专利名称：生物可吸收的油灰样止血植入体的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求2003年9月23日提交的美国临时申请60/504,979的优先权。
关于联合发起的研究或开发的声明(不适用)对在压缩磁盘上提交的序列清单、表格或计算机程序清单附录的参考(参见37 CFR 1.52(e)(5))(不适用)发明背景发明领域本发明涉及骨质出血的外科控制，改善骨缺损的愈合以及感染的治疗或预防，涉及使用具有油灰样稠度的材料的整形外科方法。更具体而言，多种新的外科可植入的可吸收的油灰样配方可以包含吸收加速剂、去矿化骨基质(DBM)，其作为骨生长诱导材料和降低术后感染风险的抗感染剂，被用作骨止血装置。
相关技术描述网状骨质和皮层骨质相对包含血管组织，它们在其脉管系统受破坏时出血。因此当骨被外科切开或外伤性骨折时，例如在开放性或复合性骨折中，存在至少两个必须在医学上解决的主要问题。其中第一个问题是骨质出血的发生。当骨质出血发生时，必须使其停止或有效控制(止血)以防止不利的外科手术后果。第二个问题是促进外伤骨愈合(骨生长)的骨生长问题。常规外科切开骨的过程包括涉及胸骨分离的心脏直视手术、包括臀部移植的整形和脊柱外科手术、涉及脊柱或脑切开的神经外科、截肢、外伤治疗和许多其它过程。
目前，骨止血通过一种或多种以下方法实现(i)用可商购得到的非吸收性“骨蜡”人工浸渍出血表面，(ii)使用多种止血剂，例如氧化的纤维素或微晶胶原，和(iii)电烙术。这些技术都没有促进骨生长至任何明显的程度。除了对有效、快速的可吸收骨止血材料的需要未满足之外，外科上还需要填充骨缺损空隙并促进这些空腔愈合的材料。目前外科医生可获得用于此目的的许多糊状材料最常见基于悬浮在适宜的生物相容的赋形剂中的粗粉化、去矿化同种异体骨。这些组合物设计用于诱导骨生成和缺陷的愈合，但由于它们的稠度、低粘合强度和它们的组合物的其它物理性质，它们并没有可靠地粘附在受损伤的骨上，且不是有效的止血剂。
存在两种分别与骨止血和骨愈合有关的现有技术的主体。如以下讨论，直至目前，大体上只有基于增塑的不可吸收的蜡的产品可被外科医生获得用于骨止血。使用例如氧化的纤维素的代用装置和组织破坏性应用电烙术(以下讨论)的缺点是非令人满意的替代物。
现有技术中的第一主体特异性地针对骨蜡，它被手工压入出血骨表面的孔中，用作有效的机械填塞物，并防止血液逸出。目前可获得的骨蜡由不可吸收的组分，例如蜂蜡、石蜡、矿脂、脂肪性酯增塑剂等的混合物组成。这些产物必须在使用前加热，并变得柔软、可由外科医师搓捏和分散至断骨表面的上面或里面。由于可获得的骨蜡不是可吸收的并不确定地停留在它们被外科医师放置处，它们用作抑制骨生长的永久性物理障碍物，由此防止或减缓骨愈合。此外，这种部位充当感染的永久性术后病灶。如果这种感染不发生的话，它通常是慢性的，并难以用常规抗感染治疗和再次手术治疗，外科切除这些受感染部位通常变得必需。由于这些原因，可商购得到的骨蜡没有被广泛用于整形外科。
用于本申请的其它产物品或技术包括氧化的纤维素产品，其被指示用于软组织止血，例如Surgicel，它是可吸收的，并预期不诱导以上关于骨蜡所述的并发症。但是，由于它们的不合适的物理形式(针织物)，它们不是骨的有效止血产品，并且由于缺乏在骨孔内粘着，它们很难有效地用于断骨。
使用电烙术化学烧灼封闭的渗出血管是耗时的，并产生广泛的组织损害，可能延迟骨生长，并允许软组织内部生长，从而干扰正常骨单元，通常给整形外科医生、特别是脊柱外科医生带来困难问题。
多种形式的胶原，单独或与纤维蛋白组合以及悬浮在多种递送赋形剂中，已被提议作为骨止血试剂，但诸如储存不稳定、粘结性、过度膨胀性和生物相容性等一或多方面的问题已阻止了实际实施。
使合成的可吸收的聚合物适于这种应用未取得成功的原因显然是在将水解不稳定的合成的可吸收的聚合物适宜地配制成具有合理的包装保存期限、有用的操作性能和可接受的生物相容性和吸收速率的实际产品方面存在困难。
现有技术的第二主体主要与骨愈合和骨缺损的治疗有关。骨愈合现有技术汇编主要描述在应用于缺陷、例如切开的空腔时形成生物相容的可吸收的赋形剂以递送和支持加工的微粒性同种异体骨。这些液体或糊状赋形剂由多种多烃基化合物、多元醇的酯衍生物、水凝胶等组成，有时包含用于增加赋形剂粘度(以延迟赋形剂消散，借此扩大移植物的粘结度)或诱导新骨生长的因子的添加剂。还描述了抗感染、抗肿瘤和其它添加剂用于这些产品。这些组合物在现有技术中绝没有被指示、充当或描述作为骨止血试剂，并要求专利保护。
A.骨止血提供可吸收的骨止血试剂的尝试未完全成功。一种可吸收的包含纤维蛋白和胶原(英国专利1,584,080)的骨密封剂要求在操作室内混合。一种据报道的在聚乙二醇中的微纤维胶原的止血分散体在乙二醇消散时粘结性损失太快。设计用于软组织止血的微晶胶原冻干的海绵(U.S.6,454,787)同样也不适于骨出血控制。使用聚交酯(U.S.4,186,448)、丙交酯/乙交酯低聚物(U.S.5,143,730、6,420,454)、可塑的聚合物混合物(U.S.5,641,502)、可吸收的水凝胶形成合成物(U.S.6,413,539)的止血试剂不容易适于骨止血。聚二氧环己酮(U.S.4,443,430)合成的可吸收的聚合材料由于它们在生物相容的、质子递送赋形剂中相对不稳定性而难以使用。另一种可吸收的聚酯，例如己内酯聚合物(U.S.6,485,749)已被描述为骨蜡的代替物。
研制出一种优选结合脂肪酸盐例如硬脂酸钙，一种可吸收增强剂例如右旋糖酐以及赋形剂例如蓖麻油的在室温下具有油灰样稠度的系统(U.S.4,568,536)，作为一种用于递送抗生素，例如磺基水杨酸甲氯环素和其它药学活性试剂的可吸收的生物相容的基质，用于治疗牙周疾病。但是，这种技术，连同在U.S.4,439,420和U.S.4,650,665中所述的类似的可吸收的组合物是有缺陷的，因为它们设计用于在长时间吸收期间进行药物递送，但对于快速骨愈合而言不是最佳的，并且因为它们包含目前认为是毒理上不可接受的植入材料的右旋糖酐、多糖。
B.骨缺损愈合设计用于骨缺损愈合(但不是止血)的材料基于磨碎的皮层和/或网状骨质同种异体、去矿化、成骨骨粉，其粒径通常为1-12mm，处在选自多元醇，例如甘油和多元醇衍生物，例如甘油一乙酸酯(U.S.5,073,373、U.S.5,484,601)的生物相容的载体中。许多添加被引证用于此组合物，例如抗感染和抗肿瘤剂、表面活性剂、维生素、内分泌组织等。这种技术的变体(U.S.5,284,655)要求在与溶胀试剂接触之后使去矿化骨组分的体积增加至少10％。用于溶胀的去矿化骨颗粒的生物相容性助悬剂选自多元醇和它们酯、蔗糖、多糖、海藻酸、直链淀粉、琼脂等。5,073,373专利(U.S.5,290,558)的另一方面提供一种易流动的粉末，并要求专利保护大量天然和合成的多元醇和它们的酯衍生物作为含多种添加剂如BMP、IGF-1、抗感染剂、羟基磷灰石、表面活性剂、生物可蚀性聚合物和多种增稠剂如PVA、PVP、CMC、明胶、右旋糖酐、胶原、聚丙烯酸盐等的去矿化骨粉的赋形剂。为了改善骨缺损填充剂的操作性质，(U.S.5,314,476)，特别是在悬浮的赋形剂消散后植入体粘附，将中等长度与中等厚度比率较高(10∶1)的去矿化骨颗粒悬浮在′558专利中引述的赋形剂中。在一个完全不同的方法(U.S.6,030,635)中，要求基于聚合电解质如透明质酸钠、壳聚糖和N，O-羧甲基壳聚糖的水溶液的去矿化骨载体粉末。这些粘性、高分子量水凝胶可以包含抗感染和其它添加剂。美国专利6,030,635(U.S.6,437,018)的变体包括加入磷酸钠缓冲剂以形成用于较小粒径的矿化或去矿化骨的更粘的水凝胶载体。
最近授权的专利(U.S.6,565,884)描述了一种基于悬浮在卵磷脂或含有不饱和甘油三酸酯、例如玉米油的卵磷脂中的组合物。据说所述产物用于诱导骨生长。但是，这种表面活性组合物可能在植入后容易被洗掉。在另一种提供有用材料以刺激新骨形成(U.S.6,576,249)的尝试中，描述了一种将去矿化骨基质溶于加入形成水溶性凝胶状悬浮液的矿化或去矿化骨基质颗粒的水中以形成粘性溶液的方法。
正如最近所提到的，在寻找用作控释多种主要用于治疗牙周疾病的药物的基质的过程中，工作者开发了可吸收的、生物相容的、油灰样组合物，所述组合物粘附在骨(齿)上，在室温下是顺从的并容易应用(U.S.4,568,536)。虽然这种组合物的主要目的是用于延时药物递送，但所述系统主要基于先前公开的具体研制作为骨止血试剂的油灰样组合物(U.S.4,439,420)。
