专利名称：以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的包覆制剂。
背景技术：
2-氯-5- (2H-四唑-5-基)_4_ [(噻吩_2_基甲基)氨基]苯磺酰或其药学上可接受的盐、或它们的水合物(以下总称为氯唑噻磺胺)是专利文献I中所记载的化合物，作为持续型环利尿剂而被周知。可以认为，其药理作用在于抑制肾尿细管、主要抑制在亨利氏套髓袢升支中的钠离子和氯化物离子等的再吸收，发挥利尿作用。作为单独以氯唑噻磺胺为有效成分的医药制剂，已知有口服剂和注射剂(专利文献2)，口服剂从1993年在日本制造销售。上述的氯唑噻磺胺，已知由光慢慢分解、着色为黄色。因此，以保护其而避免光照射为目的，现在，在施加遮光包覆和遮光包装等制剂方面想办法。在遮光包覆时，为了提高药物对光的稳定性，在包覆层中配合二氧化钛的方法作为一般的技术而利用。二氧化钛存在多种结晶形式，其中，已知锐钛矿型的二氧化钛的遮光能力和白色化能力高。因此，在提高药物对光的稳定性时，通常可以使用锐钛型的二氧化钛。在遮光包装时，可以使用防止光透过、能够保护制剂不受光的影响的包装体，或使用PTP包装等，其不使成为制剂着色原因的、从紫外到可见光蓝色区域波长的光通过、使用有色或半透明的包装片而实现内部制剂的光稳定化。但是，以链烯烃聚合物等夹入防止光透过的铝等金属箔等而防止光透过的包装体，比仅以链烯烃聚合物构成的包装体昂贵，另夕卜，不使从紫外到可见光蓝色区域波长的光通过的包装片，比使从紫外到可见光蓝色区域波长的光通过的包装片昂贵。 近年，在医院和配剂药房中，考虑患者方便，有时进行将数种医药制剂汇总在I个服用单位包装的一包化的服务。此时使用的包装体通常是透过光、空气中的水分的包装体。因此，一包化得到的医药制剂容易受到光的影响、保管时的气候引起的温度或湿度等的影响。为了制成适合于一包化的医药制剂，要求不仅对光稳定，而且要求对温度或湿度也稳定。现有技术文献专利文献专利文献1:美国专利第3665002号公报说明书专利文献2:国际公开第94/05286号小册子
发明内容
发明所要解决的课题本发明的发明人为了得到将以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂制成不依赖于包装体的稳定医药制剂，进行了研究，结果发现，以锐钛型的二氧化钛包覆得到的含有氯唑噻磺胺的制剂，对光是稳定的，但是有根据温度或湿度而外观产生变化的情况。因此，本发明的课题在于提供一种对于温度或湿度等外在要因不依赖于包装体的、稳定的、以氯唑噻磺胺为有效成分的制剂。用于解决课题的方法本发明的发明人深入研究了根据温度或湿度，以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂的外观产生变化的原因。这样，查明了原因是氯唑噻磺胺和锐钛型的二氧化钛在一定的条件下反应、引起配合变化。还发现对以氯唑噻磺胺为有效成分的制剂施加包覆时，通过使用金红石型的二氧化钛，形成不仅对光稳定、而且对温度和湿度也稳定的制剂，从而完成了本申请的发明。本发明的主要构成如下。(I)一种包覆制剂，其特征在于:具有有效成分含有部和形成于所述有效成分含有部表面上的包覆层，其中，上述有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分，上述包覆层含有金红石型的二氧化钛。(2)如(I)所述的包覆制剂，其中，相对于有效成分含有部，上述金红石型的二氧化钛的含量为0.2质量％以上。(3)如(2)所述的包覆制剂，其中，相对于有效成分含有部，上述金红石型的二氧化钛的含量为0.2 8质量％。(4)如(3)所述的包覆制剂，其中，相对于有效成分含有部，上述金红石型的二氧化钛的含量为0.4 4质量％。(5)如(I) (4)中任一项所述的包覆制剂，其中，上述金红石型的二氧化钛通过激光衍射法测定粉体粒度时的50%粒径为0.1 10 μ m。
