具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球及其制备方法
【专利摘要】本发明属于纳米复合材料【技术领域】，涉及具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球及其制备方法。本发明是利用不同溶剂对铁盐前驱体溶解度的差异，通过溶剂交替法将铁盐的前驱体有效的封闭在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的空腔中，再利用共沉淀法在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的内部生成具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒。本发明的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上。本发明的中空二氧化硅亚微米球可以作为磁共振成像造影剂及医用药物载体。
【专利说明】具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微
米球及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于纳米复合材料【技术领域】，涉及具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来，具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒在医学成像领域引起了人们的广泛关注。具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒可以有效增加磁共振成像中的横向弛豫时间，提高磁共振成像的对比度。所以在医学成像领域中具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒的材料经常被用作磁共振成像的造影剂。但由于用于医学领域的材料需要很好的生物安全性，已经应用化的磁共振成像造影剂需要将具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒包覆在如右旋糖酐的表面以改善生物相容性和分散性，但显影效果还需进一步提高。由于具有具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒内核的夹心二氧化硅亚微米球具备较好的生物相容性，生物稳定性及超顺磁性质，使这种材料成为一种潜在的磁共振造影剂。
[0003]2005 年，Jianlin Shi 等人(J.AM.CHEM.S0C.2005，127，8916-8917)提出了一种具有代表性的方法制备出了以磁性四氧化三铁为内核，以介孔二氧化娃为壳层的磁性二氧化硅复合颗粒。由于其采用的是溶胶凝胶法在三氧化二铁上包覆二氧化硅然后还原的方法，导致这种方法无法制备出具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒内核的夹心二氧化硅亚微米球。Xinglong Gong (Adv.Funct.Mater.2011, 21, 1902-1909 )通过引入 Ni 离子和尿素水热反应的方法得到了以具有超顺磁性质的四氧化三铁为内核，以硅酸镍为壳的复合颗粒；其虽然有中空及核壳结构，但引入了镍元素且其二氧化硅壳层的形貌不容易控制。GaoQingLu (Angew.Chem.1nt.Ed.2010, 49, 4981-4985)提供了一种利用模板方法制备出了磁性二氧化硅颗粒，并可以调节二氧化硅壳层的厚度。
[0004]然而，以往的方法均为包覆法，即首先制备出具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒，然后在四氧化三铁颗粒上进行二氧化硅包覆，之后进行处理，从而制备以具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒内核的夹心二氧化硅。这种方法往往二氧化硅包覆层过厚，或是无法精确控制二氧化硅壳层的形貌。且步骤繁琐，容易在模板转移过程中产生聚沉。
[0005]之前已有利用先壳后核法在中空二氧化硅亚微米球中制备贵金属内核的相关工作(CN201010252663.4)，利用浸溃法使贵金属前驱体溶液和二氧化硅充分混合后再经过还原即使得贵金属核生长在中空二氧化硅亚微米球的内部。这种方法不适用于在中空二氧化硅亚微米球的空腔中制备具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒。因为贵金属内核的前驱体溶液较易被还原，而四氧化三铁颗粒内核的制备需用共沉淀法来制备，因此CN201010252663.4中公开的制备方法不能控制四氧化三铁颗粒生长在中空二氧化硅亚微米球的空腔的内部。本发明的创造性在于发明了利用溶解度差原理，利用不同溶剂对铁盐前驱体溶解度的差异，通过溶剂交替法将铁的前驱体溶液有效的“困”在中空二氧化硅亚微米球的空腔中，再利用共沉淀法在中空二氧化硅亚微米球的内部生成具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。
[0007]本发明的另一目的在于提供一种具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的制备方法。
[0008]本发明的原理是利用不同溶剂对铁盐前驱体溶解度的差异，通过溶剂交替法将铁盐的前驱体有效的封闭在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的空腔中，再利用共沉淀法在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的内部生成具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒。本发明所利用的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9所提供的方法进行制备。
[0009]本发明的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，是在所述的中空二氧化硅亚微米球的空腔中同时具有粒径为2~20nm (优选粒径为2~1nm)的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒，和粒径为50~600nm的可移动的球形二氧化硅内核，且所述的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化娃亚微米球的内表面和所述的二氧化娃内核的表面上。
[0010]所述的中空二氧化硅亚微米球的比表面积为140~500m2/g。
[0011]所述的中空二氧化硅亚微米球的直径为100~lOOOnm，壳层厚度为20~200nm，且壳层具有介孔结构。
[0012]所述的介孔的平均孔径为3~10nm。
[0013]所述的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒占所述的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为5~40%。
[0014]本发明的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的制备方法是，将具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球浸泡到一定浓度的铁盐前驱体溶液中，浸泡一定时间后离心分离后再分散到乙醇之中，完成一次溶剂交替；重复这一溶剂交替过程，可以增加铁盐前驱体在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球内的装载量。将完成溶剂交替(可为多次，一般为I~3次溶剂交替)后得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅微米球的乙醇分散液，在一定温度下加入碱性溶液；反应一段时间后即可在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球内部生成出具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒；离心分离，水洗后再烘干，即得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。
[0015]本发明的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的制备方法包括以下步骤:
[0016](I)将具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为1mM~2M的铁盐前驱体水溶液中，浸泡时间为6~24小时，离心分离得到装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0017](2)将步骤(1)中得到的装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水(该水的来源为铁盐前驱体水溶液中的水)与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；
[0018](3)向步骤(2)得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.2M~IM的碱性溶液，调节pH值为8~12，在温度为40~75°C下反应I~10小时，离心分离，水洗所得固体产物，真空干燥烘干(一般在温度为25~80°C的条件下进行真空干燥烘干)，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。
