新型止血组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型止血组合物，所述组合物尤其可用于在齿龈切除程序之后保证良好的止血作用并保持龈沟开放。根据本发明，所述组合物以可挤出的亲水糊剂的形式提供，并且相对于所述组合物的总重量，以重量百分比计含有：5-15%的收敛剂，优选氯化铝；2-15%的高岭石粘土，优选高岭土；10-20%的质构剂，所述质构剂包含一种或多种天然存在的具有胶凝能力或增稠能力的多糖，所述多糖任选地与植物纤维结合；50-70%的水；0-20%的保湿剂；水和保湿剂的总量相对于所述组合物的总重量为55-75wt%。本发明可用于牙科领域。
【专利说明】新型止血组合物
【技术领域】[0001]本发明涉及新型止血组合物，所述组合物特别可用于在除齿龈(gingivaleviction)程序后保证良好的止血作用并保持龈沟开放。所述组合物用于牙科领域。
【背景技术】
[0002]齿龈缝是位于牙齿和牙龈之间的虚拟空间，为了进行各种牙科护理程序(例如在进行印模前)需要加宽、干燥齿銀缝和/或保持齿銀缝的开放和干燥。
[0003]一般而言，加宽齿龈缝可以通过以下方式实现:
[0004]-除齿龈或齿龈切除术，特别是在齿龈边缘较厚的情况下，例如，使用激光、电动细长刀或金刚石电钻；或者
[0005]-排銀(retraction),特别是在齿銀边缘较薄或中等的情况下,通过将预成型的材料(例如，任选地浸溃有旨在促进排龈的溶液的棉线)或者能经化学反应或物理膨胀而硬化的可注射的组合物插入齿龈缝内而实现。
[0006]专利EP0477244中描述了一种旨在通过独创设计的排龈作用加宽齿龈缝的嵌入材料，所述嵌入材料处于生物相容和可注射的糊剂形式；所述糊剂主要含有:
[0007]65-70wt%的量的旨在吸收流体的试剂,例如尤其是高岭石粘土(kaolin clay)(或瓷土)；
[0008]24-27wt% 的量的水；
[0009]收敛剂，优选氯化铝，旨在帮助停止出血，从而产生良好的表面止血作用。
[0010]这一专利实现了被称作ExpansyP'的产品的开发及随后的市场化，从而开辟了针对临时龈沟开放的所有适应症的新型治疗途径。
[0011]事实上，这一产品由于使用简单(无需预混合)和快速反应(无硬化时间)，因而是特别有利的，尤其是与可以通过化学反应而硬化的材料相比。
[0012]此外，由于ExpasyP产品含有氯化招，因而该产品使得龈沟开放的同时具有优异的止血作用。
[0013]然而，Expasyl?产品也具有数种缺点。
[0014]首先，由于高岭石粘土具有强烈的亲水性和水溶性质，为了避免其过早稀释，这种产品必须远离唾液，从而产生病人不舒服的情况，在该产品的使用期间病人必须避免闭上嘴。
[0015]基于相同原因，一旦放在适当位置，该产品不能与包含喷水的器械一起使用。
[0016]无论采取何种预防措施，已经注意到的是ExpasyPf品被唾液和龈沟流体稀释，在大约两分钟之后失去其稠度和有效性，因此限制了牙医的工作时间。
[0017]此外，特别是为了避免在牙质的任何高岭土(kaolin)的沉积(该沉积干扰例如键合)，并且还为了除去可干扰聚醚类印模材料安装的氯化物，在使用之后要花费相对较长时间并且需要大量的水来除去该产品。[0018]大量水的使用导致该产品的崩解和其构成成分的释放，特别是氯化铝。当该情况发生时，氯化铝具有特别令人讨厌且持久的味道，并可能导致刺激粘膜。
[0019]最后，由于其稠度，仅可使用设计为使所施加的手动力倍增的特定器械将这一产品挤出。
[0020]通过文献W02007/128926还已知可用于在口腔粘膜或皮肤上形成敷料的材料，该敷料由生物相容性糊剂构成,该糊剂作为主要成分含有:天然高岭土、保湿剂和水凝胶形成剂(优选硅胶)。这种材料目前以H6mostasi卜?的商品名销售并具有止血性质。