(6)如(I) (5)中任一项所述的包覆制剂，其中，上述包覆层包含水溶性高分子。(7)如(I) (6)中任一项所述的包覆制剂，其中，在包覆层中还含有选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的I种以上的着色剂。(8)如(I) (7)中任一项所述的包覆制剂，其中，相对于包覆层整体，上述包覆层均包含(i ) 8 50质量％金红石型的二氧化钛、(ii) 40 85质量％水溶性高分子、(iii)O 15质量％选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的I种以上的着色剂和(iv) O 20质量％作为医药制剂能够接受的上述以外的添加剂。(9)如(I) (8)中任一项所述的包覆制剂，封入一部分为无色透明且内容物可见的包装体中。(10)如(I) (9)中任一项所述的包覆制剂,其中,在下述(a)、(13)、((:)或((1)的条件时，显示色差Λ E为3.0以下，(a)温度60°C、相对湿度75%、遮光、保存3周，(b)温度25°C、相对湿度75%、遮光、保存3个月，(c)温度25°C、相对湿度30%、照度20001x/hr、保存至达到总照度120万lx，(d)温度25°C、相对湿度75%、照度20001x/hr、保存至达到总照度120万lx。(11) 一种制剂保存时的变色抑制方法，其特征在于:以至少含有金红石型的二氧化钛的包覆剂包覆以2-氯-5- (2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的有效成分含有部。发明的效果根据本发明，能够提供对于外在要因不依赖于包装体的、稳定的、以氯唑噻磺胺为有效成分的制剂。
具体实施例方式以下，更详细地说明本发明的实施方式。但是，本发明不受以下的实施方式限定。本发明的包覆制剂，含有2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4_[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物作为有效成分。2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺，一般称为氯唑噻磺胺，在本说明书中，上述盐也总称为氯唑噻磺胺。含有氯唑噻磺胺的制剂是环利尿剂，作为对心性浮肿(充血性心力衰竭)、肾性浮肿和肝性浮肿等有效的制剂使用。氯唑噻磺胺能够按照美国专利第3665002号公报说明书中记载的合成方法制造。上述2-氯-5_(2H-四唑_5_基)_4_[(噻吩_2_基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐，如果考虑其用途，优选作为医药能够接受的盐。具体而言，能够列举钠、锂、钾、镁、铵、季铵盐、盐酸盐、二乙胺和二乙醇胺那样的药学上可接受的无机和有机碱盐。这些药学上可接受的盐能够以公知的方法得到。另外，在本发明中的水合物，不仅包括2-氯-5- (2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺的水合物，也包括其药学上可接受的盐的水合物，能够以公知的方法得到。作为有效成分的氯唑噻磺 胺的含量(比例)，优选作为制剂整体为10 70质量％、更优选为20 40质量％。另外，氯唑噻磺胺的含量，能够以实际使用中适合的量设定，在I制剂中以IOmg 200mg的范围设定是适当的,通常每I片的氯唑噻磺胺含量为30mg或60mg，因此，在实用上优选制成以这些为准的含量。本发明的包覆制剂，能够通过以含有金红石型的二氧化钛的包覆层包覆含有氯唑噻磺胺的有效成分含有部(以下称为氯唑噻磺胺含有部)的表面等进行制造。氯唑噻磺胺含有部分，例如，能够列举含有氯唑噻磺胺的素片。另外，也可以使用包覆后的片剂代替素片。除此以外，也能够使用国际公开第01/98067号小册子等中所记载的有核片剂的制造技术，将该核部制成氯唑噻磺胺含有部。上述素片，通常是指施加包覆前的片剂。素片的制造方法不受特别限定，能够利用通常使用的方法制造。例如，能够混炼药物、粘合剂和崩解剂，干燥后造粒，直接或进一步混合润滑剂，进行压片而制造。通常，在必须遮光的医药制剂时，在其包覆层中主要使用二氧化钛。二氧化钛，根据其结晶结构和性质的不同，分为金红石型(R型)、锐钛型(A型)、板钛矿型(B型)的3种类型。已知正方晶形的金红石型的二氧化钛和斜方晶形的板钛矿型的二氧化钛的遮光和白色化效果低，正方晶形的锐钛型二氧化钛的遮光能力和白色化能力高。因此，在使药物对光的稳定性提高时，倾向于首先选择含有锐钛型结晶多的二氧化钛。但是，本发明的发明人发现，在以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂中，包覆层中的二氧化钛大量含有金红石型结晶是理想的。