止血喷雾剂和组合物的制作方法

专利名称：止血喷雾剂和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及容纳有包含明胶或胶原粉的组合物的粉末输送系统，所述粉末的平均粒度至少为10μm。所述明胶或胶原粉典型是干燥形式的，即没有在该组合物中添加液体成分和/或推进剂。本发明还涉及改进的粉末输送系统，它包括保护结构，如靠近输送系统孔的裙缘。另一方面，本发明涉及用于止血用途的基于明胶或胶原的组合物。
背景技术：
WO 01/28603涉及用于输送组合物的可注射剂型，该组合物包含成骨蛋白和止血明胶泡沫糊，还涉及制备适合注射成骨蛋白的止血明胶泡沫糊的方法，所述方法包括用谷氨酸缓冲液水合Gelfoam粉末。
US 5,394,886涉及皮肤活体组织塞，其中，所述塞是用明胶材料制成的多孔海绵，将它植入伤口，其膨胀，吸收血液，并且在患者体内能被完全吸收。它涉及穿孔器(用于切割皮肤的刀片)和柱塞的组合。所使用的柱塞是可以通过商业渠道获得的Gelfoam。
Gelfoam是通过商业渠道获得的产品，它能提供粉末状明胶，以便作为止血剂应用在出血表面。所述粉末状明胶是以带有金属盖的全玻璃罐或小袋形式提供的，分别将它们打开，并且将它的容纳物，即明胶，倒入无菌烧杯或碗中。
US 5,645,849披露了止血贴剂，它包括生物可降解的明胶基质，止血促进量的凝血酶和ε氨基己酸。
JP 62221357披露了用于促进止血作用的皮肤软膏，它包括溶解在溶剂中的热塑性树脂或橡胶，并且包括分散的明胶粉。该制品是包括热塑性树脂或橡胶，和胶原、明胶或壳聚糖细粉的软膏。
FR 2679772涉及用于形成栓塞的颗粒材料，包括涂有止血或凝血剂(thrombonic agent)的聚合物。所述止血剂可以是细碎的明胶粉。
US 6,096,309涉及止血组合物，它在水介质中包括凝血酶以及非微原纤维胶原和微原纤维胶原的混合物，其中，所述微原纤维胶原的平均原纤维直径为大约3-30nm。
US 4,515,637涉及制备胶原-凝血酶止血组合物的方法，并且涉及冻干的胶原制品，它包括胶原和凝血酶。
US 6,045,570涉及用作止血剂的明胶粉，并且涉及生物封闭剂，它包括明胶浆，该明胶浆包括磨碎的明胶粉末。所述浆状物优选包括Gelfoam粉末，该粉末与选自盐水和水的稀释剂混合。所述浆状物表现出出色的流动特征，即它表现出最小的膨胀性(dilatency)，并且可以通过导管腔，特别是小的腔方便地注射或导入。因此，该制品具有非凡的流体特征。
US 6,060,461涉及颗粒，特别是葡聚糖颗粒，它的粒度为0.5-1000μm，并且平均孔径为0.5-1000nm。该文献披露了通过将所述颗粒以干粉形式使用在伤口上，可以促进血液凝块在伤口上的形成。
US 3,930,052涉及具有不同粒度的冷水可溶性明胶组合物。
US 5,225,536涉及明胶和氨基酸颗粒。据说，这样的颗粒适合与各种树脂混合。所述粒度分布是这样的，大部分颗粒的粒度为1.5-9.0μm。
US 2003/0012741涉及制备微粉化胶原的方法。据说，粒度应当不超过20μm，以便优化对伤口表面的附着力。
各种止血喷雾剂可以通过商业渠道获得Traumacel S是加压喷雾剂形式的止血喷洒粉，活性成分是氧化纤维素的氢钙盐。
Traumacel P是粉末状止血剂，它包括氧化纤维素的钙盐(羧甲基纤维素钙)，它以干粉形式使用在出血部位。
Avitene是微纤维(microfibullar)胶原止血″粉″，通常以干燥形式使用。
Arista是基于微孔多糖止血球(hemospheres)的止血喷雾剂，参见US 6,060,461(参见上文)。
发明概述第一方面，本发明涉及粉末输送系统，包括储存含有明胶或胶原粉的组合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少为10μm，所述腔室具有至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物。
另一方面，本发明涉及粉末输送系统，包括储存由明胶或胶原粉组成的组合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少为10μm，所述腔室具有至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物。
另一方面，本发明涉及如本文所定义的组合物，以及本文所定义的用作药品的组合物。在本发明的有益的实施方案中，所述组合物为凝胶形式。
另一方面，本发明涉及在需要的患者身体上促进止血的方法，该方法包括将本文所限定的组合物喷洒在出血部位的至少一部分上。
另一方面，本发明涉及将平均粒度至少为10μm的明胶或胶原粉用于生产用来促进止血的如本文所限定的组合物的用途，其中，所述组合物喷洒在出血部位的至少一部分上。
另外，本发明还涉及通过本发明的方法可以获得或通过本发明的方法获得的明胶或胶原粉末组合物。
本发明还涉及粉末输送系统，包括用于储存粉末组合物的腔室和保护结构，所述腔室包括至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物，所述保护结构安装在卸料口上。
本发明的详细说明本发明涉及″可直接使用的″止血喷雾剂，它能够应急使用和预防性使用。与更传统地使用的海绵相比，使用止血喷雾剂的一个优点是，止血剂(在这里，是明胶或胶原)能够以薄层形式在较大面积上涂敷，并且，它可以使用在传统海绵难于达到的身体部位。
尽管存在基于氧化纤维素的止血喷雾剂，但仍需要包括适合产生止血作用，并且同时，比氧化纤维素具有更高的生物相容性的材料的止血喷雾剂。本发明人提供了基于明胶或胶原的微粉化和/或微细粉碎的颗粒的止血喷雾剂。显然，与氧化纤维素相比，明胶和胶原在更高程度与皮肤成分类似。因此，与基于氧化纤维素的止血喷雾剂相比，本文所披露的止血喷雾剂被认为更安全，并且具有更少的副作用，如由免疫系统的反应导致的炎症。
另外，与常用的颗粒相比，本文所披露的微粉化和/或微细粉碎的颗粒具有明显更高的浸湿性。由于浸湿性与吸收液体，如血液的能力密切相关。因此，与通常使用的粉末，如明胶粉相比，所述粉末提供了改善的止血作用。
在本发明中，术语″微粉化和/或微细粉碎的″用于表示颗粒的大小减小到平均粒度为小于大约250μm。
由于明胶的价格大约为胶原价格的三分之一。因此，从经济角度考虑，明胶比胶原更好。
明胶或胶原粉本发明人业已发现通过本发明方法生产的明胶或胶原粉的微粉化和/或微细粉碎的颗粒具有小的平均粒度。因此，与传统海绵或粉末相比，在以喷雾形式使用时，由于它能够更快和更有效地止血，因此需要较少数量的明胶或胶原获得止血。出人意料的是，在使用实验部分所披露的体外浸湿性方法检测粉末时，发现了粉末浸湿性的显著改善，即发现本文所披露的粉末能够立即吸收施加的液体。浸湿性的改善对粉末的吸收能力可能具有类似影响，并且因此对止血作用产生影响。所述改善的作用的机制尚未完全了解，尽管所述作用可能是由于小的粒度而产生，这样的粒度有利于血液进入所述颗粒。另外，所述改善的作用可能是由于大的表面积导致的。
