专利名称：一种盐酸溴己新的冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种盐酸溴己新的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸溴己新属于粘痰溶解药，该药能改变痰液的粘性成分，降低痰粘稠度，使痰易于咳出，1965年上市后，临床上已应用多年。中国于1973年开始生产，现己成为国内外临床首选的祛痰药。英国、法国、德国、荷兰、瑞士、意大利、葡萄牙、中国药典均己收载，主要作用于气管、支气管粘液腺体的粘液产生细胞，使之分泌粘滞性较低的小分子蛋白，并因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，粘痰减少，痰液稀释易于咳出。盐酸溴己新能促进杯状细胞的退化和清除，刺激纤毛上皮细胞并激活粘液纤毛的功能，有助于气道分泌物的排出；还能抑制溶酶体酸性磷酶，促进表面活性物质的生成和分泌，刺激支气管肺病患者的浆液活性，恢复硫粘蛋白的生成，从而有助于肺表面物质的生成和分泌，在我国该药已列入国家基本医疗保险药品目录呼吸系统祛痰药甲类药品，适应症为:用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤其适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等，其剂量小，毒性低，长期应用不产生副作用。市场上现有的盐酸溴己新剂型有片剂、注射液、2%溶液、气雾剂等。口服片剂在患者使用后容易引恶心、胃部不适等不良反应，可直接用于静脉输注的盐酸溴己新注射液，避免了口服剂型服用后的不良反映，临床使用方便，但存在着剂型稳定性差的缺陷，且储存的时间和条件都受到了很大的限制，不便于长途运输及长期保存。因此，市场上对稳定性好、临床应用广泛、使用方便、制备工艺简单的盐酸溴己新无菌制剂提出了需求。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法，采用本发明方法制备的盐酸溴己新无菌冻干制剂改善了制剂的稳定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，临床使用方便。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案:本发明提供了一种盐酸溴己新冻干粉针剂，由盐酸溴己新、酸度调节剂、药学上可接受的辅料和注射用水制成；其中，酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物。在本发明的一些实施例中，本发明提供的冻干粉针剂pH值为2.0 3.5。在本发明的一些实施例中，本发明提供的冻干粉针剂以重量份计，由如下原料制成:
盐酸溴己新4.0 12.0份
药学上可接受的辅料40.0 200.0份酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5的用量注射用水1000 3000份。在本发明的一些实施例中，本发明提供的冻干粉针剂以质量百分数计，由如下原料制成:盐酸溴己新4.0份药学上可接受的辅料50.0 150.0份酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5的用量
注射用水1000 3000份。在本发明的一些实施例中，本发明提供的冻干粉针剂以质量百分数计，由如下原料制成:盐酸溴己新4.0份药学上可接受的辅料50.0 150.0份酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5的用量注射用水1500 2000份。作为优选，药学上可接受的辅料为赋形剂。本发明还提供了冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤:以重量份计，由如下原料制成:盐酸溴己新4.0 12.0份药学上可接受的辅料40.0 200.0份酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5的用量注射用水1000 3000份；其中，酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物；药学上可接受的辅料为赋形剂；取赋形剂与1.5倍量的注射用水混合后获得赋形剂溶液；取盐酸溴己新与0.7 0.8倍量的注射用水混合后，经酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5，获得盐酸溴己新溶液；取余量的注射用水，经酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5，获得pH值为2.0 3.5的注射用水溶液；取赋形剂溶液、盐酸溴己新溶液与pH值为2.0 3.5的注射用水溶液混合后获得第一溶液，经过滤灭菌、冷冻干燥、分装即得。在本发明的一些实施例中，冷冻干燥具体为:取第一溶液在_40°C、常压的条件下预冻2 IOh后，在温度-25°C -10°C、压力L 33 13.33Pa的条件下，经第一冻干10 20小时，然后在温度为0°C 10°C、压力0.13 1.33Pa的条件下，经第二冻干5 10小时。本发明还提供了上述制备方法获得的盐酸溴己新冻干粉针剂；制备方法具体包括如下步骤:以重量份计，由如下原料制成:
盐酸溴己新4.0 12.0份药学上可接受的辅料40.0 200.0份酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5的用量注射用水1000 3000份；其中，酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物；药学上可接受的辅料为赋形剂；取赋形剂与1.5倍量的注射用水混合后获得赋形剂溶液；取盐酸溴己新与0.7 0.8倍量的注射用水混合后，经酸度调节剂调节pH值为
2.0 3.5，获得盐酸溴己新溶液；取余量的注射用水，经酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5，获得pH值为2.0 3.5的注射用水溶液；取赋形剂溶液、盐酸溴己新溶液与pH值为2.0 3.5的注射用水溶液混合后获得第一溶液，经过滤灭菌、冷冻干燥、分装即得。在本发明的一些实施例中，制备方法中冷冻干燥具体为:取第一溶液在_40°C、常压的条件下预冻2 IOh后，在温度-25°C -10°C、压力1.33 13.33Pa的条件下，经第一冻干10 20小时，然后在温 度为0°C 10°C、压力0.13 1.33Pa的条件下，经第二冻干5 10小时。本发明提供了一种盐酸溴己新的冻干粉针剂及其制备方法。本发明提供的注射用盐酸溴己新冻干粉针剂，改善了制剂的稳定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，临床使用方便。
具体实施例方式本发明公开了一种盐酸溴己新的冻干粉针剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明提供的盐酸溴己新冻干粉针剂所用原料药及药学上可接受的辅料均可由市场购得。在本发明提供的盐酸溴己新冻干粉针剂中，产品配方有3种生产规格(4mg/支，Smg/支，12mg/支)，其中盐酸溴己新为主药，根据不同规格要求按配方分别投药，甘露醇为赋形剂，磷酸用于调节溶液的酸度，使溶液的pH值在2.0 3.5的范围内；注射用水作为溶解原料的溶剂，根据主药的浓度及每支药的充填量，加入适量。下面结合实施例，进一步阐述本发明:实施例1:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备4mg/瓶的规格，1000瓶注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂配方是:盐酸溴己新4g,甘露醇70g,朽1檬酸调节pH至2.0-3.5,注射用水加至2000ml,共制成1000瓶。