[0021]这一材料含有35_55被％的高岭土，并且在水的存在下非常快速地崩解。结果，其与Expasy卜产品具有相同的缺点。
[0022]此外，由于其稠度，这一材料不允许开放龈沟或保持由齿龈切除术获得的开放。因此，这一材料不能用于本发明设想的应用中。
[0023]还需要指出的是，在这一产品中以相对大的比例使用的高岭土水化后形成流体糊剂，所述流体糊剂在用于挤出的压力作用下改变稠度。由此，这一糊剂的硬度随施加的压力和挤出速度上升而增加。
【发明内容】
[0024]有鉴于此，本发明的目的在于解决这一技术问题，提供了如下的新型止血化合物:
[0025]-易于挤出(尤其是通过简单的手动力挤出)而不改变稠度；
[0026]-能够在齿龈切除术后维持龈沟开放，同时保证获得优异的止血作用；以及
[0027]-在水性介质中具有足够的内聚力，从而避免在与任何类型的治疗相容的持续时间内丧失其机械性能，并能通过喷射空气和/或水，或使用合适的器械(通常称作术语“探头”)以单块移除。
[0028]因此，根据第一方面，本发明的主题为处于可挤出的亲水糊剂形式的止血组合物，其特征在于，所述组合物按相对于其总重量而言的重量百分比表示含有:
[0029]5-15%的收敛剂，优选氯化铝；
[0030]2-15%的高岭石粘土，优选高岭土 ；
[0031]10-20%的质构剂(texturizing agent),所述质构剂包含一种(或多种)天然存在的具有胶凝化能力或增稠能力的多糖，任选地与植物纤维结合；
[0032]50-70% 的水；
[0033]0-20%的保湿剂；
[0034]相对于所述组合物总重量而言，所包含的水和保湿剂的总量为55_75wt%。
[0035]可以理解的是，本发明所述的组合物的独创性在于组成所述组合物的各种成分(特别是质构剂)的性质和比例。
[0036]这一质构剂包含一种或多种具有胶凝能力或增稠能力的天然多糖，所述多糖任选地与植物纤维结合，相对于材料的总重量而言，所述质构剂占10-20wt%、优选占15-20wt%。
[0037]可用于本发明上下文的、天然存在的具有胶凝能力或增稠能力的多糖优选为食品级，优选选自于由下列多糖所构成的组:果胶；瓜尔豆、槐豆或塔拉籽(tara seed)的半乳甘露聚糖；硬葡聚糖；黄原胶；卡拉胶；以及上述多糖的混合物。[0038]与闻岭石粘土组合时，允许获得具有随时间稳定的流变性质的组合物。特别是，形成对压力不敏感的亲水性基质，从而不同于现有技术的产品，所述组合物在用于挤出而施加的压力作用下保持其稠度。
[0039]为了这一目的，本发明所述的质构剂不含有或仅含有少量的海藻酸盐，所述海藻酸盐相对于所述质构剂的重量小于10wt%、优选小于5wt%、更优选少于lwt%。事实上，已经观察到，可由海藻酸盐形成的凝胶是不可逆的，并且并未显现出与其在本发明上下文中的用途相容的随时间稳定的稠度。
[0040]根据本发明所述的优选实施方式，所述质构剂不含海藻酸盐，并且因此本发明的组合物也不含海藻酸盐。
[0041 ] 优选地，所述多糖选自卡拉胶。
[0042]卡拉胶一般通过对红藻科(Rhodophyceae)的红藻、特别是角叉菜属(Chondrus)和麒麟菜属(Eucheuma)进行热提取而获得。
[0043]所述卡拉胶是D-半乳糖醚硫酸酯和3，6-脱水-D-半乳糖的共聚物，可处于盐的形式，特别是钾盐或钙盐。 [0044]本发明中使用的卡拉胶优选I (iota)型，特别是例如由FMC B10P0LYMERE公司以Vi scar i η'κ'或Ge I cari η1(1的名称出售的产品。
[0045]在本发明的上下文中，使用Viscarin? PC389产品已经获得了优异结果。
[0046]所述质构剂可仅由一种或多种多糖构成，或还可包含植物纤维。
[0047]可以在本发明的上下文中使用的植物纤维有利地选自于豌豆纤维和燕麦纤维。
[0048]此类产品在化妆品领域是公知的，并且例如由Beacon CMP公司以Tech-Ο*的名称出售。
