专利名称：一类新型噻唑胺类化合物及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型噻唑胺类化合物及其合成。
背景技术：
当前，全球药物市场正展现巨大商机，这一点由近期上市的抗肿瘤药的市场表现 可见一斑。该领域的勃勃生机也激发了企业对抗肿瘤药的研发热情。新型细胞毒类药物、免 疫疗法/疫苗和调节药物/细胞生长抑制这三大类抗肿瘤药的研发几乎涉及到了所有类型 的肿瘤。2006年，全球销售前12强抗肿瘤药销售额均超过10亿美元，成为“重磅炸弹”级 畅销药，其中有2个产品销售额分别突破了 30亿美元，销售额逾20亿美元的产品达4个。 此外，销售额在5000万美元以上的产品有7个，其他抗肿瘤药(不包括作为支持疗法的药 物和用于肿瘤并发症治疗的药物)的销售额合计超过320亿美元。在该领域，分子靶向药 物是个性化用药时代的开拓者。此类药物具有广泛的作用机制，涉及的恶性肿瘤分子靶点 达1000多个。目前约有800个分子靶向药物处于临床或临床前研究阶段，其中处于临床研 究阶段的约有403个。通过跟踪美国等发达国家药物开发方面的最近专利和前沿报道，我 们发现噻唑胺衍生物是一类具有多方向生物活性的化合物，大量含有噻唑胺结构的生物活 性分子被合成并生物评价。目前已有数个含有噻唑胺核心骨架的小分子化合物被美国公司 和大学科研机构开发，有的已经进入临床阶段。美国Sunesis公司开发了 SN-314小分子化合物(W02007013964)，路线如下 研究发现SNS-314 是 Aurora 蛋白激酶家族，包括 Aurora-A、Aurora_B 和 Aurora-C 选择性抑制剂。Aurora蛋白激酶是涉及癌细胞分裂的核心酶，在肿瘤细胞的非正常增生方 面起核心作用。从有机化学角度看，SNS-314化合物是一个含有噻唑胺骨架和嘧啶类噻酚 骨架的脲衍生物。美国南加州Metabasis Therapeutics公司开发的MB07813化合物(W02006023515)，化合物 MB07813 是
线如下
一个含有噻唑胺骨架的膦酰胺取代的呋喃衍生物。路 0 0 ^ ^
MB07813该化合物是果糖-1，6-二磷酸酶(Fructose-l，6_bisphosphatase，FBPase)二代 抑制剂，对治疗2型糖尿病有好的作用。研究发现MB07813类化合物同样可用于治疗或预 防过量糖原储存疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心肌缺血损伤)以及代谢障碍疾病 (如因高胰岛素血症和高血糖症而恶化的高胆固醇血症和高血脂)。MB07813通过阻止肝 脏的代谢途径发挥作用，而这些代谢途径会导致患有II-型糖尿病的病人产生过多的葡萄 糖。最近，美国加州大学Wen-Hwa Lee教授小组开发了一类含有噻唑胺骨架的化合物 INH 用于抗乳腺癌疾病的研究(Cancer Research 2008，68，8393 ； J. Med. Chem. 2009，52， 1757.)。
INH类化合物直接作用于Hecl/Nek2丝分裂络合物。Heel (Highly expressed incancer)是一个在癌细胞中高表达的致癌基因，这种基因在正常细胞中表达量相对较低。 Heel在癌细胞中调制动粒和中心体(centrosome)之间形成纺锤体(Spindle)，更为重要是Nek2激酶对Heel的磷酸化对Heel的丝分裂功能和癌细胞存活至关重要。INH小分子正好 可以阻断Nek2对Heel的相互作用从而使癌细胞死亡。目前，动物实验表明INH小分子可 以有效地阻止动物体内肿瘤的生长，而对正常的动物没有明显的毒性。综上所述，含有噻唑胺骨架结构的很多化合物在医药领域有着广阔的应用前景， 而开发简便、高效、发散性广泛的新型噻唑胺类化合物及其合成方法是目前继续大范围研 发高活性噻唑胺衍生物的关键。
发明内容
本发明通过对4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物进行化学转化巧妙地研发了数个含 有噻唑胺骨架的合成子，从这些合成子出发可简便、高效地合成一类列新型噻唑胺类衍生 物。通过初步生物活性测试研究发现，该类噻唑胺类化合物具有抑制肿瘤细胞生长繁殖的 生物活性。本发明之系列化合物主要可以从4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物进行化学转化获 得，结构通式如式(1)所示。式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在 1-3之间的烷基)和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)。
(1)化合物(1)可以在碱作用下和HP(0) (0Et)2反应得以制备化合物(2)，也可以通过 类似反应制得化合物(2)的其它衍生物(3)
減,HP(0)(0R1)2 > RiI
(1)(3)式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中有机溶剂包括但不限于THF，CH3CN, Dioxane, CH2C12, Et20, EtOAc, DMF, H20 ；有 机溶剂优选THF和CH3CN ；式中碱包括但不限于NaH，t-BuOK，n-BuLi，MeONa, EtONa, Et3N, 'P^NEt, NaHC03, K2C03, Na2C03, NaHC03,吡啶等；式中R1可以是C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基。化合物(1)可以在碱的作用下和一系列羧酸发生亲核取代反应，生成4-羧氧甲 基-2-噻唑胺化合物(4)，其中羧酸(R2C02H)包括脂肪族羧酸和芳基羧酸
11
式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中有机溶剂包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有 机溶剂优选DMF、THF和CH3CN。式中碱包括但不限于NaH、t-BuOK、n-BuLi、MeONa, EtONa、Et3N, iPr2NEt, NaHCO3> K2CO3> Na2C03、NaHCO3 和吡啶等；使用的碱优选 Et3N、iPr2NEt 和 K2CO3 ；式中反应温度为0°C至80°C，反应时间为30分钟至72小时。化合物(1)在碱的作用下和一系列硫醇以及醇发生亲核取代反应，生成噻唑胺化 合物(5)，其中硫醇(R3SH)包括芳香硫酚和脂肪硫醇；醇(R3OH)包括芳香酚类化合物和脂
肪醇