制备方法:I)按处方称取甘露醇70g，加入适量的注射用水(500mL)，搅拌溶解后，加入
0.2%(m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，在热水浴中保温20 30分钟，然后用滤器初滤脱炭，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)取盐酸溴己新4g，加入约3/4-1.5倍量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L柠檬酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，加用0.lmol/L柠檬酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新的含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22 μ m滤膜除菌滤过；5)分装1000瓶，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于温度-40°C以下，在常压下预冻10小时；然后在温度-25°C、压力1.33 13.33Pa的条件下，经第一冻干20小时；再升温至(TC、压力0.13
1.33帕的条件下，经第二冻干10小时。临床应用时加 注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例2:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备4mg/瓶规格，1000瓶注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂配方是:盐酸嗅己新4.0g,葡萄糖70g,甘露醇IOOg,磷酸调节pH至2.0-3.5,注射用水加至2000ml，共制成1000瓶。制备方法:I)按处方称好葡萄糖70g、甘露醇100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入
0.2% (m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20 30分钟，用滤器初滤脱碳，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)按处方取盐酸溴己新4.0g,加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L磷酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，加用0.lmol/L磷酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22 μ m滤膜除菌过滤；5)分装1000瓶，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于_40°C温度以卜，在常压下预冻10小时；在温度-25°C、压力1.33 13.33帕的条件下，经第一冻干20小时；再升温至0°C、压力0.13
1.33帕的条件下，经第二冻干10小时。临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例3:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备盐酸嗅己新8.0g，甘露醇70g，磷酸调节pH至2.0-3.5，注射用水加至1000ml。制备方法:
I)按处方称取甘露醇70g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2% (m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20 30分钟，用滤器初滤脱碳，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)按处方取盐酸溴己新8.0g,加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L磷酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，用0.lmol/L磷酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22 μ m滤膜除菌过滤；5)分装，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于_40°C温度以卜，在常压下预冻2小时；在温度-18°C、压力1.33Pa的条件下，经第一冻干12小时；再升温至10°C、压力1.1Pa的条件下，二期冻干10小时。临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例4:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备盐酸嗅己新8.0g,葡萄糖70g,甘露醇IOOg,朽1檬酸调节pH至2.0-3.5,注射用水加至 2000ml ο制备方法:I)按处方称取葡萄糖70g、甘露醇100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2% (m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20 30分钟，用滤器初滤脱碳，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)按处方取盐酸溴己新8.0g，加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L柠檬酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，用0.lmol/L柠檬酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22 μ m滤膜除菌过滤；5)分装，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于_40°C温度以卜，在常压下预冻5小时；在温度_22°C、压力IOPa的条件下，经第一冻干18小时；再升温至5°C、压力0.SPa的条件下，二期冻干8小时。临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例5:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备盐酸嗅己新8.0g ,鹿糖60g,甘露醇IOOg,磷酸调节pH至2.0-3.5,注射用水加至3000ml ο制备方法:I)按处方称好蔗糖60g、甘露醇100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2% (m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20 30分钟，用滤器初滤脱碳，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)按处方取盐酸溴己新8.0g,加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L磷酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，用0.lmol/L磷酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22 μ m滤膜除菌过滤；5)分装，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于_40°C温度以卜，在常压下预冻8小时；在温度_20°C、压力13.33Pa的条件下，经第一冻干15小时；再升温至8°C、压力0.5Pa的条件下，二期冻干9小时。临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例6:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备盐酸嗅己新4.0g,葡萄糖70g,甘露醇IOOg,磷酸、朽1檬酸调节pH至2.0-3.5,注射用水加至2000ml。制备方法:`I)按处方称取葡萄糖70g、甘露醇100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入