U.S.4,439,420中所述的组合物基本上基于三种类型的物质，脂肪酸盐优选硬脂酸钙、流体基质优选蓖麻油和吸收加速剂优选右旋糖酐的组合。这种优选的组合物在被测试作为肌内植入体的可吸收性时，被描述为大约需要4周吸收。没有提供关于作为止血装置的效力的信息或数据，且显然没有进行实验来测定所述物质在实际用作骨止血装置时的吸收速率。从封闭的骨小梁间隙的吸收预期明显比用作模型的解剖学上更“开放的”肌内部位的吸收慢。
4,439,420专利公开三种优选成分的替代物。硬脂酸钙的替代物为含有10-22个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸的镁、锌、铝、锂和钡盐(总称为脂肪酸盐)。蓖麻油的替代物为环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯、脂肪酸酯、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、红花油和大豆油(总体上与脂肪酸盐混合时形成缓慢吸收的油灰样物的分子)。右旋糖酐的替代物是Carbowax、Pluronics、甘油和丙二醇，它们通过手术后吸收液体和/或消散用作吸收加速剂，借此物理性地破坏残余在组织中的植入体。
4,439,420油灰样组合物不适于骨止血的主要原因是所述材料尽管最终是可生物降解的，但吸收太慢，因此通过充当如同不可吸收的、基于石蜡的骨蜡的物理屏障而抑制新骨生长渗入和愈合。此外，所述专利中描述的优选的组合物包含一种组分，即右旋糖酐，它不是毒理学上可接受的。最后，4,439,420组合物“完全不含纤维性材料”，它可能对最佳骨生成，一种骨止血装置理想特征明显不利。4,439,420专利中没有公开加入试剂，例如去矿化骨、骨生长因子和纤维胶原以增强骨生成和愈合以及加入抗感染剂以抑制感染。
发明简述本发明预期某种组合物和使用这些组合物的方法，所述组合物在下文中称为控制或停止切割或外伤骨的出血的机械性止血填塞(tamponade)。本发明的方法包括对骨的出血表面施用有效量的公开的油灰样组合物。
此外，本发明包括通过给骨缺损施用还包含骨生长诱导量的去矿化骨基质的所述油灰样组合物来治疗骨缺损的方法。
因此，本发明提供可植入的、适宜吸收的、生物相容的、油灰样组合物，其用作控制由外科手术或外伤导致的骨质出血的止血填塞，并用于提供促进改善的骨愈合的骨诱导基质。
用于本发明新方法的组合物在稠度方面为油灰或油灰样。本文所用的术语“油灰”如同其在现有技术中使用，且一般对本领域技术人员来说是已知的。取决于适应症和最终应用的不同粘度的膏团(例如糕饼膏团)、制模用粘土和釉工油灰是适宜产物的稠度的实例。可用于及优选用于本发明的不同粘度的油灰包括能够粘附在它们所应用的骨上的那些。一般地，本发明的油灰样组合物是由与液体分散赋形剂紧密相混合的羧酸盐制备的并具有能够在任何方向上发生变形的柔软、可模压，优选非弹性的粘着性混合物。
本发明涉及使用先前未报道用于制备这种与羧酸盐填充剂紧密混合的油灰样材料的分散赋形剂的医用可吸收的油灰样组合物的形成，其中的某些先前已使用但不带有本发明的分散赋形剂。本发明的组合物是作为机械止血剂(而不是化学止血剂)、并在某些实施方案还具有成骨性能的填塞。
一种无菌、可吸收的骨止血试剂，即实际上提供立即外科机械止血并还将于较短的时间之后在体内吸收且不损及止血效力的材料，相对于目前可获得材料将具有明显的医疗优点。它最低限度地抑制骨生成和随后的骨愈合。而且，向止血组合物加入去矿化骨基质(DBM)增加成骨性能。加入适宜的抗感染剂，例如由妥布霉素或庆大霉素或抗微生物剂，例如碘、胶态银、磺胺嘧啶等用于减少感染的可能，特别是在受污染的开放伤口，例如复合性骨折中。加入着色剂将有助于处理过程中的可见度。
如在一个实施方案中说明的，以下描述的关于本发明产物的制备的新的和创造性构思包括至少两种组分，组分1为填充剂，而组分2为分散赋形剂，它们在与填充剂以适宜的比例紧密混合时得到用于本发明油灰样产物。选择适宜的组分2将产生一种在可接受的时间内被身体吸收的组合物。在这种情况下，组分2将充当它自身的吸收加速剂，而所述配方不需要单独的吸收加速剂。但是，如果需要的话，还可以提供含有用于加速身体吸收油灰的任选成分的本发明的组合物。
因此，在一个实施方案中，本发明的组合物包含组分1和组分2的紧密混合物，并加入或未加入足以形成油灰样稠度量的吸收加速剂。
因此，本发明一方面提供可灭菌的油灰样物质组合物和它们的使用方法，包括以下步骤将油灰样组合物物理挤压至骨的出血区域，从而机械性止血，然后所述组合物在操作后被吸收并从身体无害地消除。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含紧密混合的组分1、组分2和抗感染试剂，其量足以形成油灰样稠度。此实施方案具体用于、但不必限于外伤性开放伤口，其中抗感染剂的存在抑制术后感染的发生。
在另一个实施方案中，本发明包括使用紧密混合的组分1和组分2和足以形成油灰样稠度量的去矿化骨基质(DBM)颗粒(组分3)。此实施方案在应用于出血骨时用于提供初始机械止血和刺激新骨形成的双重目的。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含紧密混合的组分1、组分2、骨生长诱导量的DBM和药学上的有效量抗感染剂(组分4)药学上的有效量，以形成油灰样稠度。
本发明的组合物还包括作为任选成分的吸收加速剂(组分5)、着色剂(组分6)和水。
其它的目的、特征和优点在下述的书面说明中将是明显的。
发明详述本发明的油灰样组合物是含有或不含有去矿化骨基质(DBM)并含有或不含有抗感染剂的机械止血填塞。本发明的组合物优选是身体可吸收的，以下更为详细地描述其各种配方。“机械止血填塞”意指组合物通过机械压挤骨的出血区域以阻止出血而起作用，而不是通过全部或部分使用化学方法阻止出血的化学止血法起作用。
本发明的组合物具有两个基本组分，其中的组分1为平均粒径足够小至与第二组分、组分2，一种分散赋形剂紧密混合时形成油灰样稠度的羧酸盐填充物质。组分1，即羧酸盐，是优选的脂肪酸盐，例如硬脂酸钙或其同系物例如月桂酸钙。组分2分散赋形剂优选为液体，其在与组分1紧密混合物能形成油灰样植入体。这些机械止血填塞用于通过对出血区域施用油灰样组合物而终止骨止血。除了机械止血之外，所述组合物在包含去矿化骨基质(DBM)时也是成骨性的，作为加入的但任选的成分有助于诱导骨生长。可以向基本的双组分止血组合物和包含DBM的组合物加入抗感染剂以进行感染控制。
作为一般应用的陈述，在以下用于本发明的组合物的材料的讨论中，除非另外指出，有机碳原子链可以是直链或支链。
组分1组分1包含细粉化的、相容的、身体可吸收的羧酸盐，它在与液体分散赋形剂，组分2混合时形成本发明的油灰样组合物。当组分1材料的平均粒径为大约50微米或更小时得到适宜的组合物，但优选的平均粒径范围为大约3至大约25微米，最优选大约6至大约15微米。
一组适合用于本发明的材料的实例是一种或多种具有羧酸盐阴离子和金属阳离子的盐，其中的某些在现有技术中是已知的，已在美国专利4,439,420和4,568,536中作了描述。
适宜地，盐可以是链上含大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸，优选8-20个碳原子的钙、镁、锌、铝、锂或钡盐。优选的提供羧酸盐阴离子的饱和羧酸可以选自脂肪族酸，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物，但最优选的酸是高级脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸，最优选硬脂酸。钙和铝棕榈酸盐和硬脂酸盐是优选的盐，最优选硬脂酸钙，因为它具有良好的安全特征和油灰形成特征。但是，硬脂酸铝、棕榈酸铝或月桂酸铝也是合适的。可以用于提供羧酸盐阳离子的适宜的不饱和脂肪族酸的实例为油酸和亚油酸，因为它们使用了相同的上述阳离子。
组分2作为第二组分，即与组分1混合以得到本发明的组合物的骨油灰材料，可以提及几类迄今未用作制备药用油灰的分散赋形剂材料。在开始时，应所述指出组分2为生物相容的并优选是液体，因为液体形式有利于与组分1混合形成油灰物质。但是，应所述认识到如果将液体赋形剂(一种液化剂，在以下更为充分地描述)用作组分1和2的介质，则组分2也可以是固体。