(1)式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中有机溶剂包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有 机溶剂优选DMF、THF和CH3CN。碱包括但不限于NaH、t-BuOK、n_BuLi、MeONa、EtONa、Et3N, iPr2NEt^NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3和吡啶等；所使用的碱优选Et3N、iPr2NEt和K2CO3 ；式中反应温度为0°C至80°C ；式中反应时间为30分钟至72小时。化合物(1)和NaN3反应，生成4_叠氮甲基_2_噻唑胺化合物(6)，产物可进一步 氢化制备4-氨甲基-2-噻唑胺化合物(7) 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中催化剂为Pd/C、Pd(0H)2/C 或 Pt/C ；式中NaN3亲核取代反应溶剂包括但不限于THF、CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, Et0Ac、DMF、H20 ；式中催化氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、CH3CN、Dioxane以及他们的混合 溶剂。对化合物(1)在溴化条件下进行溴化，可完成5-溴-4-溴甲基-2-噻唑胺(8)的 制备 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中有机溶剂包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS。反应温度为0°C至100°C ；反应时间为10 分钟至24小时。化合物(8)在碱存在下，和亲核试剂发生SN2反应生成一系列5位被溴原子被取 代的产物(9) 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中有机溶剂包括但不限于THF，CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O ；有 机溶剂优选THF和CH3CN ；式中碱包括但不限于NaH，t-BuOK，n-BuLi，MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3,吡啶等；所使用的碱优选NaH，t-BuOK ；所使用的碱为化合物⑶的 1.0-10 当量；式中反应温度为-30°C至100°C，反应时间为10分钟至24小时；式中R1包括但不限于C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基。化合物(8)在碱存在下，和亲核试剂发生SN2反应生成一系列5位被溴原子被取 代的产物(10) 式中R可以是叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中X包括但不限于氧原子、硫原子或NH ；式中有机溶剂包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有 机溶剂优选DMF、THF和CH3CN ；碱包括但不限于NaH、t-BuOK、n_BuLi、MeONa、EtONa、Et3N, iPr2NEt^NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3和吡啶等；所使用的碱优选Et3N、iPr2NEt和K2CO3 ；式中反应温度为0°C至80°C，反应时间为30分钟至72小时。对化合物(3)进行直接溴化，同样可以实现5-溴-2-噻唑胺类化合物(9)的制 备 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基；式中有机溶剂包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ； 式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS ；式中反应温度为0°C至100°C ；式中反应时间为10分钟至24小时。对化合物(4)进行直接溴化，可以实现5-溴-2-噻唑胺类化合物(11)的制备式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基
反应时间(具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中有机溶剂包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Bt2和NBS ；式中反应温度为0°C至100°C ；式中反应时间为10分钟至24小时。对化合物(5)直接溴化，同样可以实现5-溴-2-噻唑胺类化合物(10)的制备 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中，可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中有机溶剂包括但不限于CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ；有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS ；式中反应温度为0°C至100°C ；式中反应时间为10分钟至24小时。对化合物(9)进行Suzuki偶联反应，可成功制备5-芳基_4_取代甲基_2_噻唑 胺类化合物(12) 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基；式中R2、R3、R4、R5 和 R6 独立的为 H、NH2, CN、NO2, CO2H, 0H、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟 烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基 二苯基硅基、C2-C10杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧基或带保护基的氨基；式中R7和R8独立的为H、甲基、乙基，或相连为 式中Suzuki偶联反应所用的催化剂为Pd催化剂；所述的催化剂的用量为化 合物(9)的 0.01-0. 2 倍当量。优选的 Pd 催化剂为 Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、[3_(1， 3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3 · CHCl3和(t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂 铁；dba代表二亚苄基丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶联反应所用的碱为N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03> KF、KHCO3> K2CO3> Na2CO3^ Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH, KOH、LiOH, (i-Pr) 2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱 的用量为化合物(9)的1. 