[0019]所述的将具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为1mM~2M的铁盐前驱体水溶液中，其具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和铁盐前驱体水溶液总质量的0.1%~20%。
[0020]本发明可对步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液进行离心分离，将得到的装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球再重复进行步骤(I)及步骤(2)的操作，如此重复，实现多次的溶剂交替(一般为I~3次溶剂交替)。
[0021]所述的铁盐前驱体水溶液是将铁盐前驱体的固体粉末溶解在水中得到的，其中，所述的铁盐前驱体的固体粉末是硫酸亚铁铵粉末、硫酸铁铵粉末或它们的混合物。
[0022]所述的碱性溶液的配制所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜所组成的组中的至少一种；所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氨水所组成的组中的至少一种。
[0023]本发明的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可以作为磁共振成像造影剂及医用药物载体。由于此种具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球无毒，并有很大的一个空腔，所以可以作为药物载体；同时，由于具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的四氧化三铁颗粒的尺寸较小，是很好的超顺磁物质，这样使具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可以成为磁共振成像造影剂，有效的提高了医疗成像的对比度。同时这种材料具有较高的生物稳定性和生物相容性。
[0024] 本发明所使用的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的制备原理可参照CN200610089184.9，制备得到具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。本发明中在制备具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的过程中选用了 CN200610089184.9中的带有氨基基团的硅烷偶联剂作为选择性腐蚀剂，经过氢氟酸腐蚀后，可移动的球形二氧化硅内核直径减小，二氧化硅内核的表面积变小，表面上负载的有机胺基团减少，但中空二氧化硅亚微米球的内部仍含有大量的有机胺基团，使中空二氧化硅亚微米球的空腔内带有负电荷，使其更容易静电吸引带有正电荷的铁盐前驱体溶液，因此可移动的球形二氧化硅内核的存在更有助于增加具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球内的具有超顺磁性质的四氧化三铁的含量。同时，具有超顺磁性质的四氧化三铁的含量也可通过改变铁盐前驱体溶液的浓度和浸泡时间来调节。从而在具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的内部制备出在一定范围内含量可控的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒。
[0025]本发明的方法与现有的制备方法显著不同的是，在本发明中，不需先制成四氧化三铁颗粒之后在其外面进行二氧化硅包覆，而是直接利用溶解度的差异在已经制备好的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的空腔中制备出具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒。本发明的方法简便，操作简单，易于工业化大规模生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1.本发明实施例1所得的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的透射电子显微镜照片。
[0027]图2.本发明实例I所得的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化娃亚微米球的扫描电子显微镜照片。
【具体实施方式】
[0028]以下将通过具体实施例及附图对本发明作进一步的说明，但这些实施例只是用于说明本发明的技术方案，本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
[0029]实施例1
[0030]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0031](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为55nm的球形二氧化硅内核的比表面积为280m2/g，直径为310nm，壳层厚度为21nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为3~5nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为IM的硫酸亚铁铵水溶液中24小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的0.1% ;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0032](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；将完成一次溶剂交替后得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液进行离心分离，将得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球再重复进行步骤(1)及上述步骤(2)的操作，得到二次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0033](3)向步骤(2)完成二次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为IM的碳酸氢钠水溶液，将PH值调节为8 ;在温度为75°C下反应4小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为80°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。透射电子显微镜照片如图1所示，扫描电子显微镜照片如图2所示，其中四氧化三铁颗粒的粒径为6nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为30%。
[0034]实施例2
[0035]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0036](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为540nm的球形二氧化硅内核的比表面积为460m2/g，直径为980nm，壳层厚度为lOOnm，壳层所具有的介孔的平均孔径为1nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为2M的硫酸亚铁铵水溶液中24小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的1% ;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0037](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；将完成一次溶剂交替后得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液进行离心分离，将得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球再重复进行步骤(1)及上述步骤(2 )的操作各二次，得到三次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0038](3)向步骤(2)完成三次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.2M的氢氧化钠水溶液，将PH值调节为12 ;在温度为40°C下反应10小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为25°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为20nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为40%。
[0039]实施例3
