专利名称：一类新型噻唑胺类化合物及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型噻唑胺类化合物及其合成。
背景技术：
当前，全球药物市场正展现巨大商机，这一点由近期上市的抗肿瘤药的市场表现可见一斑。该领域的勃勃生机也激发了企业对抗肿瘤药的研发热情。新型细胞毒类药物、免疫疗法/疫苗和调节药物/细胞生长抑制这三大类抗肿瘤药的研发几乎涉及到了所有类型的肿瘤。2006年，全球销售前12强抗肿瘤药销售额均超过10亿美元，成为“重磅炸弹”级畅销药，其中有2个产品销售额分别突破了 30亿美元，销售额逾20亿美元的产品达4个。 此外，销售额在5000万美元以上的产品有7个，其他抗肿瘤药(不包括作为支持疗法的药物和用于肿瘤并发症治疗的药物)的销售额合计超过320亿美元。在该领域，分子靶向药物是个性化用药时代的开拓者。此类药物具有广泛的作用机制，涉及的恶性肿瘤分子靶点达 1000多个。目前约有800个分子靶向药物处于临床或临床前研究阶段，其中处于临床研究阶段的约有403个。通过跟踪美国等发达国家药物开发方面的最近专利和前沿报道，我们发现噻唑胺衍生物是一类具有多方向生物活性的化合物，大量含有噻唑胺结构的生物活性分子被合成并生物评价。目前已有数个含有噻唑胺核心骨架的小分子化合物被美国公司和大学科研机构开发，有的已经进入临床阶段。美国Sunesis公司开发了 SN-314小分子化合物(W02007013964)，路线如下
权利要求
1.一类新型噻唑胺类化合物(4)
2.一种合成化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a、4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物在碱作用下和R1-H化合物反应生成式:
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中步骤a反应使用的碱为NaH，t-BuOK, n-BuLi, MeONa, EtONa, Et3N, iPr2NEt, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3,吡啶中的一种或多种；反应所用有机溶剂为 THF, CH3CN, Dioxane, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, DMF, H2O 中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中步骤a的反应温度为0°C至80°C，反应时间为30分钟至72小时。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中步骤b反应使用的溴化试剂可以是Br2 或 NBS ；反应所用有机溶剂为 CHCl3, CH2Cl2, CCl4, THF, CH3CN, Dioxane, Et2O, EtOAc, DMF中的一种或多种。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中步骤b反应的温度为0°C至100°C，反应时间为10分钟至24小时。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中步骤c反应所用的催化剂为Pd催化齐U;其用量为化合物⑶的0.01-0.2倍当量；优选的？(1催化剂为？(1((^(3)2、？(1( 拖3)4、 PdCl2, [3-(1，3-(MeO)2-C6H3-) C6H4-Cy2P] 2PdCl2、CuI / PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (dppf) · CH2Cl2、 Pd2 (cfta) 3、Pd2(Cfta)3 · CHCl3 和(t_Bu3P) 2Pd 中的一种或多种；其中，dppf 代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄基丙酮；OAc表示醋酸根。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于其中步骤c反应所用的碱为N，N-二甲基甲酰胺、NaHC03、KF、KHCO3> K2CO3> Na2C03、Et3N, CsF、Cs2CO3> NaOH、Κ0Η、LiOH、(i-Pr)2NEt 和 K3PO4 中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物(3)的1. 0-5. 0倍当量。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c反应所用反应温度为40-150°C。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤c反应有机溶剂为现有的Suzuki 偶联反应中常用的溶剂，较佳的为甲醇、异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙醇和N，N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一类新型噻唑胺类化合物及其合成，通过对4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物进行化学转化巧妙地研发了数个含有噻唑胺骨架的合成子，从这些合成子出发可简便、高效地合成一类列新型噻唑胺类衍生物，该类噻唑胺类化合物具有抑制肿瘤细胞的生物活性。
文档编号C07F9/6539GK102532052SQ201110269149
公开日2012年7月4日 申请日期2010年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者杨登贵, 赵勤, 邱小龙, 邹平, 陈军 申请人:海门慧聚药业有限公司, 邱小龙