0-5. 0倍当量；式中Suzuki偶联反应所采用的反应温度为40_150°C ；式中Suzuki偶联反应所使用的有机溶剂为现有的Suzuki偶联反应中常用的溶 剂，较佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种。对化合物(11)进行Suzuki偶联反应，可成功制备5-芳基-4-取代甲基-2-噻唑 胺类化合物(13) 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中R3、R4、R5、R6 和 R7 独立的为 H、NH2, CN、NO2, CO2H, 0Η、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟 烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基 二苯基硅基、C2-C10杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护 基的羧基或带保护基的氨基；式中R8和R9独立的为H、甲基、乙基，或相连 式中Suzuki偶联反应所用的催化剂为Pd催化剂；所述的催化剂的用量为化合 物(11)的 0.01-0. 2 倍当量。优选的 Pd 催化剂为 Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、[3_(1， 3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dpPf) · CH2Cl2, Pd2 (dba) 3、Pd2(dba)3 · CHCl3和(t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂 铁；dba代表二亚苄基丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶联反应所用的碱为N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03> KF、KHCO3> K2CO3> Na2CO3^ Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH, KOH、LiOH, (i-Pr) 2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱 的用量为化合物(11)的1. 0-5. 0倍当量；式中Suzuki偶联反应所采用的反应温度为40_150°C ；式中Suzuki偶联反应所使用的有机溶剂为现有的Suzuki偶联反应中常用的溶 剂，较佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种。对化合物(10)进行Suzuki偶联反应，可成功制备5-芳基-4-取代甲基-2-噻唑 胺类化合物(14) 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基) 和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基 (具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基 团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中R4、R5、R6、R7 和 R8 独立的为 H、NH2, CN、NO2, CO2H, 0Η、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟 烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基 二苯基硅基、C2-C10杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护 基的羧基或带保护基的氨基； 式中R9和Rw独立的为H、甲基、乙基，或相连为。式中Suzuki偶联反应所用的催化剂为Pd催化剂；所述的催化剂的用量为化合 物(10)的 0.01-0. 2 倍当量。优选的 Pd 催化剂为 Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、[3_(1， 3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2 (dba) 3、 Pd2 (dba) 3 · CHCl3和(t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂 铁；dba代表二亚苄基丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶联反应所用的碱为N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03> KF、KHCO3> K2CO3> Na2CO3^ Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH, KOH、LiOH、(i-Pr) 2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物(10)的1. 0-5. 0倍当量；式中Suzuki偶联反应所采用的反应温度为40_150°C ；式中Suzuki偶联反应所使用的有机溶剂为现有的Suzuki偶联反应中常用的溶 剂，较佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙 醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种。