为有助于理解本文所用的术语，并帮助区分本发明的这方面与现有技术的这方面，在这一点上可能有用的是通过简要回顾相关的经典化学术语来强调说明书所指的化学实体的本质，以确保理解适宜的化学区别。
由OH基与羰基连接定义的羧酸通过共价键起作用。结果是，羧酸具有完全不同于含有羰基官能团(例如醛、酮)或羟基官能团(醇)物质的物理和化学性能。同时含有不直接通过共价键连接的羰基和羟基的物质、例如羟基丙酮也具有相同的差别，其表现出酮和醇性能，但不是羧酸特征。羧酸总是结合羰基和OH基，并具有酸性特征，但OH基不具有醇羟基特征。因此，一羧酸不被描述为一羟基化合物。为了说明这一点，考虑都为含OH基的二碳化合物的乙酸和乙醇。在乙酸中，OH基的氢原子作为水中的离子被释放，而在乙醇中羟基中的氢原子没有如此释放。因此，羧酸离解并与碱形成羧酸盐，例如硬脂酸钙，一种使羧酸的OH基明显区别于不离解以与碱形成盐的醇羟基的性质。因此，将羧酸表征为醇、一羟基醇或者某些这类术语是完全不正确的，因为它在化学意义上不是醇。聚羧酸也不称为多元醇或多烃基化合物或多元醇(polyol)，仅仅是因为它包含羧OH基。这些基团不表征为醇。这些区别的实例通过考虑已知的分子，柠檬酸来说明。这种物质在同一分子上具有三个羧基和一个羟基。柠檬酸为一羟基(一羟基的)醇和聚羧酸。柠檬酸包含三个羧OH基并没有将这种一羟基化合物归类为多烃基化合物。由于在活性、合成和反应方面的主要差别，在每本有机化学教科书中醇的化学总是在不同于羧酸化学的单独章节中被考虑。
醇可以认为是烃的羟基衍生物或水的烷基衍生物。它们由R-OH结构表示，其中R为烷基。与容易电离的羧酸羟基的氢原子不同的是，R-OH氢原子在水中实质上不电离。在此基础上，认为脂肪醇是中性的而不是酸性的。可以将一个或多个羟基附加到烃部分，从而使例如丙烷具有一个羟基(丙醇)、二个羟基(丙二醇(propanediol)或丙二醇(丙二醇))或三个羟基(丙三醇或甘油)。丙二醇和甘油是多元醇的简单实例。多糖，例如透明质酸在各自的单体单元上包含许多羟基，并正确地称为多元醇。
醇可以具有短烷基链，例如甲醇、乙醇、丙醇等，或者它们可以具有更长的烷基链，例如月桂醇、肉豆寇醇等。非常重要的是注意到月桂酸(C11H23COOH，一种脂肪酸)和月桂醇(C12H25OH，一种脂肪醇)是在氧化态、官能性和反应性方面完全不同的分子，虽然它们都包含12个碳原子。
酯通常源自羧酸与醇的反应，并可以通过水解转化回至原始羧酸和醇。因此，将乙酸和乙醇在酯化过程中合并形成乙酸乙酯和水。术语脂肪(或植物或动物油)限于各种长链饱和或不饱和脂肪酸与甘油(甘油酯)的酯。现有技术中引述为制备油灰样材料的赋形剂的油专指甘油酯，例如蓖麻油、芝麻油、橄榄油等，以及简单的脂肪酸酯，例如月桂酸乙醇。现有技术中从未提出作为制备油灰样物质的赋形剂是游离液体脂肪羧酸，例如饱和辛酸和不饱和油酸。最重要的是，使用脂肪醇与低分子量一或聚羧酸的酯，例如乙酸月桂酯(月桂醇和乙酸的酯)对于制备油灰样材料来说完全是新的，并且在化学方面不同于现有技术引述的月桂酸乙酯(月桂酸与乙醇的酯)。
现在回来描述本发明的组分，更具体而言是组分2，这些成分更具体描述如下作为第一类组分2，存在一种或多种可吸收的C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯。一羟基醇可以选自C8-C18醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆寇醇、硬脂醇及其插入同系物。优选的醇为高级脂肪族化合物，例如月桂醇、肉豆寇醇和硬脂醇。与C2-C6一羧酸形成的有用酯的例子为乙酸月桂酯和丙酸肉豆蔻酯。
作为第二类组分2，存在一种或多种可吸收的C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯。C2-C18一羟基醇除了在第一类酯中所述的C8-C18醇外，还包括和低级脂肪C2-C7醇，例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇，它们产生对应的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基部分。聚羧酸可以选自丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、戊烯二酸、柠檬酸、苹果酸和可能存在的酯化聚羧酸的羟基官能团的酯，特别是乙酰基柠檬酸和乙酰基苹果酸的酯。本领域技术人员显然可以看出醇/酸酯的许多组合可以选自以上，但优选用于本发明的一羟基醇/多酸酯为琥珀酸二乙酯、琥珀酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及它们的高级和低级同系物、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、丁酰基柠檬酸三乙酯，以及它们的高级和低级同系物、苹果酸二乙酯、苹果酸二-戊酯和乙酰基苹果酸二乙酯以及它们的高级和低级同系物。
适合作为组分2的另一类材料是高级C8-C12上至大约C30，并优选液体或可液化的一羟基醇，例如辛醇和癸醇。尤其令人惊奇的是，这种情况下适宜的实施方案是其光学活性或外消旋形式和任何α、β、γ和δ形式的芳香醇生育酚(维生素E)，以及C2-C10脂肪族一羧酸、聚羧酸或其混合物的液体生育酚酯(本文有时称为生育酚酯)。生育酚酯，例如乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯，及其插入同系物和聚羧酸酯、例如在前面段中所述的那些，特别是琥珀酸、柠檬酸和苹果酸的酯是有用，优选琥珀酸酯。
另一类可用作组分2的材料是可吸收的具有大约10-14个碳原子的烃。例如癸烷和十二烷是合适的。
另一类可用作组分2的材料是液体或可液化的饱和或不饱和的、游离羧酸，例如非酯化脂肪酸、油酸、亚油酸、辛酸、癸酸和月桂酸。在这种情况下，通常液体、饱和脂肪酸是适宜的，但可能不是期望的，因为它们的不良气味。
某些形成在室温下为液体的较低熔点低熔混合物的低熔点饱和游离脂肪酸也是适宜的。饱和游离脂肪酸的一个优点是它们具有改善的辐射杀菌稳定性，同时不饱和酸、例如油酸可能需要在不含氧的容器中辐射杀菌。固体酸的高级同系物也可以在液化介质或其它适合组分存在下与组分1混合使用。可以使用任何相容的液体，只要它确保组分2液化并且是生物相容的。
另一类用作组分2的材料是简单二烷基醚类和烷基芳基醚类以及烷撑二醇如乙二醇的环状聚合物的醚，已知为冠醚，所有这些的沸点均高于大约80℃，例如二-正己基醚、二-正辛基醚和不对称醚，例如乙基己基醚、乙基苯基醚等，或者不同的环氧乙烷与环氧丙烷比率和不同分子量、优选1000-10,000的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronics)。它们可以液体或固体形式获得。适合材料的例子是以下在实施例37、38和39中已知的那些。除了它们适合用作组分2之外，它们还可以用作吸收加速剂(组分5)。它们可以根据商品名Pluronics从BASF Corp.Mt.Olive，New Jersey 07828获得。
另一类可用作组分2的材料是沸点高于大约80℃的对称和不对称二烷基酮和烷基芳基酮，例如甲基丙基酮、二乙基酮、甲基丁基酮、乙基丙基酮、甲基戊基酮和2-辛酮、2-壬酮、2-癸酮和甲基苯基酮。
另一类用作组分2的材料选自多烃基化合物、多烃基化合物酯、多烃基化合物的溶液和它们的混合物以及脂肪酸酯。
优选的液体多烃基化合物选自无环多羟基醇、聚烷撑二醇和它们的混合物。
前述的特定实例为乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1，2-丙二醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、赤藓糖醇、季戊四醇、聚乙二醇，脂肪酸一酯、例如甘油一月桂酸酯的液体溶液。前述的固体可以溶解或分散在适宜的溶剂介质，例如丙二醇、甘油、一醋精、二醋精、液体聚乙二醇和它们的混合物中。应所述注意到前述的多烃基化合物在需要时还可以用作组分5吸收加速剂。
另一组可用作组分2的化合物为甘油三酸酯，特别是橄榄油、蓖麻油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、玉米油、鱼肝油、红花油和大豆油。
