载体连接的曲罗尼尔前药的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含共价的曲罗尼尔载体结合物的前药或其可药用盐以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物可以用作药物，特别是用于可以通过曲罗尼尔治疗的疾病或障碍，例如肺动脉高压(PAH)。
【专利说明】载体连接的曲罗尼尔前药
[0001]肺动脉高压(PAH)是肺动脉、肺静脉或肺毛细血管的血压升高，导致呼吸短促、头晕、昏厥和其它症状，所有这些用力时恶化。PAH可以是一种严重疾病，显著降低的运动耐力和心力衰竭。它是一种罕见疾病，每年每百万人约2-3人发病，并且流行时每百万人约15人。患有未治疗的PAH的患者的生存中值范围为从诊断时间开始2-3年，死亡原因通常是
右心室衰竭。
[0002]肺动脉高压涉及连接肺和肺内血管的血管收缩或绷紧。随着时间过去，纤维化导致受侵袭的血管变得更硬和更厚，这进一步增加了肺内血压，并且影响它们的血流。此外，增加的心脏工作负荷导致右心室肥大，其最终导致右心衰竭。随着通过肺的血流降低，左侧心脏接受更少的血，从而氧供应低于所需的水平，特别是在体力活动过程中。
[0003]很多活性剂被引入用于治疗PAH，其中前列环素通常被认为是最有效的。一种前列环素是依前列醇，其是合成的前列环素，并且市售为HuUuVit (GlaxoSmithKline)。它是通过连续输注施用于患者的，并且需要半持久性中心静脉导管，其可能导致脓毒症和血栓形成。Flolan?不稳定，因此必须在施用时放在冰上。由于它的半衰期仅3至5分钟，输注需要连续晚上和白天，并且任何中断可能致命。因此，用Ftolan?治疗PAH对于患者是巨大的负担。
[0004]另一种前列环素，以Ventavis? (Bayer)市售的伊洛前列素(Ilomedin)是美国和欧洲批准使用的仅有吸入形式的前列环素，直到吸入形式的曲罗尼尔于2009年7月被FDA 批准，其市售商品名为 TYVASO? (United Therapeutics)。
[0005]吸入的前列环 素遭受如下缺点:在整个给药期无法提供药物的完全有效的血浆水平，使得在严重患者中很少需要吸入治疗。
[0006]因此，需要开发其它类前列腺素，例如US4306075A和EP159784B1中所描述的。一种此类前列腺素是曲罗尼尔，商品名Remodlliin? (United Therapeutics)。曲罗尼尔的半衰期为4小时，但曲罗尼尔仍需通过输注泵连续皮下输注或连续静脉内输注施用，患者必须随时佩带。
[0007]皮下输注曲罗尼尔通常有一定程度疼痛，患者无法耐受疼痛，因此施用模式变成静脉内输注。然而，已经报道静脉内Remodulin增加了脓毒症的风险。
[0008]由于皮下输注伴随疼痛，需要开发一种前列环素，其可以通过皮下施用来施用，但降低疼痛等级。这可以通过施用前列环素的载体连接的前药来实现，其中前药的吸收非常快速，并且前列环素从前药的释放非常缓慢，因此可以最小化皮下暴露于游离前列环素分子。
[0009]前列环素是PAH的标准治疗，特别是在更严重的患者中。尽管吸入的曲罗尼尔更便利并且没有皮下输注曲罗尼尔通常伴随的强烈疼痛，但是吸入被认为不太有效，因此很少开处方。
[0010]曲罗尼尔具有下列结构:
[0011]
【权利要求】
1.式(II)的载体连接的曲罗尼尔前药:
2.权利要求1的载体连接的曲罗尼尔前药，其中Ra2是H。
3.权利要求1或2的载体连接的曲罗尼尔前药，其中Ra4选自H、CV6烷基或取代的CV6烷基，优选Ra4是H。
4.权利要求1至3的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中Ral和Ra3与它们相连的原子一起连接形成环A ;其中A选自苯基；蔡基；却基；却满基；四氧化蔡基；C3_1(I环经基；4-至7-元脂肪族杂环基；或9-至11-元脂肪族杂二环基，其中A是未取代的或取代的；更优选环A选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷，甚至更优选环A是环己烷。
5.权利要求1至4的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中T选自结构(iii)。
6.权利要求1至5的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中y是4、6、8、10或12；优选4、6或8,更优选y是4。
7.权利要求1至6的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体连接的曲罗尼尔前药具有式(I1-A)的结构:
8.权利要求1至7的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中式(II)中的Q选自 COORa9 ; ORa9 ; C (O)Ra9 ; C (O) N (Ra9Ra9a) ; S (O) 2N (Ra9Ra9a) ； S (O) N (Ra9Ra9a) ； S (O)2Ra9 ；S(0)Ra9 ；N(Ra9)S(O)2N(Ra9aRa9b) ；SRa9 ；N (Ra9Ra9a) ；0C(0)Ra9 ；N (Ra9) C(O) Ra9a ；N (Ra9) S (0) 2Ra9a ；N(Ra9)S (0) Ra9a ；N(Ra9) C (0) ORa9a ；N(Ra9) C (0) N(Ra9aRa9b) ；0C (0) N(Ra9Ra9a) ；ff ；C1^50 烷基;C2_50 