具体实施例方式通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明 的范围。实施例1:化合物(3)(R = OBut, R1 = OEt) =NaH(60 % in oil,55mg, 1. 375mmol)置于反 应瓶中，冰水冷却后加入无水THF(1.5mL)。然后0°C下逐滴加入亚磷酸二乙酯(diethyl phosphite) (0. 188mL)的THF(0. 5mL)溶液。加完后体系于0°C搅拌IOmin,随后室温搅拌 IOmin,再用冰水冷却到0°C。向反应体系逐滴加入4-溴甲基-2-噻唑胺(1) (R = OBut) (75mg,0. 26mmol)的THF(LOmL)溶液。加完后0°C反应5min，室温反应20min.冰水淬灭 反应，CH2Cl2 (3 X 20mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压移除溶剂，残余物柱层析 纯化得化合物(3) (R = OBut, R1 = OEt) (63mg,63% ) · 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9. 73 (s, 1H)，6. 78 (d, J = 4. OHz, 1H)，4. 06 (q, J = 7. 0Hz，4H)，3. 32 (d, J = 21. 0Hz，2H)，1. 56 (s, 9H)，1. 25 (t, J = 7. 0Hz，6H) ；13C 匪R(125MHz，CDCl3) δ 160. 4，152. 6，141. 4，141. 3，110. 1， 110. 0,83. 0,62. 4,62. 3,30. 2,29. 1,28. 4,16. 6,16. 5 ；MS (ESI)m/z 351 (M+H+)，373 (M+Na+)； ESI-HRMS Calcdfor C13H23N2O5PSNa (M+Na+)，373. 0963Found 373. 0963.实施例2:化合物(4)(R = OBut, R2 = Ph) :4_ 溴甲基 _2_ 噻唑胺(1) (R = OBut) (50mg， 0. 17mmol)，苯甲酸(21mg,0. 17mmol)和 Et3N(23. 8 μ tL，0. 17mmol)溶于无水 DMF(1. 5mL) 中，所得混合物于室温搅拌2天。水淬灭反应，CH2Cl2(3X 15mL)萃取，合并有机相，无水 Na2SO4干燥。减压移除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(4) (R = OBut, R2 = Ph) (35mg, 62 % ) =1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9· 95 (br，1H)，8· 08—8. 06 (m，2H)，7· 58—7. 54 (m，1H)， 7. 45-7. 41 (m, 2H), 6. 95 (s, 1H), 5. 39 (t, J = 0· 5Hz，2Η)，1· 56 (s，9Η) ；13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 166. 4，161. 2，152. 6，146. 1，133. 3，130. 1，129. 9，128. 6，110. 9,83. 2,62. 5,28. 4 ； MS (ESI)m/z 357 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C16H18N2O4SNa (M+Na+)，357. 0885Found : 357. 0887.实施例3:化合物(5)(R = OButjR3 = Ph，X = S) :4_ 溴甲基 _2_ 噻唑胺(1) (R = OBut) (58mg， 0. 20mmol)，苯硫酚(22mg，0. 20mmol)禾Π Et3N(28 μ L，0. 20mmol)溶于无水DMF(1. 5mL)中，所 得混合物于室温搅拌至TLC显示原料消失。水淬灭反应，CH2Cl2 (3X20mL)萃取，合并有机 相，无水Na2SO4干燥。减压移除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(5) (R = OButjR3 = Ph5X = S) (35mg,53% ) =1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 10. 7 (br, 1H), 7. 32-7. 30 (m, 2Η), 7. 23-7. 19 (m, 2Η)，7· 15-7. ll(m，lH)，6.61(s，lH)，4. 19 (s，2Η)，1· 53 (s，9Η) ； 13C NMR(100. 5MHz, CDCl3) δ 161. 4，152. 8，147. 5，135. 8，130. 4，129. 0，126. 7，109. 3,82. 9,34. 6,28. 4 ；MS (ESI)m/ζ 323 (M+H+)，345 (Μ+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C15H18N2O2S2Na (M+Na+), 345. 0707Found 345. 0710.实施例4:化合物(6)(R = OBut) :4_ 溴甲基 _2_ 噻唑胺(1) (R = OBut) (100mg，0. 34mmol)， NaN3(45mg，0. 69mmol)溶于无水DMF(2. OmL)中，所得混合物就加热到80°C反应至TLC显 示原料消失。水淬灭反应，CH2Cl2(3X25mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压移 除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(6) (R = OBut) (65mg,75% ) =1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 10. 72 (br, 1H)，6· 82 (s，1H)，4· 44(s，2H)，1. 27(s，9H) ； 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 162. 2， 152. 7，145. 6，110. 1,83. 2,50. 2,28. 4 ；MS (ESI)m/z 256 (M+H"), 278 (M+Na+) ；ESI-HRMSCalcd for C9H13N5O2SNa (M+Na+), 278. 0688Found :278. 0692.实施例5:化合物(7)(R = OBut)化合物(6) (R = OBut) (49mg，0. 19mmol)溶于 EtOH(2mL) 中，加入Pd(0H)2/C(5% Pd，20mg).体系室温常压氢化，反应至TLC显示原料消失。减 压移除溶剂，残余物柱层析纯化得化合物⑵(R = OBut) (29mg,67% ) =1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6. 65 (s，1Η)，4· 50(br,2H) ,3. 88(s，2H)，3· 63 (s，1H)，1. 54(s，9H) ；MS(ESI)m/z 230 (M+H+)，252 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C9H16N3O2S (M+H+)，230. 0963Found :230. 0969.实施例6:化合物(8)(R = OBut) :4-溴甲基-2-噻唑胺(1) (R = OBut) (102mg，0. 