作为对一般性应用的陈述，应所述指出在室温下为液体的组分2材料是优选的用于组分2的物质，并且由于它们是液体，不需要液化剂。但是，有用的作为组分2的物质是在室温下为固体的化合物。在这些情况下，特别是在需要油灰的时候，在通过使用一种可吸收的生物相容的能够液化或增溶组分2的固体的液化剂，在与组分1混合之前、期间或之后将固体组分2转化成液体形式。本文所用的“液化剂”指一种试剂，例如一种适宜的溶剂，它可以将固体或任何其它试剂溶解，即使所述试剂可能不被认为是所述术语常规含义上的溶剂，或者可以用例如加热液化所述固体的试剂，或者可以将固体分散于液体成为一种分散体以帮助形成均匀的油灰的试剂。当然，所用的特定试剂取决于在特定配方中的组分2的性质。适宜的试剂为类似于组分2的材料，虽然它在本文未被准确地描述作为组分2。
前述利用一元醇与上述的一羧酸或聚羧酸的酯的新概念和组合物提供了一种可吸收的骨止血植入物。已发现利用较低分子量、无毒和快速可降解的简单酯、例如琥珀酸二乙酯、柠檬酸三乙酯和乙酸月桂酯的新应用提供了关于组分2的更高分子量脂肪酸甘油三酸酯、例如蓖麻油的优越替代物。因此本发明的这方面允许在需要的时候消除了现有技术已知的组分2的型式，即疏水性缓慢吸收的酯例如以蓖麻油酸甘油三酯、蓖麻油以及脂肪酸酯如月桂酸乙酯为代表的甘油三酸酯，以及使用吸收加速剂的需要。
但是，这些含有现有技术已知的组分2材料的现有技术已知的油灰组合物、例如美国专利4,439,420中的那些可以周来获得根据本发明的另一个方面的成骨性骨止血材料。已发现，当需要拥有一种具有成骨性能和较慢吸收特征的骨止血组合物的时候，可以通过加入去矿化骨基质(DBM)来改善现有技术已知的组合物。
如果需要的话，除了组分1和组分2，本发明的组合物还可以，(但不需要)包含任选成分，其包括DBM、抗感染剂、加速增强剂、着色剂和水。应所述认识到这些任选组分不需要存在，组分1和2的双组分油灰系统足以提供适宜的止血填塞的基本特征。
组分3包含组分1和组分2的上述的产物是适宜的止血产品，它还允许在骨伤口部位的骨生长。但是，如果还需要赋予止血产品骨诱导性能，可以加入足以诱导骨生长量和粒径的任选组分3，即去矿化骨基质(DBM)。
当使用时，加到本发明的组合物中的DBM的适量范围为大约10wt％至大约60wt％，优选大约10wt％-50wt％，并最优选大约30wt％至大约40wt％。优选使用平均粒径范围为大约0.05-10mm，优选大约0.1-5mm，最优选大约0.5-1mm的形式的DBM。但是，如果最终用户的需求得到满足的话，使用较小或较大的粒径或者更高或更低量的组分3也是适宜的。
DBM的加入不仅改善本发明的组合物，还改善现有技术止血配方以得到它的新组合物。这种加入也将使这些止血配方具有成骨性。
据信，成骨材料的存在还改善骨传导性能，因为相对大的颗粒趋于“打开”油灰结构，从而提供诱导的骨可能增生进入的空间。
通过这种加入而特别得到改善的现有技术止血配方的类型公开在美国专利4,439,420和4,568,536中，其中每一篇专利在本文被引入以供所有目的的参考。因此，就好像全部上述专利的说明书和权利要求书逐字地被复制到本文那样阅读本申请说明书和权利要求书。为方便的目的，那些专利的配方一般可以表征为包含一种用于控制骨质出血的可吸收的止血组合物，其包含含有生物相容的脂肪酸盐的组分，所述脂肪酸盐的阳离子选自钙、镁、锌、铝、锂和钡以及含有身体可吸收的生物相容的碱的组分，所述的碱选自环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、多羟基化合物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯和脂肪酸酯，以及任选的吸收增强剂。因此，在本发明的这方面，将DBM加到以上现有技术配方以产生成骨止血材料。
组分4可以向上述的任何组合物加入药学上有效量的单独或与底物结合的抗感染剂作为组分4以减缓它的释放。这些抗感染材料的例子为四环素、万古霉素、头孢菌素和氨基糖苷，例如妥布霉素和庆大霉素，例如其单独或与胶原结合，以及前述的组合。抗微生物剂的实例为银盐、胶态银、磺胺嘧啶银和碘，其单独使用或与称为Povidone的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)一起使用。
其它任选成分本发明组合物的另一种任选的成分是吸收加速剂(组分5)，优选亲水性材料。在某些情况下，它可能参与通过物理帮助植入物的分解来控制吸收动力学。现有技术中使用的加速剂如果是无毒或生物相容的话可以使用。这些现有技术化合物如Carbowax、Pluronics(参见以上关于组分2的讨论和以下的讨论)、甘油、丙二醇、卵磷脂、甜菜碱和多烃基化合物如透明质酸、羧甲基纤维素和壳聚糖以及它的乙酰基衍生物中的一种或组合可以用作本发明组合物中的吸收增强剂，并遵循以上的条件。但是为这种目的优选使用可膨胀或可溶和可吸收的其它材料，例如可溶或不溶的、天然或合成的多肽，其例子是纯化的、粉末化不溶纤丝状但可膨胀的胶原，更快速可吸收的可溶的原胶原，例如Vitrogen和更快速吸收的冷水和热水可溶的多肽，例如明胶。卵磷脂和辛基苯基乙氧基化物，例如TritonX100可以用作生物相容的表面活性剂以帮助膨胀性。聚乙烯吡咯烷酮和其它可溶的、可吸收的聚合物，例如上面与组分2相关的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，以及相对亲水的和合成的多肽，例如聚天冬氨酸、聚谷氨酸和它们的盐也在此范围内起作用。最优选，本发明的组合物包含作为吸收加速剂的不溶的、纤丝状胶原、可溶胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮或可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或前述的稳定混合物。虽然可以根据最终用户的需要使用较大或较小的粒径，大约200-500微米的粒径范围产生适宜的结果。明胶、PVP和其它聚合物在去矿化骨技术中用作增稠添加剂，但不作为吸收加速剂。明胶的增稠性能直接地随明胶的Bloom数而变。Bloom数范围为100-300的明胶适于本发明的组合物，虽然可以使用超出所述范围的值，如果结果产物对最终用户来说是满意的话。
上述组分在一起以适当比例加入时产生有用的油灰样止血试剂，其具有不同程度的许多可取的特征。组分的不同组合可能在制备过程中要求不同的时间和温度以形成油灰样特征。例如，某些材料可能需要比其它组分更长的时间获得油灰样状态。一般地，本发明的油灰样组合物在合理的时间内是可吸收的，一般在30天内吸收，虽然对于某些应用而言吸收时间可以延长至数月或更长时间。它们通常在室温下通过手工是可模压或可成形的，在血液存在下可良好地处理，并可用盐水洗涤。它们有时接触发粘，但其粘性没有大至粘在湿或干的外科手套上的程度。在不存在辐射敏感材料如DBM或某些抗生素的情况下它们是可以辐射灭菌的。
选定的材料的实际比例将取决于材料本身、所用的组分的数量和最终油灰组合物的目标应用。用户将根据需求被指导关于获得油灰样稠度，同时保持最终使用的组分中所需的其它目标特征。
用于生产具有上述性能的组合物的某些适宜比例的组分的例子如下
组分1.为最终组合物的大约5-80wt％，优选大约20-50wt％。
组分2.为最终组合物的大约10-70wt％，优选大约20-50wt％。
组分5.为最终组合物的大约0-80wt％，优选大约10-70wt％。
着色剂-组分6根据选择的着色剂的着色力和油灰的组合物，将任选的着色剂，例如龙胆紫，D&C紫#2和D&C绿#6适宜地加到本发明的组合物。
水-组分7在本发明的某些实施方案中，可能需要将水作为任选组分7(7)与本发明的组合物紧密混合。至多10％或更多的数量级的少量水的存在以多种方式进行辅助，其中组合物的触觉性质发生改变。在这方面，所得的组合物一般被赋予与不加入水的组合物相比粗糙度减少的感觉。
当在外科使用时，说明书所述的组合物必须是无菌的。除了下述的那些之外所有的组合物使用例如标准钴-60辐射源和额定剂量的25kGy的进行辐射灭菌。例外是含有辐射敏感的添加剂例如去矿化骨基质、某些抗生素、不饱和分子，例如油酸等的配方。当使用这些材料时，可以通过将填充的油灰样材料辐射灭菌并无菌地加入预无菌辐射敏感的添加剂，然后进行无菌包装来实现无菌。