链烯基；和C2_5(l炔基，其中W、C1^50烷基、C2_50链烯基和C2_5(l炔基任选被一个或多个Ral°取代，所述的Ral°是相同的或不同的，并且其中CV5tl烷基；C2_5(I链烯基；和C2_5(l炔基任选被一个或多个选自下列的基团间隔:-W-「C(0)0-「O-「C(O) -「C(O)N(Ral1)- ；-S(O)2N(Ral1)-;-S(O)N (Ral1)-「S (O)2- ；-S(0)- ；-N (Ral1) S (O)2N (Ralla)-「S- ;-N(Rall)_ ；-0C (O)Ral1 ；-N(Ra11)C (0) - ；-N (Ral1) S (0) 2- ；-N (Ral1) S (0) - ；-N (Ral1) C (0) 0- ；-N (Ral1) C (0) N (Ralla)-；和-OC (0)N(RallRalla)； Ra9、Ra9a、Ra9b独立地选自H ;W ;和C1^50烷基；C2_5(I链烯基；和C2_50炔基，其中W、C1,烷基、C2_5(l链烯基和C2_5(l炔基任选被一个或多个Ral°取代，所述的Ral°是相同的或不同的，并且其中Cu烷基；C2_5(I链烯基；和C2_50炔基任选被一个或多个选自下列的基团间断:W ；-C(0)O- ；-0- ；-C(0)- ；-C (O)N(Ran)- ;-S (O)2N(Ran)- ;_S (0) N(Ra11) - -S(O)2- ；-S(0)- ；-N (Ral1)S(O)2N(Ralla)- ；-S- ；·-N(Ra11)- ；-0C (O)Ral1 ；-N (Ral1) C (0) - -N(Rall)S(O)2- ；-N(Ra11)S(0) - ；-N (Ral1) C (0) 0- ；-N (Ral1) C (0) N (Ralla)-;和-OC (0) N (RallRalla)； W选自苯基；萘基；却基；却满基；四氢化萘基；C3_1(I环烃基；4_至7-元杂环基；或9_至11-元杂二环基，其中W任选被一个或多个Ral°取代，所述的Ral°是相同的或不同的；
Ral0 是卤素；CN ;氧代(=0) ；COORal2 ；0Ra12 ；C(0) Ral2 ；C(O)N(Ral2Ral2a) ;S (O)2N(Ral2Ral2a)；S (O) N (Ral2Ral2a) ；S (O)2Ral2 ；S(0)Ral2 ；N (Ral2) S (O)2N (Ral2aRal2b) ;SRal2 ;N (Ral2Ral2a) ;NO2 ;OC(O)Ral2 ；N (Ral2) C (0) Ral2a ；N(Ra12) S (0) 2Ral2a ；N(Ra12) S (0) Ral2a ；N (Ral2) C (0) ORal2a ；N (Ral2) C (0)N(Ral2aRal2b) ；0C(O)N(Ral2Ral2a);或(^_6烷基，其中C^6烷基任选被一个或多个卤素取代，所述的卤素是相同的或不同的； Rall^Ralla^Ral2^Ral2a^Ral2b独立地选自H ;和C1^6烷基，其中Cp6烷基任选被一个或多个卤素取代，所述的卤素是相同的或不同的。
9.权利要求8的载体连接的曲罗尼尔前药，其中每个-Q-独立地是-Qla-Q1-*,其中星号表示连接至Z1，并且其中
Qla 是键；-C (O) O- ；-0- ；-C (O) - ；-C(0)N(Ra9a)- ；-S (O)2N(Ra9a) - ;-S(O)N(Ra9a)- ；-S (O)2- ；-S(0)- ；-N (Ra9a) S(O) 2N (Ra9b)- ；-S- ；-N (Ra9a)- ；-OC (0)- ；-N (Ra9a)C (0) - ；-N (Ra9a) S (0) 2- ；-N (Ra9a) S (0) - ；-N (Ra9a) C (0) 0- ；-N (Ra9a) C (0) N (Ra9b) - ；-0C (0)N (Ra9a)-;或-W-，优选-C (0) N (Ra9a)-或-N (Ra9a) C (0)-； Q1选自CV5tl烷基、C2_5(l链烯基和C2_5(l炔基，其任选被一个或多个Ral°取代，其任选被一个或多个选自下列的基团间断，条件是Q1至少是C2:C3_7环烃基、4-至7-元杂环基、
10.权利要求1至9的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体连接的曲罗尼尔前药是式(Haa):
11.权利要求1至10的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体连接的曲罗尼尔前药是式(IIab):
12.权利要求1至11的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体连接的曲罗尼尔前药是式(IIac)或(IIad):
13.权利要求1至12的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体连接的曲罗尼尔前药是式(IIb):
14.权利要求12或13的载体连接的曲罗尼尔前药，其中X是6。
15.权利要求1至14的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体连接的曲罗尼尔前药具有式(IIba)的结构:
16.权利要求1至15的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中载体Z1具有式(VII)的结构:
17.权利要求1至16的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中Z1表示部分(IIca):