35mmol)溶 于CHCl3(ImL)中，向体系中逐滴加入Br2(72mg，0. 4mmol) ^ CHCl3(0. 1ml)溶液。加完后体 系加热回流IOmin至反应原料消失。自然冷却至室温，移除所有溶剂得黄色固体(8) (R = OBut) (127mg,98 % ) =1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4· 52 (s，2H)，1· 56 (s，9H) ； 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 160. 7, 160. 6, 152. 4, 144. 2, 102. 5, 84. 3, 28. 4, 25. 4, 25. 3 ；MS (ESI)m/z 372. 9 (M+H"), 394. 8 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C9H12Br2N2O2SNa (M+Na+), 394. 8863Found 394. 8866.实施例7:化合物(10)(R = OBut, R3 = Ph，X = S)，方法 A 化合物(8) (R = OBut) (53mg， 0. 14mmol), Et3N(24y L,0. 17mmol), PhSH(16mg,0. 15mmol)的 THF(4mL)溶液室温搅拌过 夜。减压移出所有溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(10) (R = OBut5R3 = Ph,X = S) (50mg, 88 % ) ；1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 10. 29 (br, 1H), 7. 38-7. 36 (m, 2H), 7. 20-7. 13 (m, 3Η), 4. 13(s，2H)，1. 54(s，9H) ；13C NMR(150MHz, CDCl3) δ 160. 4，152. 7，145. 9，135. 0，132. 2， 129. 0，127. 5，100. 0,83. 6,33. 4,28. 4 ；MS(ESI)m/z 402 (M+H.)，423 (M+Na.) ；ESI-HRMS Calcdfor C15H17BrN2O2S2Na (M+Na+), 422. 9813Found :422. 9809.实施例8:化合物(10)(R = OBut, R3 = Ph，X = S)，方法 B 化合物(5) (R = OBut, R3 = Ph, X = S) (55mg，0. 17mmol)溶于 CHCl3 (0. 6mL)，加入 Br2 (33mg，0. 21mmol)的 CHCl3 (0. ImL)溶 液。加完后体系加热回流至TLC显示原料消失。减压移除所有溶剂，残余物柱层析纯化得 化合物(10) (R = OBut, R3 = Ph, X = S) (55mg,81% )·实施例9:化合物(9)(R = OBut, R1 = Et) =NaH(60 % in oil,31mg,0. 78mmol)置于反应
19瓶中，冰水冷却后加入无水THF(LOmL)。然后0 °C下逐滴加入亚磷酸二乙酯(diethyl phosphite) (101 μ L，0. 79mmol)的 THF(0. 5mL)溶液。加完后体系于 0°C搅拌 IOmin,随后 室温搅拌lOmin，再用冰水冷却到0°C。向反应体系逐滴加入化合物⑶(R = OBut) (73mg, 0. 19mmol)的THF(3. OmL)溶液。加完后0°C反应20min至TLC显示原料消失。冰水淬灭 反应，CH2Cl2 (3 X 20mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥。减压移除溶剂，残余物柱层析 纯化得化合物(9) (R = OBut, R1 = Et) (89mg, quant.) =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10. 3(br, 1Η)，4· 07-3. 99(m，4H)，3· 35(d，J = 21. 6Hz，2Η)，1· 55 (s，9Η)，1· 20 (t，J = 7·2Ηζ，6Η)； MS (ESI)m/z 429(M+H+) ,451 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd for C13H22BrN2O5PSNa (M+Na+)， 451. 0068Found :451. 0072.实施例10 化合物(11)(R = OButjR2 = Ph)化合物(4) (R = OButjR2 = Ph) (15mg,0. 045mmol) 溶于CHCl3 (l.OmL)，加入Br2 (25mg，0. 16mmol)的CHCl3 (0. ImL)溶液。加完后体系加热回流 至TLC显示原料消失。减压移除所有溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(11) (R = OBut5R2 = Ph) (12mg,65% ) =1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 9· 36 (br，1H)，8· 04-8. 03 (m，2H)，7· 56-7. 53 (m， 1Η)，7· 42-7. 40(m，2H)，5· 34(s，2H)，1· 54(s，9H) ；MS (ESI)m/z 435 (M+Na+) ；ESI-HRMSCalcd for C16H17BrN2O4SNa (M+Na+), 434. 9990Found :434. 9997.实施例11 化合物(12)(R = OButjR4 = Me，R2 = R3 = R5 = R6 = H)化合物(9) (R = OBut,R1 = Et) (62mg，0. 14mmol)溶于 Benzene (1. 5mL)中，依次加入对甲基苯硼酸(30mg，0. 22mmol)， Pd(PPh3)4(17mg,0. 014mmol)以及 K2CO3 (62mg，0. 45mmol) ^ H2O (0. 18mL)溶液。所得反应混 合物加热回流过夜。减压移除所有溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(13) (R = OBut, R4 = Me, R2 = R3 = R5 = R6 = H) (8mg, 13% ) =1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9. 91 (br, 1H), 7. 46 (d, J =8. 