根据通过图9和10所示的浸湿性试验所获得的结果，可看出本发明粉末的浸湿性显著改善。技术人员可以理解的是，粉末的浸湿性与液体，如血液的吸收相关。另外，可以理解的是，具有改善的浸湿性的粉末具有更有效的止血作用。由于改善的粉末具有更高的浸湿性，可吸收的液体，如血液的数量更大，从而提供有效的止血作用。技术人员可以理解的是，在能够吸收较大数量的液体的粉末和高浸湿性之间存在相关性。
图9表示在所述表面上施加一滴盐水之后0-82秒的时间点上的本发明的明胶粉。该图形是根据例6所披露的参数记录的。
图10表示在将一滴盐水施加在表面上0-144秒之后的时间点上的常规明胶粉(Surgifoam粉末)。该图形是根据例6所披露的参数记录的。
尽管目前明胶或胶原是优选材料，但技术人员可以理解的是，原则上讲任何生物可吸收的材料都可用于本发明目的。因此，除了明胶或胶原外的材料可以是已知适合制备海绵和粉末，并是生物可吸收的任何材料。合适的生物可吸收的材料的例子包括(除了明胶和胶原之外)几丁质、壳聚糖、藻酸盐、纤维素、聚乙醇酸、聚乙酸及其混合物。可以理解的是，它们的各种形式，如线性或交联形式、盐、酯等也可用作生物可吸收的材料，以便用在本发明的止血粉末中。
″生物可吸收的″是这样的术语，在本文中它被用于表示生产所述粉末的材料在身体内可以降解到具有可以转运进入血流的尺寸的较小分子。通过所述降解和吸收，所述粉末材料被逐渐从使用部位清除。例如，变性的明胶可以通过蛋白水解组织酶降解成可吸收的较小的分子，以便在将变性的明胶粉用在组织上时，通常在大约3-6周时间内吸收，并且应用在出血表面和粘膜上时，通常在3-5天内吸收。
在本发明的优选实施方案中，所述生物可吸收的材料是明胶。明胶是优选的，因为明胶是高度生物可吸收的。另外，明胶是高度生物相容性的，这意味着当/如果它进入血液或者与人类组织长期接触时，它对动物，如人类是无毒的。
所述明胶通常来自猪，不过，也可以来自其他动物来源，如来自牛或鱼。所述明胶还可以是合成制备的，即通过重组方法制备的。
所述胶原通常来自牛，不过也可以来自其他动物来源。所述胶原还可以是合成制备的，即通过重组方法制备。
如上文所述，表面积是明胶或胶原粉/颗粒的重要参数，并且，通常比表面积优选至少为0.25m2/g(例如，0.25-3.00m2/g或0.25-2.00m2/g)，如至少0.50m2/g(例如，0.50-3.00m2/g或0.50-2.00m2/g)，更优选至少0.75m2/g(例如，0.75-3.00m2/g或0.75-2.00m2/g)，如至少0.80m2/g(例如，0.80-3.00m2/g或0.80-2.00m2/g)。在某些特别有益的实施方案中，比表面积至少为0.90m2/g(例如，0.90-3.00m2/g或0.90-2.00m2/g)，如至少1.00m2/g(例如，1.00-3.00m2/g或1.00-2.00m2/g)。在本发明的其他实施方案中，比表面积可以为至少1.25m2/g(例如，1.25-3.00m2/g或1.25-2.00m2/g)，如至少1.50m2/g(例如，1.50-3m2/g或1.50-2.00m2/g)。比表面积通常是通过气体吸附(BET)确定的。
正如技术人员所了解的，具有很小粒度，如平均粒度小于大约10μm的粉末，会由于较差的流动性导致技术问题。另外，极小的粒度在施用粉末时会产生扬尘问题。因此，粉末的平均粒度必须在平均粒度至少为10μm的颗粒之间进行折中。另外，所述颗粒不应当太大，即所述颗粒的平均粒度应当小于250μm。因此，在本发明的优选实施方案中，所述粉末的平均粒度至少为20μm，如至少30μm，例如，至少40μm，更优选至少50μm，如至少60μm，例如，至少70μm。类似地，所述粉末的平均粒度优选小于200μm，如小于175μm，例如，小于150μm，更优选小于125μm，如小于100μm，例如，小于90μm。
换句话说，平均粒度在10-250μm范围内，如在20-250μm范围内，例如，在30-250μm范围内。在本发明的优选实施方案中，平均粒度为20-200μm，如在30-175μm范围内，例如，在40-175μm范围内，更优选在50-150μm范围内，如在55-125μm范围内，例如，在60-100μm范围内。更优选的是，平均粒度在70-90μm范围内。
在本文中，术语″平均粒度″参考本文所提供的例子来限定，即平均粒度基于激光衍射测量。
常用的明胶粉，如Surgifoam粉末的粒度分布为10体积％小于大约90μm，50体积％小于大约350μm和90体积％小于大约700μm。
本文所披露的颗粒优选具有这样的粒度分布，即至少90体积％的颗粒的粒度小于250μm，如小于200μm，例如，小于190μm，更优选小于180μm，如小于170μm。另外，粒度分布优选是这样的，即至少90体积％的颗粒的粒度大于5μm，如大于10μm，例如，大于12μm，特别是大于15μm。换句话说，粒度分布优选是这样的，即至少80体积％的颗粒的粒度为5-250μm，优选5-200μm，如10-190μm，例如，12-180μm，特别是15-170μm。
单个的明胶或胶原颗粒可以是球形的或非球形的，例如，″棒状″或″薄片状″，并且它们可以是″弯曲的″，参见图1A和1B。不过，不取决于颗粒的实际物理形状，对颗粒的要求是，它们应当具有良好的流动性特性或者换句话说，所述颗粒不应当具有太高的粘着性。例如，流动性可以表示为流速(g/秒)，并且可以按照在Ph.Eur.中所披露的方法使用特定的孔径在标准化漏斗中测定。或者，可以用粉末流动分析仪测定粘着性，正如Freeman在Pharmaceutical TechnologyEurope，January 2004，pp.41-43中所披露的。优选的是，在通过上述粉末流动分析仪方法测定时，粘着性指数最多为150，如至多140，例如，至多130，更优选至多120，如至多110，特别是至多100，如至多90，例如至多80，至多70，至多60或至多50。
另外，本文所披露的明胶或胶原颗粒必须具有合适的密度。在本文中，术语″密度″表示″倾注密度″，″振实密度″或″颗粒密度″，正如在Ph.Eur.中所限定的。一方面，颗粒密度应当不是太小，因为太小的颗粒在应用于伤口部位时具有扬尘的倾向。另一方面，所述密度不能太大，因为太大的密度不能满足流动性特性。因此，明胶或胶原粉优选具有0.05-0.3g/ml，如在0.06-0.25g/ml的范围内，例如，在0.07-0.20g/ml的范围内，更优选在0.075-0.15g/ml的范围内的倾注密度。类似地，明胶或胶原粉优选具有0.075-0.4g/ml，如在0.1-0.3g/ml的范围内，例如，在0.125-0.25g/ml的范围内，更优选在0.15-0.25g/ml的范围内的振实密度。
干燥形式的明胶或胶原粉本文所披露的组合物通常是干燥形式的。因此，在本发明的优选实施方案中，所述输送系统包括含有干燥的明胶或胶原粉的组合物。