[0049]通常而言,所含有的植物纤维与多糖的重量比为1:10至1:50。
[0050]本发明所述的组合物包含2_15wt%、优选3_10wt%的高岭石粘土。
[0051]在这一比例之外，观察到获得的组合物在使用时所施加的压力作用下改变稠度。
[0052]优选地,所述高岭石粘土由含有至少80wt%、优选至少90wt%、更优选至少95wt%的高岭石(kaolinite)的天然高岭土构成。
[0053]可以在本发明的上下文中使用的收敛剂一般选自于由下列物质所组成的组:铁或铝的氯化物和硫酸盐；硫酸铝钾；以及上述物质的混合物。
[0054]在本发明的当前优选的实施方式中，所述收敛剂为氯化铝，并且，相对于嵌入材料的总重量而言，其用量可为2-10wt%、优选7-10wt%。
[0055]本发明所述的组合物中所含有的水的量可以变化，特别是根据质构剂的性质以及根据所述水是否与保湿剂结合而变化。
[0056]以足以获得可容易挤出的内聚性糊剂的量使用水(优选纯水)，优选以简单手动力使用传统注射器，而无需使手动力倍增的装置。
[0057]通常而言，相对于所述组合物的总重量来说，所述水以50_70wt%、优选55_65wt%的量存在于所述组合物中。
[0058]可用于本发明的上下文中的保湿剂通常选自于由下列物质所组成的组:甘油、聚乙二醇和山梨醇，以及上述物质的混合物。所述物质优选为甘油(或甘氨酸)。[0059]保湿剂并不构成本发明所述的组合物的必要成分。所述保湿剂优选用于改善所述组合物的稳定性，特别是防止所述组合物在储存期间变干。
[0060]当使用时，相对于所述组合物的总重量而言，保湿剂在本发明组合物中以小于20wt%、优选8-16wt%的量存在。
[0061]在本发明的上下文中，当前优选的止血组合物包含:
[0062]7-10%的收敛剂，优选氯化铝；
[0063]3-10%的高岭石粘土，优选高岭土 ；
[0064]15-20% 的质构剂；
[0065]55-65% 的水；
[0066]8-15%的保湿剂。
[0067]本发明所述的组合物还可包含至多lwt%、优选0.01wt%-0.5wt%的至少一种选自于染料和香料的添加剂，优选为食品级。
[0068]任何类型的染料均可用于本发明的上下文中。
[0069]关于牙科应用，优选使用具有相对于牙齿和牙龈的颜色而言十分显眼的颜色的染料，例如蓝色、黄色或绿色。
[0070]相对于所 述组合物的总重量而言，染料的用量通常可以为0.005wt%-0.05wt%,优选为约0.015wt%o
[0071]对于可以在本发明上下文中使用的香料的性质也并无限制。例如，其可为杏仁、薄荷或柠檬香料。
[0072]相对于所述组合物的总重量而言，香料的用量一般可为0.lwt%_lwt%、优选约
0.5wt%。
[0073]本发明所述的组合物还可以包含至多10wt%、优选2_10wt%的至少一种活性物质，所述活性物质选自于局部麻醉剂。
[0074]在可用于本发明的上下文中的局部麻醉剂中可提到的是:利多卡因(Iidocaine)、丙胺卡因(pri1caine)、布比卡因(bupivacaine)、安息香(benzoin)、丁卡因(tetracaine)、甲哌卡因(mepivacaine)和罗哌卡因(ropivacaine)。
[0075]所述局部麻醉剂有利地为利多卡因，并且，其相对于所述组合物的总重量而言的用量为约2-7wt%。
[0076]根据第二方面，本发明涉及如前所述的止血组合物作为旨在在除齿龈程序后进行止血治疗并维持龈沟开放的产品的用途。
[0077]本发明所述的组合物具有允许满足其在牙科领域中的用途的独创理化性能，特别是在除齿龈程序后保证良好的止血作用并维持龈沟开放。
[0078]首先，这一组合物在水性介质中具有允许收敛剂在口中持续扩散的溶出曲线，所述扩散持续足够久，从而即使在严重出血的事件(如除齿龈程序后出现的出血事件)中仍能保证良好的止血作用。