[0040]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0041](1)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为50nm的球形二氧化硅内核的比表面积为140m2/g，直径为500nm，壳层厚度为25nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为3~5nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为IM的硫酸亚铁铵水溶液中12小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的20% ;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0042] (2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0043](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为IM的氢氧化钠甲醇溶液，将PH值调节为9 ;在温度为65°C下反应8小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为80°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为6nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为20%。
[0044]实施例4
[0045]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0046](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为55nm的球形二氧化硅内核的比表面积为280m2/g，直径为310nm，壳层厚度为21nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为3~5nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为1mM的硫酸亚铁铵水溶液中12小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的5%;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0047](2)将步骤(1) 中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0048](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.2M的氨水，将PH值调节为8 ;在温度为70°C下反应I小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为80°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为2nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为5%。
[0049]实施例5
[0050]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0051](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为55nm的球形二氧化硅内核的比表面积为280m2/g，直径为310nm，壳层厚度为21nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为8~1nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为2M的硫酸亚铁铵水溶液中6小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的10%;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0052](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0053](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为IM的碳酸氢钾异丙醇溶液，将PH值调节为10 ;在温度为60°C下反应8小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为25°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为10nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为25%。
[0054]实施例6
[0055]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0056](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为50nm的球形二氧化硅内核的比表面积为180m2/g，直径为500nm，壳层厚度为21nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为3~5nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到含有浓度为IM硫酸亚铁铵与IM硫酸铁铵的水溶液中6小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球、硫酸亚铁铵与硫酸铁铵的水溶液总质量的15%;离心分离得到装载硫酸亚铁铵与硫酸铁铵混合物的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0057](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵与硫酸铁铵混合物的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵与硫酸铁铵混合物的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0058](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵与硫酸铁铵混合物的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为IM的氢氧化钠水溶液，将pH值调节为10 ;在温度为70°C下反应10小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为65°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为8nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为20%。
[0059]实施例7
[0060]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0061](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为540nm的球形二氧化硅内核的比表面积为460m2/g，直径为980nm，壳层厚度为200nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为8~1nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为2M的硫酸亚铁铵水溶液中24小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的8% ;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0062](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0063](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.5M的氨水与0.5M的氢氧化钠水溶液的混合碱溶液，将pH值调节为10 ;在温度为60°C下反应6小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为25°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为15nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为30%。
[0064]实施例8
[0065]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0066](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为440nm的球形二氧化硅内核的比表面积为460m2/g，直径为980nm，壳层厚度为200nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为8~9nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为0.5M的硫酸铁铵水溶液中24小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸铁铵水溶液总质量的6% ;离心分离得到装载硫酸铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0067](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0068](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.2M的碳酸钾水溶液，将PH值调节为8 ;在温度为50°C下反应6小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为25°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为15nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为10%。
