专利名称：具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于肿瘤诊断的高分子显像剂，尤其涉及一种具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂；本发明同时还涉及该高分子显像剂的而换成方法，属于高分子药物领域。
背景技术：
癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势。由于早期诊断技术的缺失，癌症患者的死亡率居高不下，原本有效的治疗手段在癌症后期不能有效的发挥作 用。正电子发射计算机断层显像仪(PET)和单光子发射计算机断层显像(SPECT)分子显像技术在肿瘤早期诊断方面提供了新的平台。近年来，以肽、蛋白、单克隆抗体等为载体的配体_受体主动祀向(ligand-receptor active targeting)给药系统取得了可喜的进展,但是在体内存在着非靶点区的药物损耗大、靶点区药物浓度低、半衰期短、不稳定、蛋白有免疫原性等问题，给肿瘤的早期诊断带来很多问题。研发具有良好肿瘤靶向的PET/SPECT显像剂是解决上述问题的关键。磺胺类药物在肿瘤组织选择性聚集现象在50年代由stevens首先报道(stevensCD, Quinlin PM, Meinken MA, et al. Science 112:561; 1950)。在 60 年代 Calvert 等进一步证实磺胺类药物的亲肿瘤特性(Calvert N, Conors TA, Ross WCJ, et al. Eur JCancer 4:627 ;1968)。由于磺胺类药物对多种肿瘤组织有亲和性，因此是制备肿瘤显像剂的理想主动靶向配体。最近研究显示，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物，由于具有良好的生物相容性，作为肿瘤被动靶向药物载体已应用于临床。它不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还能增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥。因此本领域选用无毒，水溶性好的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为被动靶向显像剂载体，通过与主动靶向配体磺胺类化合物共聚，为肿瘤靶向显像剂的制备提供了一种新的思路。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂； 本发明的另一目的是提供一种合成上述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子
显像剂的方法。(一)具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂
本发明具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂，其结构式如下所示
权利要求
1.具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂，其结构式如下所示
2.如权利要求1所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，包括以下工艺步骤 (1)螯合剂的制备将二乙基三胺五乙酸溶于DMSO中，加入二氯亚砜，在5(T60°C反应4飞h，冷却至室温，用CH2Cl2沉淀，过滤，干燥后溶于DMSO中，加入N-(3-氨丙基)异丁烯酰胺，在室温搅拌反应46 48 h，冷却至室温，用CH2Cl2沉淀；沉淀用甲醇溶解，再用CH2Cl2沉淀，干燥，得白色粉末状固体； (2)磺胺类单体的合成将磺胺类化合物溶于水或/和丙酮中，于(T5°C加入甲基丙烯酰氯，反应2 3h，升温至室温，再反应6 12h，除去溶剂后用水-甲醇混合溶液重结晶，晶体于室温下真空干燥，即得； (3)共聚物的合成将螯合剂、磺胺类单体、载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺以1:1:15^1:2:35的摩尔比溶于DMSO-丙酮混合溶剂中，加入单体总质量6 10%的引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护，5(T55°C下聚合反应24 25h ;聚合液用丙酮-乙醚沉淀，过滤，真空干燥；然后用水或醇溶解，离心，得到共聚物； (4)显像剂的制备将共聚物、SnCl2· 2H20加入到Na99mTcO4水溶液中，室温下反应25 35min，用分子量为3000的超滤浓缩离心管进行离心，除去未螯合的99mTc,既得显像剂。
3.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(I)所述二乙基三胺五乙酸与二氯亚砜的摩尔比为1: f1:1. 2。
4.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(I)所述二乙基三胺五乙酸与N-(3-氨丙基)异丁烯酰胺的摩尔比为1:1 1:1. 2。
5.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述磺胺类化合物为磺胺嘧啶、磺胺吡啶或磺胺二甲基嘧啶。
6.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述磺胺类化合物与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:广1:1. 2。
7.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(3)所述DMSO-丙酮混合溶剂中，DMSO与丙酮的体积比为1:1:2。
8.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述共聚物与SnCl2 · 2H20的摩尔比为1:广1. 3:1。
9.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述SnCl2 · 2H20与Na99niTcO4的摩尔比为1. 2:1 1:1。
10.如权利要求2所述具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂的合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述Na99mTcO4A溶液的浓度为2 ml/400mCi。
全文摘要
本发明提供了一种具有被动-主动双重肿瘤靶向功能的高分子显像剂，属于高分子药物领域。该高分子显像剂是由高分子螯合剂、磺胺类单体及载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺通过沉淀自由基聚合，并用放射性99mTc标记而得。动物实验证明，本发明制备的高分子显像剂具有很好的肿瘤靶向效果和活体显像效果，可作为肿瘤靶向PET/SPECT显像剂，用于恶性肿瘤的早期诊断。
文档编号A61K49/04GK103007300SQ201210578028
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月27日 优先权日2012年12月27日
发明者袁建超, 袁兵年, 栗静, 谢小利, 贾宗, 宋凤英, 王福州 申请人:西北师范大学