说明书中所述的组合物可以多种形式包装，并可以是无菌的或可灭菌的。所述包装本身可以是无菌的或可灭菌的。所述组合物可以作为无定形(即不成形的或不具有确定形状的)油灰，或者呈其容器的形状。它们通常可以成形为平行六面体或常规的圆形，前者的实例是小的砖块形状或厚片(口香糖棒的形状)，而后者的实例为圆柱形、卵形或球形产品。作为可替代的选择，当应用允许并且粘度合适时，所述油灰可以包装在可通过适宜的横截面和形状的孔压出或挤出的注射器样或活塞帮助的分配器中。可以包括类似于用于填缝的机械帮助装置。另一种包装包括在可挤压的、可变形的管，例如牙膏型管或可折叠的管，例如用于填缝应用的管中的产品，其中的孔的形状和尺寸用以分配任何适宜的形状至待处理的表面。所述包装可以包含外部屏障作为外包装，例如可剥离的水泡囊以将所述包装无菌递送至无菌场所。
本发明还预期本发明的组合物的使用方法。例如，一个实施方案是通过给出血的骨施用治疗有效量的任何本发明的油灰样组合物来机械控制骨出血的方法，在这种情况下，所述组合物为机械止血填塞。
如前述，所述方法还包括治疗骨缺损，特别是当组合物包含DBM时。也就是说，本发明的方法是通过对受影响的骨区域施用治疗有效量的任何包含DBM的本发明的组合物诱导骨缺损中骨生长的方法。
另一个实施方案是通过施用这里公开的组合物来治疗出血骨或骨缺损的方法，其中所述组合物包括抗生素试剂。也就是说，本发明包括通过对待治疗的受影响的骨区域施用治疗有效量的任何包含抗感染剂的本发明的组合物来治疗骨内和骨周感染的方法。
本领域技术人员将认识到应用组合物的方式和数量。所述数量一般随外科手术期间患者的应用和特定需要而变。
以下提供的方法和实施例意在更为充分地描述本发明的优选的实施方案，并证明它的优点和实用性。
以下的实施例说明本发明的特定实施方案。
实施例1在此实施例和随后的实施例中，除非另外指出，通过以下方法制备组合物首先机械混合所有干燥的试剂，然后逐渐加入任何液体试剂。所述组合物与刮勺(spatula)一起在室温下“处理”，直至得到所需的稠度。在某些情况下，如果所述材料需要附加的成分改善稠度，则加入所述材料，并连续地揉捏或“处理”直至得到所需的油灰样稠度。组分以重量份表示。
所述样品产生具有极好耐水性、物理特性和止血特征以及耐水性的油灰样物质，即它强烈地对抗在流动的自来水力量下将它洗掉的尝试。
实施例2
所得的产物为油灰样物质，具有类似于实施例1中的产品所述的性能。
实施例3
除了具有实施例1产物的止血性能之外，所得的产物是成骨性的。
实施例4
所得的产物4a为油灰样，并具有类似于实施例1的那些的物理特征。产物4b也是油灰样的，并比4a更为快速地吸收。TritonX100可得自Dow Chemical Co.，Midland，Michigan。
实施例5
所得的产物是油灰样的，并具有用作止血剂的物理特征，但与实施例4产物相比时不是优选的。
实施例6
与实施例1的那些产物相比，所得的产物具有极好的油灰样特征和物理特征。
实施例7
所得的产物为具有类似于实施例1的那些的油灰样物理特征并比实施例1的产物稍粘的良好材料。
实施例8
将硬脂酸钙与熔化的月桂酸混合，并形成一种良好的油灰，其在冷却时固化。然后将所述固体压碎，并与生育酚混合得到一种良好的油灰。
所得的产物在体温下具有油灰样稠度，并在室温下具有稍硬的粘度。
实施例9
所得的产物是油灰样的，具有类似于实施例1的那些的物理特征，且其粘着性稍小。
实施例10
所得的产物具有良好的耐水性，较低的粘度，并与实施例1的那些的其它物理特征具有良好的可比性。
实施例11
所得的产物粘度较低，并具有类似于实施例10的那些的物理特征，但其粘着性稍小。
实施例12
所得的产物是类似于实施例1的良好油灰。
实施例13
所得的产物为与实施例12相比具有改善的稠度的良好油灰。
实施例14
所得的产物与实施例1得到的产物具有可比性。
实施例15
所得的产物为一种柔软、稍半透明的油灰，具有良好的耐水性和良好的止血特征。
实施例16
所得的产物为一种油灰样物质，具有相当于实施例1产物的性质和成骨性能。
实施例17
所得的产物为油灰样，并具有类似于实施例1的那些的良好耐水性和物理特征。
实施例18
所得的产物为油灰样，并具有类似于实施例17的良好耐水性和物理特征。
实施例19
所得的产物为油灰样，并具有类似于实施例18的那些的良好耐水性和物理特征。此外，所述油灰具有由作为吸收加速剂(组分3)存在的纤维状粉末胶原海绵添加剂结果的纤维状纹理。
实施例20
得到一种抗感染性能的止血油灰。
实施例21
重复实施例1，除了将120mg硫酸庆大霉素与干燥组分合并，然后加入乙酸生育酚以制备油灰。此实施例展示制备具有抗感染性的油灰。
实施例22以下组合物作为优选的大约40％硬脂酸钙、30％右旋糖酐和30％蓖麻油的组合物被描述在美国专利4,439,420中。如果加入水，优选的组合物为38％硬脂酸钙、28％右旋糖酐、27％蓖麻油和7％水(所有的重量为重量百分比)。所述组合物通过在室温下机械混合以避免可能的热敏感性组分降解来制备。
硬脂酸钙和右旋糖酐在50ml玻璃烧杯中干燥混合，加入蓖麻油，并用刮勺搅拌。在室温下用刮勺对混合物“处理”数分钟后，稠度逐渐发生改变。所述混合物变脆，在进一步处理后变成油灰样。
实施例23如下述改造实施例22中的配方以制备一种新的油灰样的本发明的组合物。所述物质是有效的止血剂，并是一种有效的成骨骨缺损填充剂。
此实施例的目的在于表明可以将DBM加到美国专利4,439,420所述的组合物中，以得到一种具有成骨性能的油灰样物质。
实施例24
此实施例的目的在于表明可以将DBM加到美国专利4,439,420所述的组合物中，以得到一种具有成骨性能的油灰样物质。
实施例25
得到一种具有极好耐水性的软油灰。
实施例26
*-Razin International，Inc.
6527 Route 9Howell，New Jersey 07731将乙酸生育酚和硬脂酸钙混合在一起，然后加入淀粉。所述混合物形成具有良好耐水性的软的白色油灰。为了防止形成处理后的粘附，理想的是用25kGy来自钴60源的离子化γ照射将油灰灭菌以使淀粉降解。作为可替代的选择，所述淀粉可以在配制到油灰中之前进行照射降解。
以下实施例27-33显示了随着明胶数量相对于钙盐数量的增加，实施例1制备的具有良好耐水性和从缓慢吸收至更快速吸收增量增加的吸收性的油灰组合物。
实施例34
所得的产物具有类似于实施例1的油灰的特征。
实施例35
得到一种具有非常良好的止血和吸收特征的油灰。
表1
合物形成极好的油灰。
实施例39
此实施例中的Pluronic是一种粘性液体，并形成极好的油灰。因为这种Pluronic是水溶性的，不需要加入吸收加速剂。
上述的实施例例示本发明的特定实施方案。在本发明范围之内的其它实施方案可以如前面说明书所述由本领域技术人员制备。
权利要求
1.一种身体可吸收的、机械止血油灰组合物，包含紧密混合的以下可吸收的组分1和2，并不含或含有以下任选组分3、4、5、6和7中的任一种或多种组分1.一种可吸收的、细粉化的包含羧酸盐阴离子和金属阳离子的羧酸盐，其与以下组分紧密混合，组分2一种可吸收的组合物，包含选自以下a)组至g)组的组分2a)组 i)一种或多种可吸收的C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯，或者ii)一种或多种可吸收的C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯，iii)或者i)和ii)的混合物，b)组 一种可吸收的具有8至大约30个碳原子的一羟基醇，c)组 一种可吸收的具有大约10至大约14个碳原子的烃，d)组 一种可吸收的游离、液体、饱和或不饱和羧酸，e)组 1)一种可吸收的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，各自的沸点大于大约80℃，或2)环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，f)组 一种可吸收的沸点大于大约80℃的二烷基酮，g)组 一种包含选自多羟基化合物、多羟基化合物酯和多羟基化合物醚，以及当组分2在室温下为固体形式时，任选的用于组分2的可吸收的生物相容的液化剂的可吸收的组合物；组分3.任选的去矿化骨基质(DBM)，组分4.任选的可吸收的抗感染剂，组分5.任选的可吸收的吸收加速剂，组分6.任选的可吸收的着色剂，组分7.任选量的水，其中组分1和2以及任何任选组分可能存在的量足以在室温下形成机械止血的、油灰样稠度。
2.权利要求1的组合物，还包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，所述DBM以诱导骨生长有效量和粒径存在，而所述抗感染剂为药学上有效量。