[0069]实施例9
[0070]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0071](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为55nm的球形二氧化硅内核的比表面积为280m2/g，直径为310nm，壳层厚度为21nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为3~6nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为20mM的硫酸亚铁铵水溶液中24小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的0.5% ;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0072](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0073](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.5M的碳酸氢钠水溶液，将PH值调节为8 ;在温度为65°C下反应6小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为50°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为8nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为10%。
[0074]实施例10
[0075]具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球可参照CN200610089184.9 进行制备。
[0076](I)将参照CN200610089184.9制备得到的具有可移动的直径为55nm的球形二氧化硅内核的比表面积为280m2/g，直径为310nm，壳层厚度为21nm，壳层所具有的介孔的平均孔径为3~5nm的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为1mM的硫酸亚铁铵水溶液中24小时，其中，具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和硫酸亚铁铵水溶液总质量的10% ;离心分离得到装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球；
[0077](2)将步骤(1)中得到的装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替；得到完成一次溶剂交替的含有装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液；
[0078](3)向步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的10mL装载硫酸亚铁铵的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.4M的氨水与浓度为0.3M的氢氧化钠甲醇溶液的混合碱溶液，将pH值调节为12 ;在温度为75°C下反应6小时，离心分离，水洗所得固体产物，在温度为60°C的条件下进行真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。其中四氧化三铁颗粒的粒径为4nm，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上；四氧化三铁颗粒占具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为15%。
[0079]实施例11
[0080]实施例1~10制备得到的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球均可以作为磁共振成像造影剂，具体如下:
[0081 ] 取一定量的具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，配成浓度为ImM的水溶液，进行高温灭菌处理后，通过尾静脉的方式注入到裸鼠中。注射具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球溶液一小时后，小鼠肿瘤部位的磁共振成像的T2弛豫时间明显增加，成像信号显著变暗了39.5%，具有较好的显影效果。
【权利要求】
1.一种具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，其特征是:在所述的中空二氧化硅亚微米球的空腔中同时具有粒径为2~20nm的四氧化三铁颗粒，和粒径为50~600nm的可移动的球形二氧化硅内核，且所述的四氧化三铁颗粒是依附在所述的中空二氧化硅亚微米球的内表面和所述的二氧化硅内核的表面上。
2.根据权利要求1所述的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，其特征是:所述的四氧化三铁颗粒占所述的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量分数为5~40%。
3.根据权利要求1或2所述的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，其特征是:所述的四氧化三铁颗粒的粒径为2~20nm。
4.根据权利要求1或2所述的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，其特征是:所述的中空二氧化硅亚微米球的比表面积为140~500m2/g，直径为100~lOOOnm，壳层厚度为20~200nm，且壳层具有介孔结构。
5.根据权利要求4所述的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球，其特征是:所述的介孔的平均孔径为3~10nm。
6.一种根据权利要求1~5任意一项所述的具有四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的制备方法，其特征是，所述的制备方法包括以下步骤: (O将具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球浸泡到浓度为1mM~2M的铁盐前驱体水溶液中，浸泡时间为6~24小时，离心分离得到装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球； (2)将步骤(1)中得到的装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球分散在乙醇溶剂中，使残留在装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球中的水与乙醇溶剂交替；完成一次溶剂交替； (3)向步骤(2)得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液中，加入浓度为0.2M~IM的碱性溶液，调节pH值为8~12，在温度为40~75°C下反应I~10小时，离心分离，水洗所得固体产物，真空干燥烘干，得到具有超顺磁性质的四氧化三铁颗粒和二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是:所述的将具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化娃亚微米球浸泡到浓度为1mM~2M的铁盐前驱体水溶液中，其具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的质量占具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球和铁盐前驱体水溶液总质量的0.1%~20%。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是:对步骤(2)完成一次溶剂交替后得到的含有装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球的乙醇分散液进行离心分离，将得到的装载铁盐前驱体的具有可移动的球形二氧化硅内核的中空二氧化硅亚微米球再重复进行步骤(1)及步骤(2)的操作，如此重复，实现多次的溶剂交替。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是:所示真空干燥烘干是在温度为25~80 V的条件下进行真空干燥烘干。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是:所述的铁盐前驱体水溶液是将铁盐前驱体的固体粉末溶解在水中得到的，其中，所述的铁盐前驱体的固体粉末是硫酸亚铁铵粉末、硫酸铁铵粉末或它们的混合物； 所述的碱性溶液的配制所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜所组成的组中的至少一种；所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢 钾、氢氧化钾、氨水所组成的组中的至少一种。
【文档编号】A61K49/06GK104069513SQ201310097560
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月25日 优先权日:2013年3月25日
【发明者】唐芳琼, 孟宪伟, 陈东 申请人:北京华美精创纳米相材料科技有限责任公司