包含含有硼酸化合物的嵌段共聚物的医药组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种医药组合物。本发明的医药组合物是包含嵌段共聚物的医药组合物，该嵌段共聚物具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物，该杂环的环状骨架具有源自该硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合的选自氧原子和氮原子中的原子X、和与该原子X结合的碳原子，该嵌段共聚物还具有与该碳原子结合的有机基团，该有机基团含有作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和／或硼酰胺键的结构的芳香族基团或环状烷基。
【专利说明】包含含有硼酸化合物的嵌段共聚物的医药组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种包含含有以万珂（Velcade)(注册商标，通用名为硼替佐米 (Bortezomib))为代表的硼酸化合物的嵌段共聚物的医药组合物。
【背景技术】
[0002]期待硼酸化合物在各种医疗用途中使用。例如，硼替佐米通过抑制分解细胞中不需要的蛋白质的酶(蛋白酶体）的功能并抑制NF-K B的活化，抑制骨髓瘤细胞的增殖，作为强力抗癌剂而广为人知。所谓蛋白酶体，是指用于分解结构有异常的蛋白质或多余的蛋白质的生物体机构。关于癌细胞，细胞增殖速度与正常细胞相比非常快，蛋白合成也比正常细胞更活跃地进行，结果结构异常的蛋白质的合成量也增加。因此，通过硼替佐米抑制蛋白酶体的功能，使异常蛋白质的细胞内浓度增加。而且，NF-K B的活化对肿瘤细胞的生存、增殖、 浸润发挥重要作用。NF-KB通常以结合有作为其抑制蛋白的IkBci的状态而作为非活性体存在。通过I K Ba被蛋白酶体分解而引起NF-k B活化。硼替佐米通过抑制蛋白酶体的功能而抑制NF- K B的活化。通过硼替佐米所引起的这些现象能够使癌细胞功能减退，并使细胞死亡。然而，由于蛋白酶体也存在于正常细胞中，故而硼替佐米具有较强的副作用。作为副作用，例如报告有：骨髓抑制、肺损伤、肿瘤溶解综合征、消化器官损伤、末梢神经损伤、 肺炎、心血管损伤等。
[0003]本发明的
【发明者】从降低药物的副作用并且提高药效的观点出发，进行利用聚合物胶束（polymer micelle)的药物传递系统（DDS, Drug Delivery System)的开发。该 DDS 的目标之一在于，实现利用胶束化使药物缓释化，换而言之，实现在生理条件下药物在胶束内的稳定保持，由此防止血液的药物浓度急剧上升并避免副作用的产生。
[0004]然而，尚未获得可在生理条件下充分稳定地保持硼替佐米这样的硼酸化合物的聚合物胶束和适合形成该聚合物胶束的嵌段共聚物。此外，作为关于硼酸化合物的现有技术， 有如下文献。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献I :国际公开专利第96/13266号小册子
[0008]专利文献2 :美国专利第5780454号
[0009]专利文献3 :国际公开专利第2010/019718号小册子
[0010]专利文献4 :美国专利公开公报2010/0247669A1
【发明内容】
[0011]发明所要解决的课题
[0012]本发明的主要目的在于，提供一种可用作医药组合物并且可在生理条件下稳定地保持硼替佐米这样的硼酸化合物的聚合物胶束、和适合形成该聚合物胶束的嵌段共聚物组合物。[0013]用于解决课题的方法
[0014]本发明的
【发明者】发现，如果使硼酸化合物经由特定的化学结构结合于嵌段共聚物的疏水性片段上，则胶束化的硼酸化合物在生理条件下的稳定保持性就会大幅提高，从而完成了本发明。即，本发明提供一种医药组合物，其包含具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物的嵌段共聚物，且该杂环的环状骨架具有源自该硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且选自氧原子和氮原子中的原子X和与该原子X结合的碳原子，该嵌段共聚物还具有与该碳原子结合的有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基，该芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和/或硼酰胺键的结构。
[0015]发明的效果
[0016]根据本发明，能够提高聚合物胶束型DDS在生理条件下的硼酸化合物的稳定保持性。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图I为表示由实施例I、实施例2和比较例I的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物的药物释放试验的结果的图表。