3.权利要求2的组合物，包含所述DBM。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物是无菌的。
5.权利要求2的组合物，包含吸收加速剂(组分5)和着色剂(组分6)中的一种或两种，以及组分1和组分2。
6.权利要求1的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子选自含有大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。
7.权利要求6的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙、镁、锌、铝、锂或钡或其混合物。
8.权利要求7的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物的脂族酸。
9.权利要求8的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为硬脂酸。
10.权利要求8的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为棕榈酸。
11.权利要求9的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙。
12.权利要求10的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为铝。
13.权利要求1的组合物，包含可吸收的C8-C18一羟基醇与C2-C6脂肪族一羧酸的酯作为组分2，a组i。
14.权利要求13的组合物，其中组分2，a组i的C8-C18一羟基醇包含辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
15.权利要求14的组合物，其中组分2，a组i的C8-C18一羟基醇包含月桂醇。
16.权利要求13的组合物，其中组分2，a组i的C2-C6脂肪族一羧酸包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸。
17.权利要求1的组合物，包含作为组分2，a组ii的一种可吸收的C2-C18一羟基醇与聚羧酸的酯。
18.权利要求17的组合物，其中组分2，a组ii的一羟基醇包含乙醇、丙醇、丁醇、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇或肉豆寇醇或其插入同系物。
19.权利要求18的组合物，其中所述聚羧酸包含丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、戊烯二酸、柠檬酸、苹果酸、乙酰基柠檬酸或乙酰基苹果酸。
20.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含琥珀酸。
21.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含柠檬酸。
22.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii的聚羧酸包含乙酰基柠檬酸。
23.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含琥珀酸二乙酯。
24.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含琥珀酸二辛酯。
25.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含柠檬酸三乙酯。
26.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含乙酰基柠檬酸三丁酯。
27.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含乙酰基柠檬酸三乙酯。
28.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含苹果酸二乙酯。
29.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含乙酰基苹果酸二乙酯。
30.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含琥珀酸二辛酯。
31.权利要求19的组合物，其中组分2，a组ii酯包含柠檬酸三丁酯。
32.权利要求1的组合物，包含作为组分2，b组的至少一种可吸收的具有8-12个碳原子的一羟基醇。
33.权利要求32的组合物，其中可吸收的组分2，b组的一羟基醇包含辛醇、癸醇或十二烷醇中的一种或多种。
34.权利要求1的组合物，包含作为组分2，c组的一种可吸收的具有10-14个碳原子的烃。
35.权利要求34的组合物，其中组分2，c组包含癸烷或十二烷。
36.权利要求1的组合物，包含作为组分2，d组的一种可吸收的游离的饱和或不饱和羧酸。
37.权利要求36的组合物，其中组分2，d组包含油酸、亚油酸、辛酸、癸酸或月桂酸。
38.权利要求1的组合物，包含作为组分2，e组的一种可吸收的各自的沸点大于大约80℃的二烷基醚、烷基芳基醚或冠醚，或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
39.权利要求38的组合物，其中所述的醚为对称二烷基醚。
40.权利要求39的组合物，其中所述的醚为二-正丁基醚或二-正己基醚。
41.权利要求38的组合物，其中所述的组分2为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
42.权利要求1的组合物，包含作为组分2、f组的一种可吸收的各自的沸点大于大约80℃的二烷基酮或烷基芳基酮。
43.权利要求42的组合物，其中所述的酮为乙基辛基酮或二-己基酮。
44.权利要求1的组合物，包含作为组分2，g组的一种可吸收的包含选自多烃基化合物、多烃基化合物酯和多烃基化合物醚的成员的组合物。
45.权利要求44的组合物，其中组分2，g组包含甘油、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油基一醚、甘油基二醚或甘油基三醚。
46.权利要求45的组合物，其中组分2，g组包含甘油基一月桂酸酯。
47.权利要求44的组合物，其中组分2，g组包含二乙二醇、三乙二醇、1，2-丙二醇、三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、赤藓糖醇、季戊四醇或聚乙二醇。
48.权利要求5的组合物，其中组分5包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
49.权利要求13的组合物，包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导量，而抗生素为药学上有效量。
50.权利要求49的组合物，包含所述的DBM。
51.权利要求49的组合物，包含所述抗感染剂。
52.权利要求49的组合物，包含吸收加速剂(组分5)和着色剂(组分6)中的一种或两种，以及组分1和组分2。
53.权利要求52的组合物，其中组分5，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
54.权利要求13的组合物，包含DBM(组分3)和抗生素(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
55.权利要求54的组合物，包含所述的DBM。
56.权利要求54的组合物，包含所述的抗感染剂。
57.权利要求32的组合物，包含DBM(组分3)和抗生素(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
58.权利要求57的组合物，包含所述的DBM。
59.权利要求57的组合物，包含所述的抗感染剂。
60.权利要求57的组合物，其中组分5，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
61.权利要求34的组合物，包含DBM(组分3)和抗生素(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
