三七总皂苷在制备治疗肝纤维化的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了三七总皂苷在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，具体地提供了三七总皂苷在制备治疗由感染和化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
【专利说明】三七总皂苷在制备治疗肝纤维化的药物中的应用
[0001]摘要
本发明提供了三七总皂苷在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，具体地提供了三七总皂苷在制备治疗由感染和化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种三七总皂苷在治疗肝纤维化中的应用，具体地涉及三七总皂苷在制备治疗由感染和化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
【背景技术】
[0003]肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝细胞坏死、再生和持续性纤维增生，最终导致肝硬化。现已证实肝纤维化是可逆病变，肝硬化则是不可逆的。因此，在慢性肝病的治疗过程中，肝纤维化的防治占有重要地位 三七总皂苷为三七中的主要成分，具有活血祛瘀，通脉活络。具有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用，用于脑血管后遗症，视网膜中央静脉阻塞，眼前房出血等。
[0004]本发明人经过大量的研究证明，三七总皂苷不论是注射给药，还是口服给药，对肝纤维化增生均有明显的抑制作用，即三七总皂苷对肝纤维化具有治疗作用。
【发明内容】
[0005]本发明提供了三七总皂苷在制备治疗肝纤维化中的应用。
[0006]本发明提供了三七总皂苷在制备治疗由感染所致的肝纤维化的药物中的应用。
[0007]本发明提供了三七总皂苷在制备治疗因化学因素所致肝纤维化药物中的应用。
[0008]本发明还提供了由三七总皂苷和药学上可接受的载体或辅料组成的药物组合物，该药物组合物可以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂，优选以片剂、滴丸或冻干粉针形式存在。该组合物可以通过口服或注射给药，注射给药可以静脉注射或肌肉注射。
[0009]本发明提供的三七总皂苷可以按照文献【索建兰，等，三七总皂苷提取工艺的研究，药物分析杂志，2011年06期】制备。
[0010]本发明人对三七总皂苷在治疗肝纤维化中的作用进行了研究，结果表明三七总皂苷口服和注射给药均能有效抑制由化学因素或所致的肝纤维化增生。对肝纤维化的研究证明，肝纤维化可由感染(病毒、细菌等)或化学因素引起。虽然引起肝纤维化的因素不同，但其基本的病理演化过程却十分相似，因此在以动物实验研究肝纤维化和抗肝纤维化药物时，常常以化学损伤所致的肝纤维化作为感染和化学因素致肝纤维化的共同代表，并且作为预防和治疗用药的共同模型。以下以化学因素所致肝纤维化为模型，证明三七总皂苷对肝纤维化的作用。
[0011]根据试验例结果，我们推荐三七总皂苷作为注射用药时的临床剂量为1-75 mg/日，优选5-50mg/日。作为口服用药时的临床剂量为2-200mg/日，优选6 — 54mg/日，更优选 6 — 18mg/ 日。
[0012]下面结合制备例和实验例对我们的发明进行更详细的说明，但不仅限于此。【具体实施方式】
[0013]制备例I三七总皂苷冻干粉针的制备
称取1.0Og三七总皂苷，加入20ml乙醇使皂苷完全融解，再加入40ml甘油混合均匀。将0.02g的EDTA-2Na加入到40ml注射用水中，使辅料完全溶解。并将上述水溶液加入到药物溶液中，混合均匀。以0.01mol/L的氢氧化钠和稀盐酸调节pH值为5.5±1.0。加入
0.1 %的针用活性炭85度保温15分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤。滤液分装于7ml西林瓶中，每支装量2ml。分装好的注射剂半压塞，于冻干机中冻干，压铝盖成冻干粉针剂，20mg/支。
[0014]制备例2三七总皂苷软胶囊的制备
称取明胶100g，甘油30g和水130g。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至7(T80°C，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融。保温f 2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洗净白布过滤，加入0.0075mgr Fe2O3粉末，混匀，保温待用。配成的胶液粘度一般为2.8~3.2度。
[0015]称取三七总皂苷IOg溶于90g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。