18.权利要求17的载体连接的曲罗尼尔前药，其中w是2或3。
19.权利要求1至18的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其是式(IIc)或其可药用盐:
20.权利要求1的载体连接的曲罗尼尔前药，其中Ral是CV6烷基或取代的Cu烷基。
21.权利要求1至3的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药，其中Ra3是HXh烷基或取代的Cu烷基。
22.式(I)的载体连接的曲罗尼尔前药:
23.权利要求22的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1包含基于PEG的聚合物。
24.权利要求22或23的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1包含水溶性聚合物。
25.权利要求22至24的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中y是4至16的整数，优选y是8。
26.权利要求1至15和20至25的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1具有式(III)的结构:
27.权利要求1至15和20至25的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1是式(VI):
28.权利要求27的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1选自结构(1-y)至(ii1-y):
29.权利要求1至15和20至25的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1具有式(V)的结构:
Hyp1mx-POLx-Hyp2 (V)， 其中 POLx是分子量范围为0.5kDa至160kDa的聚合部分， Hyp1和Hyp2独立地是高分支部分，并且 mx是O或I。
30.权利要求29的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中mx是0，并且POLx-Hyp2选自下列结构:
31.权利要求1至15和20至25的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中Z1包含至少100个氨基酸残基的氨基酸序列，并且 其中至少100个氨基酸残基的氨基酸序列是无规则卷曲构象，并且 其中至少100个氨基酸残基的氨基酸序列包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基。
32.权利要求22至31的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，其中每个X0是未取代的。
33.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至32的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐，任选包含一种或多种可药用赋形剂。
34.权利要求33的药物组合物， (i)其中药物组合物中的载体连接的曲罗尼尔前药剂量充足，以提供治疗有效量的曲罗尼尔，一次应用维持至少12小时，和/或· (ii)其中单剂量的药物组合物包含约2至约6、优选约4mg曲罗尼尔。
35.权利要求1至32的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐或权利要求33或34的药物组合物，其用作药物。
36.权利要求1至32的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐或权利要求33或34的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或障碍的方法，所述的疾病或障碍可以通过曲罗尼尔治疗和/或预防。
37.权利要求36的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐或药物组合物的用途，其中疾病或障碍是肺动脉高压。
38.在需要治疗一种或多种病症的哺乳动物患者中治疗、控制、延缓或预防的方法，其包括给所述的患者施用诊断和/或治疗有效量的权利要求1至32的任意一项的载体连接的曲罗尼尔前药或其可药用盐或权利要求33或34的药物组合物。
39.权利要求1至32的任意一项的水溶性载体连接的前药或其可药用盐或权利要求33或34的药物组合物，其用作药物用于局部、肠内施用、非肠道施用、吸入、注射或输注、关节内、真皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内和腹膜内、鞘内、囊内、眶内、心内、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、心室内或胸骨内施用。
【文档编号】A61K47/48GK103857413SQ201280049725
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月12日
【发明者】U·赫泽尔, H·拉乌, T·莱斯曼, N·比塞科, G·迈特罗, K·斯普罗格, T·韦格, O·凯尔, J·策特勒 申请人:阿森迪斯药物股份有限公司