0Ηζ，2Η)，7· 22 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 04 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，3· 36 (d, J = 21. 5Ηζ，2Η)， 2. 37 (s, 3Η), 1. 55 (s, 9Η). 1. 22 (t, J = 7. 0Hz, 6Η) ；MS (ESI)m/z 463 (M+Na+) ；ESI-HRMSCalcd for C20H29N2O5PSNa (M+Na+), 463. 1432Found :463· 1434.实施例12 化合物(13)(R = OBut, R2 = Ph, R5 = OMe, R3 = R4 = R6 = R7 = H)化合物(11) (R = OBut, R2 = Ph) (12mg，0. 029mmol)溶于乙二醇二甲醚(2. 0ml)中，依次加入对甲氧基 苯硼酸(11. Omg, 0. 072mmol) ,Pd(PPh3) 4(3. Omg, 0. 0026mmol)以及 CsF (16. Omg, 0. llmmol)。 所得反应混合液加热回流过夜。减压移除所有溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(13) (R = OBut, R2 = Ph, R5 = OMe, R3 = R4 = R6 = R7 = H) (4. Omg, 30 % ) =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 08-8. 05 (m, 2H)，7. 57-7. 53 (m, 1H)，7. 45-7. 40 (m, 4H)，6. 95 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，5· 30(s，2H)，3· 84(s，3H)，1. 56(s，9H) ；MS (ESI) m/z 463. 1 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd fOrC23H24N2O5SNa (M+Na+), 463. 1304Found :463. 1306.实施例13 化合物(14)(R = OBut,R3 = Ph，X = S,R6 = OMe,R4 = R5 = R7 = R8 = H)化合物 (10) (R = OBut, R3 = Ph, X = S) (50mg，0. 125mmol)溶于乙二醇二甲醚(2. OmL)中，依次加 入对甲氧基苯硼酸(95. Omg, 0. 63mmol), Pd (PPh3) 4 (14. Omg，0. 012mmol)以及 CsF (95. Omg， 0.63mmol)。所得反应混合液加热回流过夜。减压移除所有溶剂，残余物柱层析纯化得化合物(14) (R = OBut, R3 = Ph, X = S, R6 = OMe, R4 = R5 = R7 = R8 = H) (8. Omg, 15 % ) 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 32-7. 29 (m, 2H)，7. 26-7. 18 (m，5H)，6. 90 (d，J = 8. 8Hz，2H)， 4. 12(s，2H)，3. 84(s，3H)，1. 55(s，9H) ；MS (ESI) m/ζ 429. 1 (Μ+Η+)，451. 1 (M+Na+) ；ESI-HRMS Calcd fOrC22H25N2O3S2 (Μ+Η+), 429. 1307Found :429. 1299. 生物活性测试标准XTT实验(4天实验)用于测试化合物(12) (R = OBut, R6 = Me, R4 = R5 = R7 = R8 = H)、化合物(13) (R = OBut, R2 = Ph, R6 = OMe, R4 = R5 = R7 = R8 =H)和化合物(14) (R = OBut, R3 = Ph, X = S, R6 = OMe, R4 = R5 = R7 = R8 = H)对乳腺 癌细胞MDA-MB231、乳腺癌细胞MDA-MB468，宫颈癌细胞HeLa以及红白血病细胞系K562。每 个试验平行做三次，结果取平均值。癌细胞在加入化合物之前提前一天培育于标准96孔板 中，第二天加入不同浓度的化合物，第五天进行XTT实验。在酶标仪上测定光吸收度，波长 595nm，结果转化为癌细胞存活百分比，结果表明这些化合物对所测试癌细胞的生长有不同 程度抑制作用，IC50在25 μ M 200 μ M之间。
2权利要求
一种如式(8)所示的化合物。式中R为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)。FSA00000165002600011.tif
1. 一种如式(8)所示的化合物。 式中R为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其它的 烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)。
2. 一种如式(12)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基；式中 R2、R3、R4、R5 禾口 R6 独立的为 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2、CF3、C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧 基或带保护基的氨基。
3. 一种如式(13)所示的化合物。式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基； 式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团， 所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中 R3、R4、R5、R6 和 R7 独立的为 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧 基或带保护基的氨基。
4. 一种如式(14)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团， 所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中 R4、R5、R6、R7 和 R8 独立的为 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、-叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧 基或带保护基的氨基。