[0018]图2为表示进行了由实施例2的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物或硼替佐米水溶液给药的大鼠的血浆中的硼替佐米浓度的图表。
[0019]图3A为表示分别进行了由实施例I的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物、硼替佐米水溶液和对照溶液给药的小鼠的给药7日后的肿瘤体积相对于给药日的肿瘤体积的相对值的条形图。
[0020]图3B为表示分别进行了由实施例I的嵌段共聚物组合物所形成的聚合物胶束组合物、硼替佐米水溶液和对照溶液给药的小鼠的给药7日后的体重相对于给药日的体重的相对值的条形图。
【具体实施方式】
[0021]A.医药组合物
[0022]本发明的医药组合物含有具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物的嵌段共聚物。该嵌段共聚物通过在接头部具有保护与硼酸化合物的键的特定化学结构，例如，能够以聚合物胶束的形态，在生理条件下稳定地保持硼酸化合物。
[0023]具体而言，上述杂环的环状骨架具有源自硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且选自氧原子和氮原子中的原子X、和与该原子X结合的碳原子，在该碳原子上结合有有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和/或硼酰胺键的结构。
[0024]更具体而言，上述杂环的环状骨架具有源自硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且分别独立选自氧原子和氮原子中的原子X1和X2、与该原子X1结合的碳原子、与该原子X2结合的碳原子，在与该原子X1结合的碳原子和与原子X2结合的碳原子中的至少一个结合有有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与原子X1和X2的结合得到的硼酸酯键和/或硼酰胺键的结构。
[0025]在本发明的优选实施方式中，上述杂环结构可由下述化学结构（I)或（II)表示。
[0026]
【权利要求】
1.一种医药组合物，其特征在于：包含具有亲水性片段、疏水性片段和经由含有杂环结构的接头部与该疏水性片段的侧链结合的硼酸化合物的嵌段共聚物，该杂环的环状骨架具有源自该硼酸化合物的硼原子、与该硼原子结合且选自氧原子和氮原子中的原子X、和与该原子X结合的碳原子，该嵌段共聚物还具有与该碳原子结合的有机基团，该有机基团含有芳香族基团或环状烷基，所述芳香族基团或环状烷基作为保护由该硼原子与该原子X结合得到的硼酸酯键和/或硼酰胺键的结构。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：所述环状骨架作为所述原子X，具有与该硼原子结合的2个原子X1和X2。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于：所述杂环结构由下述化学结构（I)或（II)表示，其中，B为源自所述硼酸化合物的所述硼原子，R1、R2、R3和R4中的至少I个为所述有机基团，X1和X2分别独立，为O或N， R5和R6分别独立，为氢或具有I~6个碳原子的有取代基或无取代基的烷基，其中，R5和R6在X1和X2为O时分别不存在， L1为-(CH2)pl-,其中，pi为O~5的整数， L2为-(CH2)p2-M-(CH2)p3-,其中，M为CH或N，p2和p3分别独立，为O~2的整数。
4.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于： 所述杂环结构为选自下述 化学结构（III)~（V)中的至少I种，
5.如权利要求1~4中任一项所述的医药组合物，其特征在于：源自所述芳香族基团的芳香族环或源自所述环状烷基的环烷基环直接或经由I个或2 个原子与构成所述环状骨架的所述碳原子结合。
6.如权利要求1~5中任一项所述的医药组合物，其特征在于：所述硼酸化合物为硼替佐米。
7.如权利要求1~6中任 一项所述的医药组合物，其特征在于：所述亲水性片段由聚乙二醇链构成，所述疏水性片段由聚氨基酸链构成。
【文档编号】A61K9/107GK103502319SQ201280016921
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年4月2日 优先权日:2011年3月31日
【发明者】斋藤宏之, 小林克利, 田中亮佑, 原田充训, 加藤泰己 申请人:那野伽利阿株式会社