0.2% (m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20 30分钟，用滤器初滤脱碳，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)按处方取盐酸溴己新4.0g，加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L磷酸、柠檬酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，用0.lmol/L磷酸、柠檬酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22μπι滤膜除菌过滤；5)分装，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于_40°C温度以卜，在常压下预冻10小时；在温度_15°C、压力5.0Pa的条件下，经第一冻干20小时；再升温至3°C、压力0.13Pa的条件下，二期冻干5小时。临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例7:盐酸溴己新冻干粉针剂的制备盐酸嗅己新12.0g，乳糖100g，苯甲酸调节pH至2.0-3.5，注射用水加至3000ml。制备方法:I)按处方称取乳糖100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2% (m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20 30分钟，用滤器初滤脱碳，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；
2)按处方取盐酸溴己新12.0g，加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.lmol/L苯甲酸调节其PH值至2.0 3.5，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，用0.lmol/L苯甲酸调节后、pH值为2.0 3.5的注射用水定容,使盐酸溴己新含量为4mg/2ml;4)在严密的无菌操作条件下，用0.22μπι滤膜除菌过滤；5)分装，半塞药用氯化丁基橡胶瓶塞，送入冻干机冻；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。冷冻干燥条件:将该溶液于_40°C温度以卜，在常压下预冻4小时；在温度-10°C、压力8.0Pa的条件下，经第一冻干10小时；再升温至0°C、压力1.33Pa的条件下，二期冻干6小时。临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。实施例8:稳定性实验检验标准:国家药品监督管理局标准(试行)。检验样品:本发明提供的盐酸溴己新冻干粉针剂试验项目:强光照射试验、高温试验1、强光照射试验试验方法:将采用本发明实施例1制备的样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为45001x±5001x的条件下处理10天,分别检测O天、5天和10天样品的重点质量指标。检验结果(见表I)。表I强光照射试验结果
权利要求
1.一种盐酸溴己新冻干粉针剂，其特征在于，由盐酸溴己新、酸度调节剂、药学上可接受的辅料和注射用水制成； 所述酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，其pH值为2.0 3.5。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，以重量份计，由如下原料制成: 盐酸溴己新4.0 12.0份 药学上可接受的辅料40.0 200.0份 酸度调节剂调节PH值为2.0 3.5的用量 注射用水1000 3000份。
4.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，以质量百分数计，由如下原料制成: 盐酸溴己新4.0份 药学上可接受的辅料50.0 150.0份 酸度调节剂调节PH值为2.0 3.5的用量 注射用水1000 3000份。
5.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，以质量百分数计，由如下原料制成: 盐酸溴己新4.0份 药学上可接受的辅料50.0 150.0份 酸度调节剂调节PH值为2.0 3.5的用量 注射用水1500 2000份。
6.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为赋形剂。
7.根据权利要求1至6任一项所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 以重量份计，由如下原料制成: 盐酸溴己新4.0 12.0份 药学上可接受的辅料40.0 200.0份 酸度调节剂调节PH值为2.0 3.5的用量 注射用水1000 3000份； 所述酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物； 所述药学上可接受的辅料为赋形剂； 取所述赋形剂与1.5倍量的注射用水混合后获得赋形剂溶液； 取盐酸溴己新与0.7 0.8倍量的注射用水混合后，经所述酸度调节剂调节pH值为·2.0 3.5，获得盐酸溴己新溶液； 取余量的注射用水，经所述酸度调节剂调节pH值为2.0 3.5，获得pH值为2.0 3.5的注射用水溶液；取所述赋形剂溶液、所述盐酸溴己新溶液与所述pH值为2.0 3.5的注射用水溶液混合后获得第一溶液，经过滤灭菌、冷冻干燥、分装即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥具体为:取所述第一溶液在-40°C、常压的条件下预冻2 IOh后，在温度-25°C -10°C、压力1.33 13.33Pa的条件下，经第一冻干10 20小时，然后在温度为0°C 10°C、压力0.13 1.33Pa的条件下，经第二冻干5 10小时。
9.根据权利要 求7或8所述的制备方法获得的盐酸溴己新冻干粉针剂。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种盐酸溴己新的冻干粉针剂及其制备方法。该盐酸溴己新冻干粉针剂由盐酸溴己新、酸度调节剂、药学上可接受的辅料和注射用水制成；酸度调节剂为苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、磷酸、乳酸中的一种或两者以上的混合物。改善了制剂的稳定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，临床使用方便。
文档编号A61P11/10GK103191067SQ201310118750
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月8日 优先权日2013年4月8日
发明者周有财 申请人:周有财