物(1)、87.4%油酸和4.6%聚山梨酯80。
11.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含20%化合物(1)、76%油酸和4%聚山梨酯80。
12.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8%化合物(1)、86.47%油酸、4. 6%聚山梨酯 80,0. 92% Aerosil 200 和 O. 01% BHT。
13.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8%化合物(1)、85.55%油酸、4. 6%聚山梨酯 80、I. 84% Aerosil 200 和 O. 01% BHT。
14.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含10%的化合物(1)、84.55%的油酸、5.00%聚山梨酉旨 80,0. 35% BHA 和 O. 1% BHT。
15.权利要求9的药物组合物，进一步包含一种或多种选自下述的醇类乙醇、苯甲醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300和聚乙二醇400。
16.权利要求9的药物组合物，以重量计，包含8%的化合物(1)、73.6%的油酸、9.2%聚山梨酯80和9. 2%乙醇。
17.药物制剂，包含式(I)的化合物以及一种或多种选自癸酸、油酸、月桂酸、癸酸、棕榈酸和豆蘧酸的脂肪酸，
18.权利要求17的药物制剂，包含油酸和聚山梨酯。
19.权利要求17的药物制剂，其中所述制剂为胶囊。
20.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为硬壳胶囊。
21.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为软壳胶囊。
22.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为软壳明教胶囊。
23.权利要求17的药物制剂，其中所述胶囊为羟丙基甲基纤维素胶囊。
全文摘要
提供用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物和它的盐以及溶剂化物。提供制备和配制化合物(1)的方法。
文档编号A61P31/14GK102617571SQ20121009971
公开日2012年8月1日 申请日期2007年7月6日 优先权日2006年7月7日
发明者D·A·欧雷, R·欧利雅, S·S·邦迪, T·C·达尔, V·兹雅, W·C·特赛 申请人:K.U.勒芬研究和发展公司, 吉里德科学公司, 格哈德·皮尔斯廷格