9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一烷 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其具有有利的药理学性质，尤其对酪胺酸激酶所介导的信号转导具有抑制作用，立体选择性制备所述化合物的方法，尤其是适于吸入的药物制剂，其治疗疾病的用途，尤其是治疗肿瘤疾病、良性前列腺增生以及肺部及呼吸道疾病的用途。
【专利说明】9- [4- (3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1, 4-二氮杂-螺[5.5] H院-5-酮二马来酸盐、其作为药物的用途及其制备方法
[0001]本发明涉及式⑴化合物，
【权利要求】
1.式⑴化合物
2.结晶的权利要求1的式(I)化合物，其特征在于，在X射线粉末图中在Clhkl值为7.11 A、5.77 A> 4.69 A, 4.36 A, 4.15人、3.85 A和3.61 A处出现衍射峰。
3.权利要求1或2的化合物，其用作药物。
4.权利要求1或2的化合物，其用于治疗气道的炎性或过敏性疾病。
5.—种立体选择性制备权利要求1的式⑴化合物的方法，该式⑴化合物任选呈其互变异构体的形式: 其特征在于该方法包括反应步骤(A)至(M)，其中: (A)为1，4-环己二酮-单乙二醇缩酮反应形成式(I)化合物
6.权利要求5的方法，其中该所述方法步骤(J+K)由步骤(N+0)替代，其中(N+0)为裂解该式(9)化合物的保护基，形成式(12)化合物，且随后与3-氯-2-氟苯胺反应形成权利要求6中的式(11)或式(IlA)化合物
7.权利要求5或6的方法，其用于立体选择性制备式(I)化合物，其中该方法由方法步骤⑴、(J)、⑷、(L)和(M)组成或由方法步骤⑴、(N)、(O)、(L)和(M)组成，其中所述方法步骤⑴至(M)在各种情况下以指定顺序依次发生。
8.权利要求6或7的方法，其用于立体选择性制备式(II)化合物，其中该方法由方法步骤(1)、(J)、(K)和(L)组成或由方法步骤(1)、(N)、(O)和(L)组成，其中所述方法步骤(I)至(L)在各种情况下以指定顺序依次发生。
9.权利要求5的方法步骤(G)。
10.权利要求5的方法步骤(1)。
11.权利要求5的式(6)中间体，任选呈其互变异构体的形式。
12.权利要求5的式(7)中间体，任选呈其互变异构体的形式。
13.权利要求65的式(8)中间体，任选呈其互变异构体的形式。
14.权利要求5的式(9)中间体，其任选呈其互变异构体的形式。
15.权利要求5的式(11)或式(IlA)中间体，任选呈其互变异构体的形式。
16.药物组合物，其含有权利要求1的式(I)化合物。
17.药物组合，其除了包含一种或多种权利要求1的式(I)化合物以外，还包含一种或多种选自下列种类的化合物作为其他活性物质:β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-受体拮抗剂、LTB4-受体拮抗剂、MAP激酶抑制剂、缓激肽受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、CXCRl和/或CXCR2受体拮抗剂和止咳剂，或其两重或三重的组合。
【文档编号】A61K31/517GK103608336SQ201280016804
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年1月27日 优先权日:2011年2月1日
【发明者】M.奥斯特梅尔, W.弗伦格勒, G.修克勒, P.西格 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司