62.权利要求61的组合物，包含所述的DBM。
63.权利要求61的组合物，包含所述的抗感染剂。
64.权利要求61的组合物，其中组分5，如果存在的话、包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基、乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
65.权利要求36的组合物，包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
66.权利要求65的组合物，包含所述的DBM。
67.权利要求65的组合物，包含所述的抗感染剂。
68.权利要求65的组合物，其中组分5，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃，或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
69.权利要求38的组合物，包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
70.权利要求69的组合物，包含所述的DBM。
71.权利要求69的组合物，包含所述的抗感染剂。
72.权利要求69的组合物，其中组分5，如果存在的话，包含明胶，其中组分5，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
73.权利要求42的组合物，包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
74.权利要求73的组合物，包含所述的DBM。
75.权利要求73的组合物，包含所述的抗感染剂。
76.权利要求73的组合物，其中组分5，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃，或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
77.权利要求44的组合物，包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，以及组分1和组分2，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
78.权利要求77的组合物，包含所述的DBM。
79.权利要求77的组合物，包含所述的抗感染剂。
80.权利要求77的组合物，其中组分5，如果存在的话，包含可吸收的可溶或不溶的、天然或合成的多肽、不溶的纤丝胶原、可溶的原胶原、明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
81.权利要求3的组合物，其中组分1包含硬脂酸钙，组分2包含柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、辛醇、琥珀酸二乙酯、二-正丁基醚或二-正戊基酮并且所述组分3包含去矿化骨基质。
82.权利要求81的组合物，还包含所述的抗感染剂。
83.权利要求82的组合物，其中存在任选组分5并包含明胶。
84.权利要求82的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
85.权利要求1的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
86.权利要求2的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
87.权利要求2的组合物，其中存在可吸收的着色剂。
88.权利要求1的组合物，还包含与所述组合物紧密混合的水。
89.权利要求2的组合物，还包含与所述组合物紧密混合的水。
90.一种身体可吸收的、机械止血油灰组合物，包含紧密混合的以下组分1和2，并不含或含有以下任选组分3、4、5和6中的任一种或多种1.一种可吸收的、细粉化的具有羧酸盐阴离子、金属阳离子的羧酸盐，其与以下组分紧密混合，2.一种可吸收的组合物，包含选自生育酚、生育酚C2-C10脂肪族一羧酸酯、生育酚的聚羧酸酯及其混合物的成员，以及当组分2在室温下为固体形式时，任选的可吸收的生物相容性的用于组分2的液化剂，3.任选去矿化骨基质(DBM)。4.任选的可吸收的抗感染剂，5.任选的可吸收的吸收加速剂，6.任选的可吸收的着色剂，7.任选量的水，其中可以存在的组分1和2和任何任选组分的量足以在室温下形成油灰样稠度。
91.权利要求90的组合物，还包含DBM(组分3)和抗感染剂(组分4)中的一种或两种，所述DBM为骨生长诱导有效量，而所述抗感染剂为药学上有效量。
92.权利要求91的组合物，包含所述的DBM。
93.权利要求90的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
94.权利要求91的组合物，包含吸收加速剂(组分5)和着色剂(组分6)中的一种或两种，以及组分1和组分2。
95.权利要求90的组合物，其中组分2包含选自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯及其插入同系物酯和其琥珀酸酯、柠檬酸酯或苹果酸酯的成员。
96.权利要求95的组合物，其中组分2包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
97.权利要求96的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
98.权利要求93的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子选自含大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。
99.权利要求98的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙、镁、锌、铝、锂或钡或其混合物。
100.权利要求99的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸，及其插入同系物的脂肪族酸。
101.权利要求100的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为硬脂酸。
102.权利要求100的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为棕榈酸。
103.权利要求101的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙。
104.权利要求102的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为铝。
105.权利要求103的组合物，其中组分2包含选自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯及其插入同系物酯和其琥珀酸酯、柠檬酸酯或苹果酸酯的成员。
106.权利要求105的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
107.权利要求94的组合物，其中组分5包含明胶、卵磷脂、甜菜碱、辛基苯基乙氧基化物、聚乙烯吡咯烷酮、可吸收的基于五氧化二磷的玻璃或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
108.权利要求90的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
109.权利要求91的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
110.权利要求91的组合物，其中组分2包含选自生育酚、其乙酸酯、丁酸酯、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯及其插入同系物酯和其琥珀酸酯、柠檬酸酯或苹果酸酯的成员。
111.权利要求110的组合物，其中组分2包含生育酚、乙酸生育酚或琥珀酸生育酚。
112.权利要求111的组合物，其中组分2包含乙酸生育酚。