[0016]压制软胶囊:将已制 好的明胶甘油和当归油装入自动旋转轧囊机中，温度控制在4(T50°C，压制出每囊含IOOmg药液油的软胶囊，每粒软胶囊含三七总皂苷10mg。
[0017]制备例3三七总皂苷IOmg片的制备 处方:
三七总皂苷10.0g
微晶纤维素57.0g
乳糖100.0g
羧甲基淀粉钠10.0g
3%PVPK30水溶液适量
_硬脂酸镁_LOg_
共制成1000片
操作:称取处方量的三七总皂苷、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠充分混合均匀，加入3%PVPK3(I水溶液适量制软材，28目筛制粒，60°C干燥3小时，26目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后Φ 8mm浅凹冲压片，调节片重约180mg。
[0018]制备例4三七总皂苷50 mg胶囊的制备 处方:
三七总皂苷50.0g
淀粉150.0g
糊精35.0g
_3% PVPe^的水溶液__
共制成1000粒
操作:称取三七总皂苷50.0g与等量(50.0g)的淀粉，充分混合均匀，再加入100.0g淀粉
混匀后加入处方量糊精充分混合均匀，将此混合粉末与剩余量的淀粉混合均匀后加入3% 的 PVPk30
水溶液适量制软材，28目筛制粒，60°C干燥约3小时，26目筛整粒，装I号胶囊，调节装量约230mg，即得。
[0019]
试验例1:三七总皂苷注射给药对肝纤维化的影响 材料:
实验动物及分组，雄性SD大鼠，体重170 — 230 g，将实验动物随机分为正常对照组、模型组、三七总皂苷不同剂量组，每组10只。
[0020]三七总皂苷冻干粉针:按说明书所述的制备例方法制备，用前配成注射液。
[0021]实验方法:
大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法:参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，I (4):145-147】，每4d每100 g体重皮下注射60 %四氯化碳油溶液0.3ml,以5%乙醇水溶液作为溶剂。正常对照组大鼠每4d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，I周后，隔日灌服自来水
0.3ml/100g体重，每日腹腔注射灭菌水0.1ml/ 100g体重(每周6次)，以自来水作为饮料；肝纤维化组大鼠按上述方法造模I周后，隔日灌服自来水0.3ml/100g体重，每日腹腔注射灭菌水0.lml/100g体重(每周6次)；三七总皂苷组大鼠按上述方法造模I周后，隔日灌服自来水0.3ml/100g体重，每日腹腔注射人参皂苷注射液(每周6次)。第4、8周末，各组随机抽取6只动物，用25%乌拉坦溶液按150mg/ 100g体重腹腔注射麻醉，解剖，门静脉采血，留取肝组织，部分用I O %中性福尔马林溶液固定，24 — 48h内制石蜡块。
[0022]观察指标及测定方法:
肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998;21:4 —5】。用放射免疫方法测定血清透明质酸含量，透明质酸放射免疫分析测定盒购自上海海研医学生物技术中心，所用仪器为SN-695A型智能放免Y测量仪。肝组织中羟脯氨酸测定采用氧化法，检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
[0023]病理学检查: 正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏4周末及8周末均出现明显的纤维化；三七总皂苷各剂量组中纤维化程度均较模型组轻。
[0024]大鼠血清中透明质酸含量:
4周末与8周末，除大剂量组8周时间点外，三七总皂苷其他时间点大鼠血清透明质酸含量均较模型组低，差异显著(表1 )。
[0025]表1三七总皂苷对肝纤维化大鼠血透明质酸含量(μ g/L)的影响
【权利要求】
1.三七总皂苷在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，三七总皂苷在制备治疗因感染所致的肝纤维化的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，三七总皂苷在制备治疗因化学因素所致的肝纤维化的药物中的应用。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用，三七总皂苷可以和药学上可接受的载体或辅料组成药物组合物。
5.根据权利要求4所述的应用，药物组合物可以制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂。
6.根据权利要求1-3任一所述的应用，其可以通过口服或注射给药。
7.根据权利要求6所 述的应用，注射给药可以静脉注射或肌肉注射。
【文档编号】A61P1/16GK103830297SQ201210486018
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】毕玉轩 申请人:青岛百草汇中草药研究所