在本发明中，术语″干燥″在与术语″粉末″或″颗粒″一起使用时，表示在所述明胶或胶原粉组合物中不存在液体物质，如液态水、有机溶剂等。因此，溶液、分散液、悬浮液、凝胶、糊剂等形式的组合物不属于术语″干燥粉末″或″干燥颗粒″的范畴。不过，粉末组合物可能具有一定的水分含量，只要粉末的流动性特性不会受到负面影响就行。通常，粉末的水(水分)含量至多为20％(w/w)，如至多18％(w/w)，优选至多16％(w/w)，如至多15％(w/w)，更优选至多14％(w/w)，如至多13％(w/w)，特别是至多12％(w/w)，如至多11％(w/w)。
正如所了解的，一旦将所述组合物喷洒在伤口部位，重要的是所述粉末附着在施用位点，即所述组合物必须具有足够的粘性，以便附着在伤口部位。因此，在本发明的有益的实施方案中，所述组合物还包括制剂，该制剂能改善组合物的粘着性。由于所述组合物通常施用在伤口部位，并因此可以进入患者的血液，重要的是，上述制剂是生物相容性的，即当/如果进入血液或者长时间接触人类组织时对动物，如人类是无毒的。换句话说，术语″生物相容性″表示相关的制剂具有与活组织或生物同时存在的能力，而又不会造成伤害，即不会产生有害的副作用。
可以提高组合物的粘着性(或附着性)的合适的制剂为本领域技术人员所熟知。一种类型的合适的制剂包括糖类，如单糖、二糖、寡糖、多糖及其组合。
在本文中，术语″糖类″，以及术语″单糖″，″二糖″，″寡糖″和″多糖″还包括其衍生物，如包括一个或多个氨基糖单位的糖类。在本文中，氨基糖单位是这样的糖单位，其中，糖单位中可用的至少一个羟基业已被氨基或烷酰基化氨基，如乙酰化氨基所取代。因此，可以理解的是，包括一个或多个葡萄糖胺和/或N-乙酰氨基葡萄糖单位的糖类也属于上述术语的范围。除了氨基糖单位之外，糖类还可以包括未取代的糖单位或用例如，烷氧基(如2，3-二甲基葡萄糖)或酰氧基取代的糖单位。
单糖的具体例子包括葡萄糖、甘露糖、果糖、苏糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤藓糖、来苏糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔罗糖(tallose)、艾杜糖、鼠李糖、阿洛糖及其衍生物，例如，戊糖胺，己糖胺，如葡萄糖胺或N-乙酰氨基葡萄糖，和葡萄糖醛酸。特别优选的是葡萄糖。
二糖的具体例子包括蔗糖、麦芽糖、乳糖、纤维素二糖(cellubiose)及其衍生物。特别优选的是蔗糖。
多糖的具体例子包括糖原、几丁质、壳聚糖、淀粉如马铃薯淀粉及其组合。多糖衍生物的具体例子包括糖胺聚糖，如软骨素、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素和硫酸角质素；胺化葡聚糖，包括DEAE-葡聚糖；胺化淀粉、胺化糖原、胺化纤维素、胺化果胶及其盐、复合物、衍生物和混合物。
在本发明的有益的实施方案中，所述组合物还包括能提高所述组合物的粘着性的制剂，其中，所述制剂选自下列一组葡萄糖、蔗糖及其混合物。
可以提高组合物粘着性的制剂的其他例子包括烃树脂，松香树脂和萜烯树脂。烃树脂能够以以下商品名称通过商业渠道获得Escorez，由ExxonMobil出售；Regalite，Piccotac和Picco，由Eastman出售；Indopol，由BP公司出售或Arkon。松香酯的例子包括氢化木松香的酯，例如，氢化木松香的季戊四醇酯，部分氢化木松香的酯，例如，部分氢化木松香的季戊四醇酯，木松香的酯，改性木松香的酯，部分二聚松香的酯，浮油松香的酯，二聚松香的酯，和类似的松香，及其组合和混合物。所述松香酯能够以以下商品名称通过商业渠道获得Foral，Foralyn，Pentalyn，Permalyn，和Staybelite。
可以提高组合物粘着性的制剂的其他例子包括刺梧桐树胶(有时被称作苹婆胶)、阿拉伯胶、角叉菜胶(Gum Karrageenan)、纤维素醚如羧甲基纤维素钠、Manuba Honey、酪蛋白、藻酸盐或脂肪酸酯如在WO 95/26715中所披露的脂肪酸酯。
因此，在本发明的有益的实施方案中，所述组合物包括至少一种能提高组合物粘着性的制剂。很显然，制剂的实际用量可以根据所使用的具体制剂而改变，不过，所述组合物通常包括0.1-50％(w/w)的制剂，以组合物的总重量计算。优选的是，特别是当能提高粘着特性的制剂是糖类时，所述组合物包括占组合物总重量1-25％(w/w)，如5-20％(w/w)，例如5-15％(w/w)，5-10％(w/w)，或10-15％(w/w)的该制剂。
所述制剂可以通过本领域技术人员所公知的方法应用在所述组合物中。例如，所述制剂可以与明胶或胶原粉混合和/或所述制剂可以涂在明胶或胶原粉表面上。
所述组合物可以包括其他物质，如凝血因子、抗纤溶剂、表面活性剂、促进愈合的生长因子、抗微生物剂、有助于凝血的钙离子、肾上腺素或能够收缩血管的其他物质。
凝血因子的具体例子包括选自下列一组的凝血因子凝血酶、纤维蛋白原、抑肽酶、纤连蛋白、因子XIII、因子VII、因子VIII及其组合。所述化合物可以来自任何哺乳动物来源，如猪或人类来源，或者可以通过重组方式，用本领域技术人员所公知的方法获得。可以理解的是，明胶或胶原粉不被认为是凝血因子。
抗纤溶剂可选自下列一组抗血纤溶环酸、ε-氨基己酸、抑肽酶、抑胃肽、亮肽素、抗痛素、抑糜酶素、加贝酯及其混合物。如果存在的话，抗纤溶剂优选是抗血纤溶环酸。
抗微生物剂可选自杀菌剂或抑菌剂，如抗生素和磺胺、抗病毒化合物、抗霉菌剂和抗感染剂。抗生素可选自，例如，β-内酰胺、青霉素、头孢菌素、单酰胺菌素、大环内酯、多粘菌素、四环素、氯霉素、甲氧苄啶(thrimethoprim)、氨基糖苷、氯林肯霉素和甲硝唑；作为一种例子，磺胺可选自磺胺二甲基嘧啶或磺胺间二甲氧嘧啶；抗霉菌剂可选自两性霉素B、酮康唑和咪康唑；而抗病毒剂选自碘苷和重氮胸苷。作为一种例子，合适的抗感染剂选自卤素，氯己定和季铵化合物。杀菌或抑菌化合物的其他例子包括银离子，特别是银离子络合物的形式。
表面活性剂可选自下列一组阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和表面活性生物改性剂。
阴离子表面活性剂的例子包括选自下列一组的表面活性剂月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、硫酸烷基聚氧乙烯、藻酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及其盐、甘油酯、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸、以及羧甲基纤维素钙。特别优选的是月桂基硫酸钠。
阳离子表面活性剂的例子包括选自下列一组的表面活性剂季铵化合物、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵、壳聚糖和氯化十二烷基二甲基苄基铵。