[0079]已通过测定收敛剂的经时释放对这一溶出曲线进行评估。
[0080]更具体而言,根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)第六版中所描述的溶出方法(Ph.Eur.2.9.3 (01/2008))，在37°C下，在700ml纯水中以150rpm测得的收敛剂的释放量为:[0081]-在15min 后低于 65% ；
[0082]-在30min 后低于 75% ；
[0083]-在60min 后低于 85%。
[0084]收敛剂的释放量可通过本领域技术人员公知的分析方法得以确定。
[0085]在氯化铝(其构成当前优选的收敛剂)的情况下，这一分析可通过配位滴定法进行，例如根据欧洲药典第六版(01/2008)第2.5.11章中所描述的方法进行。
[0086]已经表明，本发明所述的组合物释放收敛剂的速度远慢于Expasy P产品，从而允许在口中持续使用。
[0087]举例来说，15min后Expasyl'K'产品收敛剂的释放量为约77%，而本发明所述的组合物的该释放量低于65%。
[0088]此外，本发明所述的组合物表现出经时的优异内聚性。因此，根据欧洲药典第六版(01/2008)第2.9.1章中所描述的片剂和胶囊的崩解方法，在37°C下，对于直径10mm、厚度4mm的样品和由纯水构成的崩解介质，所述组合物在Ih之后未显示出可见的崩解。
[0089]在相同的测试中注意到，Expasyl1*'材料在I5min后完全崩解。
[0090]最后，挤出测试显示，本发明所述的组合物可用简单的手动力挤出。
[0091]因此,从长30mm、内径4.5mm的圆柱形药筒中，以lmm/s的速率挤出直径2.2mm的珠所需的压力小于ΙΟΟΝ/cm2，优选约50N/cm2。
[0092]本发明所述的组合物可通过简单混合其成分而容易地制备。
[0093]通常而言，本发明所述的组合物可通过以下方法获得:
[0094]-制备含有纯水和收敛剂、以及任选的保湿剂(如甘油)和染料(如专利蓝)的混合物；并且
[0095]-向如上制备的溶液中添加质构剂，所述质构剂如多糖，优选^-卡拉胶型，所述多糖任选地与植物纤维和高岭石粘土结合。
【具体实施方式】
[0096]通过阅读以下非限制性实施例，可以更清楚地理解本发明。
[0097]实施例1
[0098]步骤1:在由低密度聚乙烯制成的20升烧杯中，将10.757升根据欧洲药典6.3标准(01/2009:0008)纯化的水以及3kg六水合氯化铝(Panreac)混合，并使用具有涡轮的气动搅拌器搅拌10分钟。由于水和氯化铝之间的反应的放热性，必须使用本领域技术人员已知的所有必要的预防措施。
[0099]然后，在搅拌下将2.6g专利蓝(Spectracol)逐渐加至上述混合物的涡流内，并使用气动搅拌器将所得的混合物搅拌10分钟，直至溶液均匀。
[0100]仍然在搅拌下,将2kg甘油(La Cooper)加至混合物的润流内，并使用气动搅拌器使搅拌再持续10分钟。
[0101]步骤2:将在步骤I中制备的全部混合物、3.1kg Viscarin? PC389型卡拉胶和
1.14kg高岭石粘土引入配备有冷却系统(在双重夹套中使冷水循环)的Z-臂混合器的釜中，然后以19 rpm的转速预混合20分钟。[0102]可以任选地停止混合器，以使糊剂与混合器壁相分离。
[0103]然后，以19rpm的转速将所得到的混合物再搅拌90分钟，从而产生本发明所述的
组合物。
[0104]实施例2-3
[0105]依照与实施例1中的描述相类似的过程制备本发明所述的各种止血组合物。在下表1中以相对于组合物的总重量而言的重量百分比给出了所用的每种材料的组成。
[0106]表1
【权利要求】