113.权利要求110的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子选自含有大约6-22个碳原子的饱和或不饱和羧酸。
114.权利要求113的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙、镁、锌、铝、锂或钡或其混合物。
115.权利要求114的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为选自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸及其插入同系物的脂肪族酸。
116.权利要求115的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为硬脂酸。
117.权利要求115的组合物，其中组分1的羧酸盐阴离子为棕榈酸。
118.权利要求116的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为钙。
119.权利要求117的组合物，其中组分1的羧酸盐阳离子为铝。
120.权利要求90的组合物，其中组分1包含硬脂酸钙，组分2包含乙酸生育酚，任选组分3，如果存在的话、包含骨生长诱导有效量的DBM，并且任选组分4，抗感染剂，如果存在的话，以药学上有效量存在。
121.权利要求120的组合物，其中存在DBM。
122.权利要求120的组合物，其中存在抗感染剂。
123.权利要求121的组合物，其中存在抗感染剂。
124.权利要求120的组合物，其中所述的组合物是无菌的。
125.权利要求121的组合物，其中所述组合物是无菌的。
126.权利要求90的组合物，还包含与所述组合物紧密混合的水。
127.权利要求91的组合物，还包含与所述组合物紧密混合的水。
128.一种可吸收的组合物，包含以下组分(i)组分(A)，包含单独的生物相容的脂肪酸盐或所述脂肪酸盐与任选的生物相容的体内吸收增强剂的混合物，和(ii)组分(B)，包含选自以下的身体可吸收的生物相容的基质蓖麻油、芝麻油、杏仁油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、红花油和大豆油、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、甘油三酸酯和脂肪酸酯，和(iii)任选量的水，所述脂肪酸盐的阳离子选自钙、镁、锌、铝、锂和钡，所述脂肪酸阴离子为饱和或不饱和的，在链上含有10-22个碳原子，其包含的改进通过使所述组合物与作为组分C的去矿化骨基质紧密混合赋予所述组合物骨诱导特征，所述的组分C具有充足的平均粒径和量以有效地作为在所述的组分A和B、所述任选吸收增强剂存在下的骨生长诱导物质，且其中所述组分A和B、所述任选吸收增强剂、所述任选的水和所述组分C以充足的量彼此混合得到具有油灰样稠度的组合物。
129.权利要求128的组合物，其中组分C为平均粒径为大约0.1mm至大约2mm的去矿化骨基质。
130.权利要求129的组合物，其中所述的脂肪酸盐包含硬脂酸钙、棕榈酸钙、肉豆蔻酸钙或月桂酸钙。
131.权利要求129的组合物，其中所述的脂肪酸酯包含蓖麻油。
132.权利要求128的组合物，其中所述的脂肪酸盐包含硬脂酸钙、棕榈酸钙、肉豆蔻酸钙或月桂酸钙。
133.权利要求128的组合物，其中所述的脂肪酸酯包含蓖麻油。
134.权利要求128的组合物，其中组分B包含肉豆蔻酸异丙酯。
135.权利要求128的组合物，其中组分B包含芝麻油。
136.权利要求128的组合物，其中组分B包含大豆油。
137.权利要求128的组合物，其中组分B包含红花油。
138.权利要求128的组合物，包含至少一种选自可吸收的着色剂和可吸收的抗感染剂的附加成分。
139.权利要求130的组合物，其中组分B包含蓖麻油。
140.权利要求128的组合物，包含与所述组合物紧密混合的水。
141.权利要求128的组合物，其中所述组合物是无菌的。
142.一种包含权利要求1的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
143.权利要求142的包装，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而使所述组合物从所述包装排出。
144.权利要求142的包装，其中所述包装包含可挤压的、可变形的管，所述的管具有可打开的出口，借此通过向其施加机械压力而使所述组合物从所述管中排出。
145.权利要求142的包装，其中所述组合物是无菌的。
146.一种包含权利要求90的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
147.权利要求146的包装，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而使所述组合物从所述包装排出。
148.权利要求146的包装，其中所述包装包含可挤压的、可变形的管，所述的管具有可打开的出口，借此通过向其施加机械压力而使所述组合物从所述管中排出。
149.权利要求146的组合物，其中所述组合物是无菌的。
150.包含权利要求91的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
151.权利要求150的组合物，其中所述包装包含柱塞或敷料器、借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而使所述组合物从所述包装排出。
152.权利要求150的组合物，其中所述包装包含可挤压的、可变形的管，所述的管具有可打开的出口，借此通过向其施加机械压力而使所述组合物从所述管中排出。
153.权利要求150的组合物，其中所述组合物是无菌的。
154.一种包含权利要求128的组合物的包装，其中所述组合物为无定形或常规的圆形或常规的平行六面体形，其中所述组合物密封在无菌屏障包装中，并且是无菌的或可灭菌的。
155.权利要求154的包装，其中所述包装包含柱塞或敷料器，借此通过向所述柱塞或敷料器施加机械压力而使所述组合物从所述包装排出。
156.权利要求154的包装，其中所述包装包含可挤压的、可变形的管，所述的管具有可打开的出口借此通过向其施加机械压力而使所述组合物从所述管中排出。
157.权利要求154的组合物，其中所述组合物是无菌的。
158.机械控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用治疗有效量的权利要求1的组合物。
159.机械控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用治疗有效量的权利要求90的组合物。
160.机械控制骨出血的方法，所述方法包括对受影响的区域施用治疗有效量的权利要求128的组合物。
161.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用治疗有效量的权利要求3的组合物。
162.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用治疗有效量权利要求92的组合物。
163.在骨缺损中诱导骨生长的方法，所述方法包括对受影响的骨区域施用治疗有效量的权利要求128的组合物。
164.在骨内或骨周治疗感染的方法，所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用治疗有效量的权利要求4的组合物。
165.在骨内或骨周治疗感染的方法，所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用治疗有效量的权利要求93的组合物。
166.在骨内或骨周治疗感染的方法，所述方法包括对待治疗的受影响的骨区域施用治疗有效量的权利要求138的组合物，并施用所述的抗感染剂。
全文摘要
本发明公开了身体可移植的、适宜吸收的、生物相容的、油灰样组合物，其可用作机械性止血填塞，用于控制由外科手术或外伤引起的骨质出血，并用于提供骨诱导基质以促进改善的骨愈合。
文档编号A61F2/28GK1856283SQ200480027516
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月16日 优先权日2003年9月23日
发明者R·L·克罗恩瑟尔 申请人:奥斯治疗有限公司