5.一种如式(8)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤在有机溶剂中 使化合物(1)和溴化试剂反应，即可得到式(8)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中有机溶剂包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ； 有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS。反应温度为0°C至100°C;反应时间为10分钟 至24小时。
6.一种如式(10)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤在有机溶剂 中并在碱的作用下，使化合物(8)和化合物R3XH反应，即可得到式(10)所示的化合物。 式中R可以是叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团，所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)。 式中X包括但不限于氧原子、硫原子或NH。式中有机溶剂包括但不限于THF、CH3CN、Dioxane、CH2Cl2、Et20、Et0Ac、DMF、H20 ；有机溶 剂优选 DMF、THF 和 CH3CN ；碱包括但不限于 NaH、t-BuOK、n-BuLi、MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3> K2CO3> Na2CO3^ NaHCO3和吡啶等；所使用的碱优选Et3N、iPr2NEt和K2CO3 ；式中反应温度为0°C至 80°C，反应时间为30分钟至72小时。
7.一种如式(9)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤在有机溶剂中 并在碱的作用下，使化合物(8)和化合物亚磷酸二烷基酯反应，即可得到式(9)所示的化合 物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中有机溶剂包括但不限于THF，CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O ；有机溶 剂优选THF和CH3CN ；式中碱包括但不限于 NaH，t-BuOK, n-BuLi，MeONa，EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3,吡啶等；所使用的碱优选NaH，t-BuOK ；所使用的碱为化合物(8)的1. 0-10、l/. ga.白里；式中反应温度为-30°c至100°c，反应时间为10分钟至24小时； 式中R1包括但不限于C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基。
8.一种如式(11)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤在有机溶剂中使化合物(4)和溴化试剂反应，即可得到式(11)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团， 所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中有机溶剂包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc，DMF ； 有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS ； 式中反应温度为0°C至100°C ；式中反应时间为10分钟至24小时。
9.权利6要求的如式(10)所示的化合物还可以通过如下方法从式(5)所示的化合物 制备。其特征在于包括下列步骤在有机溶剂中使化合物(5)和溴化试剂反应，即可得到式 (10)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团， 所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中有机溶剂包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF ； 有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS ； 式中反应温度为0°C至100°C ； 式中反应时间为10分钟至24小时。
10.权利7要求的如式(9)所示的化合物还可以通过如下方法从式(3)所示的化合物 制备。其特征在于包括下列步骤在有机溶剂中使化合物(3)和溴化试剂反应，即可得到式 (9)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基；式中有机溶剂包括但不限于 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc，DMF ； 有机溶剂优选CHCl3和CH2Cl2 ；式中溴化试剂包括但不限于Br2和NBS ； 式中反应温度为0°C至100°C ； 式中反应时间为10分钟至24小时。
11.一种如式(12)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤化合物(9) 和硼酸(或硼酸酯)发生Suzuki偶联反应，即可得到式(12)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R1可以是C1-C5的烷基，优选甲基、乙基或异丙基；式中 R2、R3、R4、R5和 R6 独立的为 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2、CF3、C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧 基或带保护基的氨基；式中R7和R8独立的为H、甲基、乙基，或相连为 式中Suzuki偶联反应所用的催化剂为Pd催化剂；所述的催化剂的用量为化合物(9) 的 0. 01-0. 2 倍当量。优选的 Pd催化剂为 Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2、[3- (1，3- (MeO) 2_C6H3-) C6H4-Cy2Pl2PdCl2, CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、Pd2 (dba) 3 · CHCl3 和 (t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄基 丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶联反应所用的碱为N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHC03、K2C03、Na2C03、 Et3N, CsF、Cs2C03、NaOH、KOH、LiOH、(i_Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱的用量 为化合物(9)的1. 0-5. 0倍当量；式中Suzuki偶联反应所采用的反应温度为40-150°C ；式中Suzuki偶联反应所使用的有机溶剂为现有的Suzuki偶联反应中常用的溶剂，较 佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙醇和 N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