非离子表面活性剂的例子包括选自下列一组的表面活性剂聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖酯(如Tween 80)、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、鲸蜡醇、十八醇十六醇混合物、十八醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、polaxamines、甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
表面活性生物改性剂的例子包括，例如，白蛋白和酪蛋白。
不过，在本发明的优选实施方案中，所述组合物不包括这些额外的物质，即所述组合物不包括凝血因子、抗纤溶剂、表面活性剂和/或抗微生物制剂。
在本发明的一种有益的实施方案中，所述制剂包括与水分和/或水不相容的制剂。该实施方案可以包括干粉和在即将使用之前与所述粉末组合形成糊剂的液体。在这种实施方案中，所述干粉和液体分离保存。所述干燥成分和液体成分可以容纳在相同的包装中，同时在储存条件下仍然保持不接触。与水分和/或水不相容的制剂可以是抗微生物剂，多糖或蛋白。所述组合物在保存条件下是干燥形式的，以便提高稳定性。所述组合物可以在即将使用之前与水接触。
明胶或胶原的海绵，特别是硬化的明胶的海绵(如可以通过商业渠道获得的Spongostan海绵和Surgifoam海绵)或胶原可以通过本领域公知的方法微粉化。因此，例如，本文所披露的组合物可以通过本领域技术人员所公知的任何合适的微粉化技术，如旋转床、挤压、微粒形成和用强化混合器处理、研磨(例如，通过使用锤磨或离心粉碎机)或喷雾干燥制备。
所述明胶或胶原粉组合物优选通过采用辐射，如β-辐射进行消毒处理。剂量通常在20-60kGy范围内，例如，25kGy。
如上文所述，本文所披露的明胶和/或胶原粉组合物可用作药品。因此，在另一方面，本发明涉及在需要的患者身体上促进止血的方法，所述方法包括将本文所述的组合物喷洒在出血部位的至少一部分上。另一方面，本发明涉及将平均粒度至少为10μm的明胶或胶原粉用于生产促进止血的本文所限定的组合物的用途，其中，将所述组合物喷洒在出血部位的至少一部分上。
粉末组合物可以直接施用在表面上，并且在施用于表面上之后可选择性地通过压力，例如，通过海绵、垫、敷料、纱布、薄膜等，或者通过常用于医学实践的其他材料保持在原位。在应用于伤口部位之后用于将组合物固定在原位的优选材料是外科纱布或棉纱布，选择性地用盐水湿润。
本发明的粉末输送系统可用于一系列需要进行出血控制的外科方法，如用于整形外科方法，例如，与椎板切除术、全髋关节置换和髋关节修复、膝盖手术、脊椎融合等相关的外科手术；用于心胸/心脏血管手术，尤其如与CABGs、瓣膜置换、主动脉手术、腹主动脉瘤、颈动脉内膜切除术和股腘动脉旁路术相关的手术等。
凝胶形式的明胶或胶原在本发明的另一种有益的实施方案中，所述组合物是凝胶形式的。
术语″凝胶″可以与诸如″糊剂″，″悬浮液″等的术语交换使用。在本文中，术语″凝胶″表示固体或半固体分散系统，其中，固体材料分散在液体介质中。所述固体材料还可以被称作成凝胶制剂。另外，凝胶的特征是具有大于水的动态粘度。
正如可以理解的，凝胶的固体材料(或成凝胶制剂)是本文所披露的明胶颗粒或胶原颗粒。另外，所述固体材料可以是本文所披露的明胶和胶原颗粒的混合物。
所述凝胶可以通过将本文所披露的明胶或胶原颗粒悬浮在液体介质，特别是水介质中获得。通常，每克明胶或胶原使用大约1-20ml液体介质，优选2-18ml/g，如3-16ml/g，例如，4-14ml/g，更优选6-14ml/g，特别是8-12ml/g。
如上文所述，所述液体介质优选是水介质。更优选的是，水介质包括盐，如溶解在它里面的氯化钠。最优选的是，所述水介质是盐水。
正如可以理解的，一旦将所述组合物施加在伤口部位，重要的是，所述组合物附着在施用位点，即所述组合物必须具有足够的粘性，以便附着在伤口部位。因此，在本发明的有益的实施方案中，所述组合物还包括制剂，它能提高所述组合物的粘着性。由于所述组合物通常施用在伤口部位，因此，可以进入患者血液，最重要的是，上述制剂是生物相容性的，即当/如果进入血液或者与人体组织长时间接触，对动物，如人类来说是无毒的。换句话说，术语″生物相容性″表示相关的制剂具有与活组织或有机体同时存在的能力，而不会造成损伤，即不会产生有害的副作用。
可以提高组合物粘着性(或附着性)的合适的制剂为本领域技术人员所公知。一种类型的合适的制剂包括糖类，如单糖，二糖，寡糖，多糖，及其组合。
在本文中，术语″糖类″，以及术语″单糖″、″二糖″、″寡糖″和″多糖″，还包括其衍生物，如包括一个或多个氨基糖单位的糖类。在本文中，氨基糖单位是这样的糖单位，其中，糖单位中可用的至少一个羟基业已被氨基或烷酰基化氨基，如乙酰化氨基所取代。因此，可以理解的是，包括一个或多个葡萄糖胺和/或N-乙酰氨基葡萄糖单位的糖类也属于上述术语的范畴。除了氨基糖单位之外，所述糖类可以包括未取代的糖单位或用例如，烷氧基(如2，3-二甲基葡萄糖)或酰氧基取代的糖单位。
单糖的具体例子包括葡萄糖、甘露糖、果糖、苏糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤藓糖、来苏糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔罗糖(tallose)、艾杜糖、鼠李糖、阿洛糖及其衍生物，例如，戊糖胺、己糖胺如葡萄糖胺或N-乙酰氨基葡萄糖、和葡萄糖醛酸。特别优选的是葡萄糖。
二糖的具体例子包括蔗糖、麦芽糖、乳糖、纤维素二糖及其衍生物。特别优选的是蔗糖。
多糖的具体例子包括糖原、几丁质、壳聚糖、淀粉如马铃薯淀粉及其组合。多糖衍生物的具体例子包括糖胺聚糖，如软骨素、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素和硫酸角质素；胺化葡聚糖包括DEAE-葡聚糖；胺化淀粉、胺化糖原、胺化纤维素、胺化果胶及其盐、复合物、衍生物和混合物。
在本发明的有益的实施方案中，所述组合物还包括能提高所述组合物粘着性的制剂，其中，所述制剂选自下列一组葡萄糖、蔗糖、透明质酸、透明质酸钠及其混合物。
能提高组合物粘着性的制剂的其他例子包括烃树脂，松香树脂和萜烯树脂。烃树脂能够以以下商品名称通过商业渠道获得Escortez，由ExxonMobil出售；Regalite，Piccotac和Picco，由Eastman出售；Indopol，由BP出售或Arkon。松香酯的例子包括氢化木松香的酯，例如，氢化木松香的季戊四醇酯，部分氢化木松香的酯，例如，部分氢化木松香的季戊四醇酯，木松香的酯，改性木松香的酯，部分二聚松香的酯，浮油松香的酯，二聚松香的酯，和类似的松香，及其组合和混合物。所述松香酯可以以以下商标名称通过商业渠道获得Foral，Foralyn，Pentalyn，Permalyn，和Staybelite。
可以提高组合物粘着性的制剂的其他例子包括刺梧桐树胶(有时被称作苹婆胶)，阿拉伯胶，角叉菜胶，纤维素醚，如羧甲基纤维素钠，Manuba Honey，酪蛋白，藻酸盐或脂肪酸酯，如在WO 95/26715中所披露的脂肪酸酯。