这是由于含有氯唑噻磺胺的片剂受到温度或湿度等的影响，引起有效成分和锐钛型的二氧化钛配合变化，制剂表面颜色变化，稳定性变差。另外，本发明的发明人首次发现，氯唑噻磺胺和锐钛型的二氧化钛由于温度或湿度的影响而引起配合变化。金红石型的二氧化钛能够作为市售品购入。另外，能够将锐钛型的结晶加热到900°C以上或将板钛矿型的结晶过热到650°C以上而得到。因此，有在金红石型二氧化钛中不同结晶混合存在的情况。此时，金红石型二氧化钛:金红石型以外的二氧化钛的含量之比优选为100: O 90: 10的范围。即，优选含有90%以上金红石型二氧化钛的二氧化钛。另外，以其它添加剂化学修饰金红石型二氧化钛表面得到的金红石型二氧化钛也包括在本发明的金红石型二氧化钛中。包覆层中的金红石型二氧化钛的X射线衍射图，使用由Cu-Ka线产生的粉末X射线衍射，在表I中记载的条件下，在27.5±0.5°、36.0±0.5°和54.3±0.5°具有衍射角 2Θ 的特征峰。更详细地在 41.4±0.5°、56.7±0.5°、63.1±0.5°、69.3±0.5° 和140.3±0.5°具有衍射角2 Θ的特征峰。[表1 ]
权利要求
1.一种包覆制剂，其特征在于: 具有有效成分含有部和形成于所述有效成分含有部表面上的包覆层，其中，所述有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分，所述包覆层含有金红石型的二氧化钛。
2.按权利要求1所述的包覆制剂，其特征在于: 相对于有效成分含有部，所述金红石型的二氧化钛的含量为0.2质量％以上。
3.按权利要求2所述的包覆制剂，其特征在于: 相对于有效成分含有部，所述金红石型的二氧化钛的含量为0.2 8质量％。
4.按权利要求3所述的包覆制剂，其特征在于: 相对于有效成分含有部，所述金红石型的二氧化钛的含量为0.4 4质量％。
5.按权利要求1 4中任一项所述的包覆制剂，其特征在于: 所述金红石型的二氧化钛通过激光衍射法测定粉体粒度时的50%粒径为0.1 10 μ m。
6.按权利要求1 5中任一项所述的包覆制剂，其特征在于: 所述包覆层包含水溶性高分子。
7.按权利要求1 6中任一项所述的包覆制剂，其特征在于: 在包覆层中还含有选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的I种以上的着色剂。
8.按权利要求1 7中任一项所述的包覆制剂，其特征在于: 相对于包覆层整体，所述包覆层均包含(i )8 50质量％金红石型的二氧化钛、(ii)40 85质量％水溶性高分子、(iii)0 15质量％选自滑石、碳酸钙、氧化镁、高岭土和三氧化二铁中的I种以上的着色剂和(iv) O 20质量％作为医药制剂能够接受的上述以外的添加剂。
9.按权利要求1 8中任一项所述的包覆制剂，其特征在于: 封入一部分为无色透明且内容物可见的包装体中。
10.按权利要求1 9中任一项所述的包覆制剂，其特征在于: 在下述(a)、(b)、(c)或(d)的条件时，显示色差Λ E为3.0以下， Ca)温度60°C、相对湿度75%、遮光、保存3周， (b)温度25°C、相对湿度75%、遮光、保存3个月， (c)温度25°C、相对湿度30%、照度20001x/hr、保存至达到总照度120万lx， (d)温度25°C、相对湿度75%、照度20001x/hr、保存至达到总照度120万lx。
11.一种制剂保存时的变色抑制方法，其特征在于: 以至少含有金红石型的二氧化钛的包覆剂包覆以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的有效成分含有部。
全文摘要
本发明提供一种以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分的制剂，其不依赖于包装形态，对外在要因也稳定。该制剂的特征在于具有有效成分含有部和形成于上述有效成分含有部的表面上的包覆层，其中，有效成分含有部中以2-氯-5-(2H-四唑-5-基)-4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为有效成分，上述包覆层含有金红石型的二氧化钛。
文档编号A61K31/41GK103096888SQ201280000333
公开日2013年5月8日 申请日期2012年1月11日 优先权日2011年8月8日
发明者垣见和之 申请人:株式会社三和化学研究所