专利名称：维生素d3在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗恶性肿瘤的药物应用领域，特别涉及治疗多发性骨髄瘤的药物。
背景技术：
维生素D3，又名烟碱酸胺、胆骨化醇。通常维生素D3有以下生理功能提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度；促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收；维持血液中柠檬酸盐的正常水平；防止氨基酸通过肾脏损失。专 利文献中，中国专利CN200910140552介绍了维生素D3诱导针对过度増殖的角质化细胞的细胞凋亡和细胞毒性，同时提供了ー种含有维生素D3的组合物。中国专利CN200480007470介绍了ニ羟基维生素D2的恶性肿瘤用途。中国专利CN98801176介绍了多种维生素D3的生物活性，提到了对某些恶性肿瘤的影响。中国专利CN0384324公开了ー种维生素D3衍生物的医药用途。多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，是ー种进行性的肿瘤性疾病.其特征为骨髄浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性k或Y轻链)过度增生。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害，高钙血症，贫血，肾脏损害，而且对细菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。现有技术中未公开维生素D3用于多发性骨髄瘤的医药用途及具体的应用剂量。
发明内容
本发明掲示了维生素D3在制备多发性骨髄瘤用医药组合物中的应用。在多发性骨髄瘤治疗中，Hedgehog(Hh)信号通路表达异常。据报道，Hh信号通路与多发性骨髓瘤干细胞的存活密切相关。本发明人的中国专利CN201110029986. I中提出，伊曲康唑主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路,抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的，发明人经过大量探索，在本发明中，公开了维生素D3也具有上述相同的作用。本发明的维生素D3或其衍生物可以制成多种剂型，也就是说本发明的维生素D3用于多发性骨髄瘤的治疗不受对维生素D3的结构稍加改动的限制，可以选自但不局限于如下维生素03衍生物中国专利CN1241999的衍生物、卡泊三醇等。本发明的维生素D3的应用，较好的是用于ロ服的医药组合物。本发明的医药组合物，特别是胶丸，日服用剂量为100-300国际单位。进ー步的，日服用剂量为250国际单位。进ー步的，毎次服用剂量为125国际单位，每日两次。本发明的维生素D3的应用，是用于骨髄移植后的多发性骨髄瘤。进ー步的，本发明公开了维生素D3或其衍生物与硼替佐米联合在制备多发性骨髄瘤用医药组合物中的应用。
本发明的有益效果为，本发明产品靶向性强，作用机理明确。与其他治疗多发性骨髓瘤药物相比，如硼替佐米，维生素D3作用显著，毒副作用小。本发明意外的发现维生素D3具有治疗多发性骨髓瘤的作用，治疗原理是维生素D3主要作用于肿瘤细胞Hedgehog (Hh)信号通路，抑制通路中SmoothenecKSmo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。与硼替佐米相比，维生素D3几乎无毒性，小鼠试验中没有因药物毒性而意外死亡的现象发生。临床试验表明，对于各型多发性骨髄瘤患者均有治疗作用，尤其是用于骨髄移植后的治疗效果较好。在对30例临床试验患者治疗表明，总有效率达到96.7%。另外，该药与硼替佐米联合使用，具有协同作用。面通过试验例进ー步对发明进行说明。试验例I、动物试验用药方法；ロ服试验条件采用清洁级C57BL/KaLwRijHsd小鼠，购自荷兰Harlan公司。C57BL/ KaLwRijHsd小鼠在清洁级实验室内饲养及实验。试验药品维生素D3溶解于PBS溶液。试验方法取40只6周龄的C57BL/KaLwRi jHsd小鼠，随即分为4组，每组中雌雄动物各半，各组动物间的体重均无统计学意义上的差异。4组动物的给药方案为对照组PBS，0. lml/kg体重/日，腹腔注射治疗组I :维生素D32. 6mg/kg体重/日，每周五次，ロ服治疗组2 :硼替佐米lmg/kg体重/日，每周两次，腹腔注射治疗组3 :维生素D3与硼替佐米联合用药，剂量同上C57BL/KaLwRijHsd小鼠尾静脉注射1000000个5T33多发性骨髓瘤细胞一周后，按
上述方案给药。动物给药期间每天称体重，根据体重确定当天的给药量，连续给药至小鼠死亡。每周采集小鼠静脉血并保存，记录小鼠的死亡时间。表I和表2的实验结果显示，维生素D3可延长患有多发性骨髄瘤的C57BL/KaLwRijHsd小鼠的生存时间，并降低小鼠血清中的肿瘤负荷量。虽然，硼替佐米的治疗效果优于维生素D3，但是硼替佐米与维生素D3联合用药，具有协同作用。经统计学检验，对照组C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活时间和治疗组相比有显著性差异P < 0. 05。对照组C57BL/KaLwRijHsd小鼠的血清中的肿瘤负荷量和治疗组相比有显著性差异P < 0. 05。图I为用药后C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活曲线。图2为用药后C57BL/KaLwRi jHsd小鼠血清中的肿瘤负荷量曲线。表I注射维生素D3以及硼替佐米后C57BL/KaLwRi jHsd小鼠的存活天数
权利要求
1.维生素D3在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。
2.如权利要求I所述的应用，其特征在于所述医药组合物主要作用于肿瘤细胞Hedgehog信号通路,抑制通路中Smoothened蛋白的积累。
3.如权利要求I所述的应用，其特征在于所述医药组合物是用于口服的医药组合物。
4.如权利要求3所述的医药组合物，日服用剂量为100-300国际单位。
5.如权利要求4所述的医药组合物，日服用剂量为250国际单位。
6.如权利要求3所述的医药组合物，每次服用剂量为125国际单位。
7.如权利要求1-6所述的应用，是用于骨髓移植后的多发性骨髓瘤。
8.维生素D3或其衍生物与硼替佐米联合在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗多发性骨髓瘤的药物，特别涉及维生素D3或其衍生物在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。本发明产品治疗原理是维生素D3主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。与硼替佐米相比，维生素D3几乎无毒性，小鼠试验中没有因药物毒性而意外死亡的现象发生。临床试验表明，对于各型多发性骨髓瘤患者均有治疗作用，尤其是用于骨髓移植后的治疗效果较好。在对30例临床试验患者治疗表明，总有效率达到96.7％。另外，该药与硼替佐米联合使用，具有协同作用。
文档编号A61K31/593GK102648917SQ20121012547
公开日2012年8月29日 申请日期2012年4月25日 优先权日2012年4月25日
发明者万礼, 杨烨, 王旻 申请人:万礼, 周亚琼, 杨烨, 王旻, 顾春燕