所述组合物可以包括其他物质，如凝血因子、抗纤溶剂、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、能促进愈合的生长因子、抗微生物剂、有助于凝血的钙离子、肾上腺素或能够收缩血管的其他物质。
凝血因子的具体例子包括选自下列一组的凝血因子凝血酶、纤维蛋白原、抑肽酶、纤连蛋白、因子XIII、因子VII、因子VIII及其组合。所述化合物可以是任何哺乳动物来源的，如来源于猪或人类，或者可以通过重组方式用技术人员所公知的方法获得。可以理解的是，明胶和胶原不被认为是凝血因子。
抗纤溶剂可选自下列一组抗血纤溶环酸、ε-氨基己酸、抑肽酶、抑胃肽、亮肽素、抗痛素、抑糜酶素、加贝酯及其混合物。如果使用的话，抗纤溶剂优选是抗血纤溶环酸。
抗微生物剂可选自杀菌剂或抑菌剂，如抗生素和磺胺、抗病毒化合物、抗霉菌剂和抗感染剂。抗生素可选自，例如，β-内酰胺、青霉素、头孢菌素、单酰胺菌素、大环内酯、多粘菌素、四环素、氯霉素、甲氧苄啶、氨基糖苷、氯林肯霉素和甲硝哒唑；作为一种例子，磺胺可选自磺胺二甲基嘧啶或磺胺间二甲氧嘧啶；抗霉菌剂可选自两性霉素B，酮康唑和咪康唑；而抗病毒剂选自碘苷和重氮胸苷。作为例子，合适的抗感染剂可选自卤素、氯己定和季铵化合物。杀菌或抑菌化合物的其他例子包括银离子，特别是银离子络合物形式。
表面活性剂可选自下列一组阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和表面活性生物改性剂。
阴离子表面活性剂的离子包括选自下列一组的表面活性剂月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸酯、硫酸月桂酯钠、十二烷基硫酸钠、硫酸烷基聚氧乙烯、藻酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及其盐、甘油酯、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸、和羧甲基纤维素钙。特别优选的是硫酸月桂酯钠。
阳离子表面活性剂的离子包括选自下列一组的表面活性剂季铵化合物、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵、壳聚糖和氯化十二烷基二甲基苄基铵。
非离子表面活性剂的离子包括选自下列一组的表面活性剂聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨聚糖酯、聚氧乙烯山梨聚糖酯(如Tween 80)、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、鲸蜡醇、十八醇十六醇混合物、十八醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、polaxamines、甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
表面活性生物改性剂的例子包括，例如，白蛋白和酪蛋白。
防腐剂的例子包括苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯(例如、甲基-p-羟基苯甲酸、乙基-p-羟基苯甲酸、丙基-p-羟基苯甲酸、丁基-p-羟基苯甲酸及其混合物)、苄醇、氯己定或苯扎氯铵。
增溶剂的具体例子包括水易混合的有机化合物，如甘油或丙二醇。
所述凝胶或凝胶样组合物能够以本领域技术人员公知的方法用在伤口部位。
粉末组合物的输送系统所述粉末输送系统优选是手持式输送系统，例如，它可以由外科医生在手术期间使用，以便止血。
合适的粉末输送系统包括储存粉末组合物的腔室，如包括平均粒度至少为10μm的明胶或胶原粉的组合物。所述输送系统还包括至少一个卸料口，它的大小可用于分配所述组合物。所述卸料口的大小优选可用于分配所述组合物到表面，如伤口，皮肤或器官等上。以控制的数量使用，特别是避免了剂量过大的风险。
所述输送系统可以是简单的盖子上有细孔的盐瓶样装置。不过，在优选实施方案中，所述装置包括长形端头，用于分配所述组合物，以便可以更精确和更快地将所述组合物施加出血部位的正确位置，并且还可以在有限的空间部位使用。所述端头可以更换，因此，最合适的端头可选择用于所述组合物的特殊施加。端头孔的直径通常为0.05-5mm，优选0.05-4mm，如0.05-3mm，例如，0.075-2.5mm，如大约1mm，大约1.5mm或大约2.0mm。
可以为所述输送系统提供动力，并且，例如，包括转动一个带孔的板的电动机，使板上的孔与卸料口上的相应的孔对齐。不过，在优选实施方案中，所述输送系统是可以人工操纵的，例如通过振摇或挤压所述系统，从而保持该系统的成本和复杂性最低。
作为替代或补充，所述输送系统可以包括弹性壁部分或波纹管，以便所述弹性壁部分或波纹管可以压缩，从而通过卸料口将组合物从腔室中排出。这是节省成本的和简单的实施方案，它还是直观的和便于使用的。另外，可以将组合物非常精确地排放到表面上，因为卸料口可以保持稳定。
技术人员显而易见的是，所述输送系统可以包括某种类型的传动机构，以便压缩弹性壁部分或波纹管。不过，在优选实施方案中，所述弹性壁部分或波纹管适合手工驱动，如通过指压，以便排卸所述组合物的至少一部分。
所述输送系统可以用常规方法生产，该方法为本领域技术人员所公知。所述系统优选是用一种或多种合适的塑料材料制成的，如聚丙烯和/或聚乙烯。该系统的尺寸可以根据实际设计而改变。不过，重要的是，该系统应该仍然可以用一只手人工操作。通常，将总量为0.5-5g，如1-3g的粉末组合物装载到所述输送系统中。
在本发明的特别优选的实施方案中，所述输送系统还可以包括安装在卸料口上的保护结构。它所起到的作用是所述卸料口至少在某种程度上与外界隔离。这反过来又使得当所述输送系统用于外科手术时是有利的，其中，可以减少或完全避免污染，特别是由于血液凝固造成的卸料口堵塞。
所述保护结构能够以各种方式制造。所述保护结构可以环绕卸料口，不过具有图4所示的相对的开放结构。
另外，所述保护结构可以环绕卸料口，并且是格栅形式的。在优选实施方案中，所述保护结构是位于卸料口延长部分的裙缘部分。
所述保护结构可以用与所述输送系统相同的材料制成，并且，所述保护结构可以构成所述输送系统的整体部分或者它可以是非整体部分，例如所述输送系统的可拆卸的部分。
由于包括上文所述的保护结构的输送系统被认为本身是新的和创造性的，本发明还涉及包括用于储存粉末组合物的腔室和保护结构的粉末输送系统，所述腔室包括至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物，所述保护结构安装在卸料口上。
可以理解的是，所述输送系统优选包括上文所披露的明胶或胶原粉组合物。不过，所述输送系统可以包括适用于止血目的的任何粉末组合物。