1.一种处于可挤出的亲水糊剂形式的止血组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总重量，所述组合物以重量百分比计含有: 5-15%的收敛剂，优选氯化铝； 2-15%的高岭石粘土，优选高岭土； 10-20%的质构剂，所述质构剂包含一种或多种天然存在的具有胶凝能力或增稠能力的多糖，所述多糖任选地与植物纤维结合； 50-70% 的水； 0-20%的保湿剂； 所含有的水和保湿剂的总量相对于所述组合物的总重量为55-75wt%。
2.如权利要求1所述的止血组合物，其特征在于，所述组合物包含7-10%的收敛剂。
3.如权利要求1或2所述的止血组合物，其特征在于，所述组合物包含3-10%的高岭石粘土，优选闻岭土。
4.如权利要求1-3中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述组合物包含15-20%的质构剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述组合物包含: 7-10%的收敛剂，优选氯化铝；` 3-10%的高岭石粘土，优选高岭土； 15-20%的质构剂； 55-65% 的水； 8-15%的保湿剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述收敛剂选自于由下列物质所组成的组:铁或铝的氯化物和硫酸盐；硫酸铝钾；以及上述物质的混合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的止血组合物，其特征还在于，所述高岭石粘土由含有至少80wt%、优选至少98wt%高岭石的天然高岭土构成。
8.如权利要求1-7中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述天然存在的多糖优选选自于由下列多糖所构成的组:果胶；瓜尔豆、槐豆或塔拉籽的半乳甘露聚糖；硬葡聚糖；黄原胶；卡拉胶，优选^型卡拉胶；以及上述多糖的混合物。
9.如权利要求1-8中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述植物纤维选自于豌豆纤维和燕麦纤维。
10.如权利要求1-9中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述收敛剂为氯化铝。
11.如权利要求ι-?ο中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述保湿剂选自于由甘油、聚乙二醇和山梨醇以及上述物质的混合物所组成的组。
12.如权利要求11所述的止血组合物，其特征在于，所述保湿剂为甘油。
13.如权利要求1-12中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述组合物还包含至多lwt%、优选0.01wt%-0.5wt%的至少一种选自于染料和香料的添加齐Li，所述添加剂优选为食品级添加剂。
14.如权利要求1-13中任一项所述的止血组合物，其特征在于，所述组合物还包含至多10wt%、优选2-10wt%的至少一种添加剂,所述添加剂选自于局部麻醉剂,优选利多卡因。
15.如权利要求1-14中任一项所述的止血组合物，其特征在于，通过施加小于100N/cm2、优选小于50N/cm2的压力，可从长30mm、内径4.5mm的柱形药筒中以lmm/s的速率将所述组合物挤出为直径2.2mm的珠。
16.如权利要求1-15中任一项所述的止血组合物作为用于在除齿龈程序后进行止血治疗并维持龈 沟开放的产品的用途。
【文档编号】A61K6/097GK103687581SQ201280035824
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年7月18日 优先权日:2011年7月20日
【发明者】帕特里克·勒萨日 申请人:帕特里克·勒萨日