12. —种如式(13)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤化合物(11) 和硼酸(或硼酸酯)发生Suzuki偶联反应，即可得到式(13)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R2可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团， 所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中 R3、R4、R5、R6 和 R7 独立的为 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧 基或带保护基的氨基；式中R8和R9独立的为H、甲基、乙基，或相连为 式中Suzuki偶联反应所用的催化剂为Pd催化剂；所述的催化剂的用量为化合物(11) 的 0. 01-0. 2 倍当量。优选的 Pd催化剂为 Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2、[3- (1，3- (MeO) 2_C6H3-) C6H4-Cy2Pl2PdCl2, CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、Pd2 (dba) 3 · CHCl3 和 (t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄基 丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶联反应所用的碱为N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHC03、K2C03、Na2C03、 Et3N, CsF、Cs2C03、NaOH、KOH、LiOH、(i_Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱的用量 为化合物(11)的1.0-5.0倍当量；式中Suzuki偶联反应所采用的反应温度为40-150°C ；式中Suzuki偶联反应所使用的有机溶剂为现有的Suzuki偶联反应中常用的溶剂，较 佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙醇和 N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
13. —种如式(14)所示的化合物的制备方法。其特征在于包括下列步骤化合物(10) 和硼酸(或硼酸酯)发生Suzuki偶联反应，即可得到式(14)所示的化合物。 式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其 它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)；式中R3可以是甲基、乙基、其它碳原子数在3-10之间的烷基、芳基以及取代芳基(具 有5-14个环原子核至少一个共轭π电子系统的环，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基团， 所有它们都可以可选被取代，芳基可以可选的被1-6个取代基取代)；式中 R4、R5、R6、R7 和 R8 独立的为 H、NH2、CN、NO2^CO2H, OH、F、CHF2, CF3> C2-C15 全氟烷基、 Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基 硅基、C2-Cltl杂芳环、C2-C5烷基、C3-C6环烷基、C4-C15芳基、带保护基的羟基、带保护基的羧 基或带保护基的氨基；式中R9和Riq独立的为H、甲基、乙基，或相连为 式中Suzuki偶联反应所用的催化剂为Pd催化剂；所述的催化剂的用量为化合物(10) 的 0. 01-0. 2 倍当量。优选的 Pd催化剂为 Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2、[3- (1，3- (MeO) 2_C6H3-) C6H4-Cy2Pl2PdCl2, CuI/PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2, Pd2(dba)3、Pd2 (dba) 3 · CHCl3 和 (t-Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄基 丙酮；OAc表示醋酸根；式中Suzuki偶联反应所用的碱为N，N- 二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHC03、K2C03、Na2C03、 Et3N, CsF、Cs2C03、NaOH、KOH、LiOH、(i_Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱的用量 为化合物(10)的1. 0-5. 0倍当量；式中Suzuki偶联反应所采用的反应温度为40-150°C ；式中Suzuki偶联反应所使用的有机溶剂为现有的Suzuki偶联反应中常用的溶剂，较 佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙醇和 N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一类新型噻唑胺类化合物及其合成，通过对4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物进行化学转化巧妙地研发了数个含有噻唑胺骨架的合成子，从这些合成子出发可简便、高效地合成一类列新型噻唑胺类衍生物，该类噻唑胺类化合物具有抑制肿瘤细胞的生物活性。
文档编号A61P35/00GK101885709SQ20101020801
公开日2010年11月17日 申请日期2010年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者杨登贵, 赵勤, 邱小龙, 邹平, 陈军 申请人:海门慧聚药业有限公司;邱小龙