可用于实施本发明的具体材料的例子包括属于以下类型的材料多糖、纤维素制品、聚合物(天然的和合成的)、无机氧化物、陶瓷、沸石、玻璃、金属和复合材料。当然，优选的材料是无毒的，并且以无菌供给物的形式提供。所述颗粒状多糖能够以淀粉、纤维素、和/或果胶提供，并且甚至可以使用几丁质(例如来自小虾、螃蟹和龙虾来源)。还可以使用Glycosaccharides或糖缀合物，它们被描述为蛋白(形成糖蛋白，特别是糖外源凝集素)或脂类(糖脂)与糖类的结合。所述糖缀合物是以寡聚糖蛋白形式出现在细胞膜中的。
陶瓷材料可以通过烧结提供，或无机氧化物的溶胶-凝胶缩聚或胶体分散物的脱水提供，所述无机氧化物如二氧化硅、二氧化钛、氧化锆、氧化锌、氧化锡、氧化铁、氧化铯、氧化铝和其他金属、碱土金属、过渡金属或半金属化学元素氧化物及其混合物。通过选择无机氧化物颗粒的起始分散度或溶胶大小、脱水速度、进行脱水的温度、组合物内的剪切速率以及脱水时间，本领域普通技术人员可以方便地控制颗粒的孔隙度和它们的大小。
对于纤维素颗粒来说，天然纤维素或合成纤维素(包括乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、氧化纤维素酶及其盐，特别是它们的钙盐)以及纤维素基材料的纤维和微纤维可用于本发明中。
可以理解的是，当所述材料，无论是纤维素或其他组合物，具有对于具体用途来说可能太大的尺寸时，可以将所述颗粒研磨或粉碎到合适的尺寸。这一目的可以通过直接研钵和捣锤研磨、球磨研磨、碾碎(只要所使用的力不会压缩掉所有的孔隙度就行)、流化床降解和粉碎，以及任何其他可以使用的物理方法实现。
特别有益的和可通过商业渠道获得的材料包括多糖珠，如葡聚糖珠，它可以作为Sephadex珠从Pharmacia Labs获得。这种珠通常被用于外科手术，用于协助表面的清创术，以便有助于从闭合伤口上去掉受损伤的组织和疤痕组织。以下，将结合附图更全面地说明所述装置。


图2是本发明粉末输送系统的示意图。
图3是所述输送系统的另一种实施方案。
图4是所述输送系统的保护结构的示意图。
图2示意性地表示本发明输送系统的简单的实施方案。输送系统(1)包括储存组合物(3)的腔室(2)，所述组合物包括明胶或胶原粉；腔室(2)具有至少一个卸料口(4)。所示出的输送系统(1)还包括具有筛孔(5)的柱塞。技术人员可以理解的是，腔室(2)中的组合物(3)可以通过将所述输送系统旋转颠倒，并且，如果必要或方便的话，振摇该系统来进行分配。组合物(3)随后在重力作用下通过卸料口(4)和筛孔(5)离开腔室(2)。如图所示，所述输送系统还可以装配延长的喷嘴或长形端头(6)，它还可以具有再封盖(7)。腔室(2)可以具有诸如塑料的弹性或柔性材料的壁(8)，以便可以通过，例如，仅用一只手的手指向内挤压壁(8)，迫使组合物(3)离开腔室(2)。
在图3中示出了输送系统1的另一种实施方案，输送系统(1)包括容纳有组合物(3)的腔室(2)，和波纹管(9)，在挤压时，能产生空气压力，迫使空气通过腔室(2)，并且驱动组合物(3)进入延长的喷嘴，并且通过卸料口(4)排出。输送系统(1)可以具有如图所示的单向输入阀(10)，以便让空气从外面进入波纹管(9)。输送系统(1)还可以具有单向输出阀(11)，以便确保粉末不会被吸入波纹管(9)。
在图4中示出了特定距离的保护结构。所示出的实施方案包括通过支架(13)支撑的环(12)，以便延长的喷嘴的卸料口(4)不会紧贴在表面上。另外，所述保护结构可以是连接在卸料口(4)上的裙缘(未示出)，所述裙缘在延长的喷嘴的卸料口(4)的前面延伸。
所述输送系统的另一方面是笔式装置。这种笔式装置是适合加压输送制剂的装置，其中，所述输送是通过中空部件的出口在压缩与锯齿状活塞的锯齿状边缘部分接合的弓形物，以便沿所述出口方向推进所述活塞时排出的，所述活塞位于中空的膜内，所述接合是通过所述中空的管状膜上的孔实现的。压缩接合的弓形物，沿出口方向将所述活塞推进由弓形物的半径决定的距离，以便输送所述制剂。释放所述压缩，使得弓形物恢复它的具有较大势能的弯曲状态，并且再次与活塞的第二个锯齿状边缘部分接合，所述第二锯齿状边缘部分位于活塞上相对出口的远端。
正如所指出的，所述输送是以由所述弓形物的半径确定的有限体积来进行的，与所述锯齿状边缘的间距相应。压缩程度可以是这样的，以便使锯齿状活塞突出1-4个锯齿状突起的距离，如1、2、3、或4，优选1、2和3个锯齿状突起，更优选1和2个锯齿状突起。例如，完全压缩推动活塞2个锯齿状突起的距离，而略微压缩能将活塞推动1个锯齿状突起的距离。为了使弓形物恢复它的具有最大势能的状态，它的静止状态，它必须与位于活塞上的相对出口的远端的锯齿状突起再次接合。
所述中空部件可以是中空的管状部件，它的内径适当并且适合要输送的制剂。所述制剂可以是一系列形式的，如可以是液体、固体颗粒、粉末、糊剂、悬浮液、或乳液形式的。
在典型实施方案中，弓形物的半径是这样的，使得它的拱状物的压缩导致锯齿状活塞突出，以便每一次完整的压缩能输送0.05-2ml，通常0.075-1ml，更常见的是0.1-0.5ml，如0.1，0.2，0.3，0.4和0.5ml体积。
本发明人业已发现，与常规装置相比，所述输送具有高的压力，并且适合以50-200N，如75-200N，通常为100-180N的压力输送粉状制剂。
笔式装置的弓形物通常是沿中空部件的纵轴分布的，以便例如通过拇指的压力使得该装置便于同时固定和使用。图8示出了所述笔式装置的例子。
将通过以下非限定性例子对本发明作进一步说明。
实施例例1A-微粉化明胶粉的制备明胶粉是在Retsch Centrifugal Mill(具有80μm的筛号)上，采用10,000rpm的速度生产的。将硬化的和消毒的明胶海绵(Spongostan)切割成0.5cm2的小片，并且每次研磨大约750mg的材料(直到充满筛子)。在每一次研磨循环之后，冷却所述筛子，并且通过真空吸尘器清理。然后通过β-辐射(大约25kGy)对明胶粉进行消毒。
在图1A中示出了所获得的粉末的SEM图片(放大500倍)。
例1B-微粉化明胶粉的制备在Fitzpatrick Hammer Mill RP-M5A(具有74μm的筛号)上，使用速度4,500rpm生产明胶粉。将硬化的和消毒的明胶海绵(Spongostan)切割成3×7cm的碎片，在研磨之后通过β-辐射(大约25kGy)对明胶粉进行消毒。
在图1B中示出了所获得粉末的SEM图片(放大500倍)。
例2-粒度的测定在例1A和1B中制备的明胶粉样品的粒度分布的测定是通过激光衍射进行的，使用以下设备和参数激光衍射 Malvern Mastersizer 2000分散装置 Scirocco 2000软件版本 Mastersizer 2000，version 4样品数量 ～0.25g测量次数* 3分散剂压力 1.0巴给料口 10mm给料速度 80-95％模糊 2-6％模糊过滤 启动测量整体性(integration)最低4000(4秒)
计算模型 Fraunhofer灵敏度 增强评估模型 一般用途以上结果计算为基于每一次测定的光散射图的平均结果。所述平均结果是使用Malvern软件计算的。
图5和6提供了粒度分布的曲线示意图。从图中可以看出，两种样品的平均粒度为大约80μm。
发现了两种样品的以下体积尺寸分布的百分数例1AD10％27.3μmD50％74.5μmD90％159.9μm例1BD10％16.7μmD50％68.6μmD90％152.4μmD10％，D50％，D90％是体积尺寸分布的相应的百分数例3-含水量的测定在例1A和1B中制备的明胶粉样品的含水量的测定是通过在Ph.Eur.中披露的″Loss On Drying″方法进行的。在100℃下使用MettlerInfrarottrockner LP16分析样品30分钟时间。每隔二分钟采集数据。
发现了两种样品的以下含水量
例1A 10.0％(w/w)例1B 8.0％(w/w)例4-表观密度和颗粒密度的测定在例1A和1B中制备的明胶粉样品的表观密度(振实密度和倾注密度)的测定是按照在Ph.Eur.中披露的方法进行的。
发现了以下密度例1A振实密度 0.23g/ml倾注密度 0.13g/ml例1B振实密度 0.17g/ml倾注密度 0.10g/ml在例1B中制备的明胶粉样品的颗粒密度的测定是按照Ph.Eur.中披露的比重瓶测量密度法进行的。
颗粒密度1.396g/cm3例5-比表面积的测定在例1A和1B中制备的明胶粉样品的比表面积的测定是通过氮气吸附使用以下条件进行的分析仪器Micromeritics Gemini 2375 BET(SN683)气体氮气(质量5.0)相对压力0.050-0.300
抽气速度300.0mm Hg/min抽气时间5分钟样品制备在室温下，真空干燥至少24小时发现了以下表面积例1A比表面积1.05m2/g(第一次测定)1.07m2/g(第二次测定)1.06m2/g(平均)例1B比表面积1.62m2/g(第一次测定)1.60m2/g(第二次测定)1.61m2/g(平均)例6-浸湿性和盐水吸收浸湿性浸湿性是在湿润过程进行时在显微镜下评估的。将常用的Surgifoam粉末与本发明的粉末进行比较。采用真空分配装置，将每一种粉末施加在独立的显微镜载玻片上，以便获得均匀的粉末层。
参数显微镜Meiji UniMac Zoom Macroscope光源Schot KL1500 Electronic(level 3)双臂光纤Fibre Optic Eluminator(光线来自两侧)照相机Sony XC-75CE series no.94154(黑/白)软件Piccolo Capture Driver版本1.6，MCM设计将显微镜载玻片放置在显微镜下面，并且在0秒的时间点拍摄照片。在添加一滴(35μl)盐水之后，每隔2秒钟拍摄照片。放大比为0.7倍的放大，并且物镜为2.5倍放大，得到了总共1.75倍的放大比例。
图9在0秒的时间点表示添加盐水之前的本发明的粉末。在2秒的时间点上，将一滴盐水添加到所述粉末上。在2秒的时间点上可以看到盐水液滴为黑暗区。从放置液滴的该区域，它在4秒钟开始以圆环形式向外扩散。所述圆环继续向外扩散，同时在之后的时间点可以识别。随着所述圆环扩散，由扩散的盐水液滴环绕的区域由于粉末的湿润而持续地变得更暗。
图10在0秒钟的时间点表示添加盐水之前的Surgifoam粉末。在2秒钟的时间点上，同样在粉末上添加一滴盐水。可以看到所述液滴在放置液滴处为部分阴暗的区域。与本发明的粉末相比，存在显著的差别，因为在由所述液滴环绕的区域内仍然存在未湿润的粉末。在Surgifoam粉末中，即使在144秒之后也没有看到盐水液滴的扩散，即液滴区域的直径没有增加。另外，应当注意的是，在放置液滴部位的粉末仅仅是部分湿润的。
在以下表格中汇总了通过浸湿性研究获得的结果。

通过以上结果，以及通过图9和10可以看出，本发明的粉末的浸湿性得到了显著改善。
盐水吸收在让粉末接触盐水0.5分钟，2分钟和5分钟之后，通过称重测定吸收盐水的量。将本发明的粉末吸收盐水的量与由Surgifoam粉末吸收的盐水的量进行比较。所获得的结果在以下表格中进行汇总。


以上结果表明，本发明的粉末能比Surgifoam粉末更快地吸收盐水，并且，吸收能力更高。因此，本发明粉末的吸收特性得到了显著改善。
例7-来自人体血液的体外凝固试验研究了按照上述例1A制备的明胶粉的体外凝固特性。被称为″测试粉末I ″的测试粉末通过25kGy的β-辐射进行消毒，而被称为″测试粉末II″的测试粉末通过55kGy的β-辐射进行消毒。
将每一种测试粉末的样品(30mg)放入试管中，并且用新鲜的人类血液(1ml)覆盖，使用比例为30mg测试粉末/ml血液。将所述试管放入37℃的水浴中，并且有规律地振摇。
记录每一个样品完成全面凝固所需要的时间。
还测试了未处理过的对照，阴性对照(用阴性对照塑料片处理)和阳性对照(用漂白土)处理。
每一种测试粉末和对照用来自四个不同人体的血液进行一次分析。
结果

从以上凝固数据可以看出，所述明胶粉组合物表现出良好的凝固特性，凝固时间为未处理过的对照的凝固时间的30-50％。
例8-用猪脾脏模型评估止血效力本研究的目的是比较在例1A和1B中制备的明胶粉的体内效力，在使用和不使用两种不同粘合剂(葡萄糖一水合物和蔗糖)的条件下，应用在猪(雌性猪，35kg)的脾脏上形成的小的、自由出血的切口上。其目的是进一步获得有关每一次出血所需粉末数量的知识。
该动物试验的目的是比较在不添加或添加两种不同粘合剂成分之一的干燥吸收性明胶粉的效力。所述吸收性明胶粉以干燥形式使用在猪的脾脏上形成的自由出血的切口上。
实验设计在试验期间，将所述粉末使用在脾脏上形成的多个手术切口上。对记录的时间进行比较分析，并且每一个试验重复两次。对所述猪进行麻醉，并且不允许它从麻醉中恢复。
样品制备根据出血的程度，用所述粉末的1g容器的部分或全部容纳物处理切口部位。将足以获得止血作用量的粉末使用在所有侧面的大约10mm的边缘上。
手术方法主要测试参数是测定止血的时间。
形成腹中线切口，以便暴露脾脏。切口的尺寸为1.5cm长，2mm深。
在猪脾脏上一共形成13个切口，其中，将一个切口用作阴性对照，以便显示用指压和湿润的纱布所出现的连续性出血。
在指压的2分钟时间内尽可能快和尽可能深地施加测试粉末。每隔30秒进行止血评估，采用另外30秒的指压，直到实现止血30秒钟。使用盐水湿润的纱布的阴性对照是在试验开始时进行的，以便验证在缺少止血剂的条件下超过12分钟的连续性出血。
每隔30秒钟拍摄照片，在手术之前、期间和之后记录有关过程，以便提供试验的止血剂的操作特征的例子。拍摄阴性对照的照片直到12分钟。
结果在以下表格中提供了所获得的结果。另外，在图7中以图解方式示出了所获得的数据。

1只在没有粉末的角落出现出血2将试验用品施用在没有粉末的出血斑点上3将粉末施加在非常倾斜的表面上，并且粉末滑落与阴性对照相比，明胶粉组合物在平均3.0分钟的时间内实现了止血，阴性对照在12分钟之内没有实现止血。不过，在有或没有两种不同粘合剂成分的情况下，试验用品不存在差异。
权利要求
1.一种粉末输送系统，包括储存含有明胶或胶原粉的组合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少为10μm，所述腔室具有至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物。
2.如权利要求1的输送系统，其中，所述卸料口的尺寸适合将所述组合物以受控量分配到表面上。
3.如权利要求1或2的输送系统，还包括用于分配所述组合物的长形端头。
4.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述输送系统是人工操纵的。
5.如权利要求4的输送系统，其中，所述输送系统是通过振摇或挤压该系统人工操纵的。
6.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述输送系统包括弹性腔室或波纹管。
7.如权利要求6的输送系统，其中，所述弹性腔室或波纹管适合人工激活，如通过指压激活，以便排卸所述组合物的至少一部分。
8.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，还包括安装在卸料口处的保护结构。
9.如权利要求8的输送系统，其中，所述保护结构是从卸料口外延的裙缘部分。
10.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述组合物包含明胶。
11.如权利要求1-9中任意一项所述的输送系统，其中，所述组合物包含胶原。
12.如权利要求1-9中任意一项所述的输送系统，其中，所述组合物包含明胶和胶原的混合物。
13.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述粉末的平均粒度为20-250μm。
14.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述粉末具有这样的粒度分布，即其中至少80体积％的颗粒的粒度为15-170μm。
15.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述粉末是干粉。
16.如权利要求15的输送系统，其中，所述粉末的水分含量至多为20％(w/w)，优选至多15％(w/w)。
17.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述粉末的倾注密度为0.05-0.3g/ml。
18.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述组合物还包含能提高所述组合物的粘着性的制剂。
19.如权利要求18的输送系统，其中，所述制剂选自下列一组蔗糖、葡萄糖及其组合。
20.如权利要求18或19的输送系统，其中，所述制剂与所述粉末混合。
21.如权利要求18或19的输送系统，其中，所述制剂涂敷在所述粉末表面上。
22.如权利要求19-21中任意一项所述的输送系统，其中，根据所述组合物的总重量计算，所述组合物包括0.1-50％(w/w)的所述制剂。
23.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述组合物还包含凝血因子。
24.如权利要求23的输送系统，其中，所述凝血因子选自下列一组凝血酶、纤维蛋白原、抑肽酶、纤连蛋白、因子XIII、因子VII、因子VIII及其组合。
25.如权利要求1-22中任意一项所述的输送系统，其中，所述组合物不包含凝血因子。
26.如上述权利要求中任意一项所述的输送系统，其中，所述输送系统不包含任何推进剂。
27.一种粉末输送系统，包括储存由明胶或胶原粉组成的组合物的腔室，所述粉末的平均粒度至少为10μm，所述腔室具有至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物。
28.如权利要求27的输送系统，其中，所述输送系统是如权利要求2-9中任意一项所限定的。
29.如权利要求27或28的输送系统，其中，所述粉末是如权利要求13-17中任意一项所限定的。
30.如权利要求1-29中任意一项所述的组合物。
31.如权利要求1-29中任意一项所述的组合物用作药品。
32.在需要的患者身体上促进止血的方法，该方法包括将权利要求1-29中任意一项所述的组合物喷洒在发生出血的部位的至少一部分上。
33.将平均粒度至少为10μm的明胶或胶原粉用于生产促进止血的如权利要求1-29中任意一项所述的组合物的用途，其中，将所述组合物喷洒在发生出血的部位的至少一部分上。
34.一种粉末输送系统，包括用于储存粉末组合物的腔室和保护结构，所述腔室包括至少一个卸料口，它的尺寸适合分配所述组合物，所述保护结构安装在卸料口上。
35.如权利要求38的输送系统，其中，所述输送系统是如权利要求2-7中任意一项所限定的。
36.如权利要求35的输送系统，其中，所述保护结构是从卸料口外延的裙缘部分。
37.包含明胶或胶原颗粒的组合物，所述颗粒的平均粒度至少为10μm，其中，所述组合物为凝胶形式。
38.如权利要求37的组合物，其中，所述组合物每克明胶或每克胶原包含1-20ml液体介质。
39.如权利要求38的组合物，其中，所述组合物每克明胶或每克胶原包含8-12ml液体介质。
40.如权利要求38或39的组合物，其中，所述液体介质是水介质。
41.如权利要求40的组合物，其中，所述水介质包含溶解在其中的氯化钠。
42.如权利要求41的组合物，其中，所述水介质是盐水。
43.如权利要求37-42中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物包含明胶颗粒。
44.如权利要求37-42中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物包含胶原颗粒。
45.如权利要求37-42中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物包含明胶和胶原颗粒的混合物。
46.如权利要求37-45中任意一项所述的组合物，其中，所述颗粒如权利要求13-17中任意一项所限定。
47.将权利要求37-46中任意一项所述的组合物用作药品。
48.将权利要求37-46中任意一项所述的组合物用于生产促进止血的药品的用途。
49.在需要的患者身体上促进止血的方法，该方法包括将如权利要求37-46中任意一项所限定的组合物施用在发生出血的部位的至少一部分上。
全文摘要
本发明涉及包括含有明胶或胶原粉的组合物的粉末输送系统，所述粉末的平均粒度至少为10μm。所述明胶或胶原粉通常是干燥形式的，即，没有在该组合物中添加液体成分和/或推进剂。本发明还涉及改进的粉末输送系统，它包括保护结构，如靠近输送系统的孔的裙缘。在另一方面，本发明涉及可用于止血用途的基于明胶或胶原的组合物。在本发明的另一方面，所述粉末输送系统包括可直接使用的干燥形式的明胶或胶原粉。另外，干燥形式的粉末输送系统可以包括与水分和/或水不相容的制剂。
文档编号A61K38/37GK1921896SQ200580005524
公开日2007年2月28日 申请日期2005年1月28日 优先权日2004年1月30日
发明者L·穆勒 申请人:弗罗桑公司