自动注射装置的制造方法

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自动注射装置的制造方法
自动注射装置本申请是申请日为2007年06月29日的发明名称为“自动注射装置”的PCT/US2007/015095号发明专利申请的分案申请,原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200780024818.5。相关申请的交叉参考本发明要求2006年6月30日提交的题为“自动注射装置”的美国临时专利申请60/817,849,2006年8月18日提交的题为“自动注射装置”的美国临时专利申请60/838,905,2007年2月2日提交的题为“监测和治疗与TNFα有关的疾病的方法”的美国临时专利申请60/899,262,2006年10月6日提交的题为“用于治疗节段性回肠炎的方法和组合物”的美国临时专利申请60/849967,2007年3月1日提交的题为“用于治疗节段性回肠炎的方法和组合物”的美国临时专利申请60/904626,2007年3月14日提交的题为“用于治疗节段性回肠炎的方法和组合物”的美国临时专利申请60/918174,和2006年6月30日提交的美国临时专利申请60/818231的优先权。以上各优先权文件的内容均并入本发明作为参考。技术领域本发明涉及向患者注射物质,例如药物的一种注射装置。

背景技术:
最常见的给药途径之一是利用注射,例如静脉内、皮下或肌肉注射。装有药物的注射器被用于注射,这通常由受过训练的医务人员进行。在某些情形,患者接受使用注射器的训练以便能自我注射。另外,某些药物被配制在预灌装的注射器中供患者使用,以避免患者充满注射器的需要。然而,一些患者可能不喜欢进行自我注射,特别是如果患者害怕针头的话。自动注射装置为注射器提供了另一种输送药物的方法。自动注射装置已经被用来例如在紧急情况下输送药物,例如服用肾上腺素以对抗严重的过敏反应的作用,例如由食物过敏引起的过敏反应。自动注射装置还被提到用来在心脏病发作时给予抗心律失常药物和选择性溶血栓剂(例如参见美国专利3,910,260、4,004,577、4,689,042、4,755,169和4,795,433)。在例如美国专利3,941,130、4,261,358、5,085,642、5,092,843、5,102,393、5,267,963、6,149,626、6,270,479和6,371,939中,也描述了各种类型的自动注射装置。一般,先前的自动注射装置在操作时,先使注射器的针头向前运动并从保护性外壳中伸出来,然后起动该注射器以便经由针头射出一定剂量的液体。在对注射器内的液体负载加压之前先使注射器朝向患者的皮肤运动,以致使针头暴露,这有助于在进行实际注射之前防止液体从针头中漏出。先前的这些注射装置有几个缺点。例如,先前的装置包括一个暴露的针头,患者需要将其注射到自身体内,这造成大多数患者的忧虑和担心,特别是那些“害怕打针”的患者。先前的装置对于患者还难以使用、保持不被污染和/或提供准确剂量的药物。另外,患有慢性自身免疫病例如类风湿性关节炎以及老年和机体残疾的患者,可能缺乏使用现有的注射装置的自身施药生物疗法所需要的灵巧性。因此,需要患者能安全使用并有助于患者坚持他们的生物学治疗方案的自我给药装置。TNFo抑制剂在治疗自身免疫病例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和节段性回肠炎等方面有效。这些抑制剂,包括诸如抗体和抗体融合蛋白等生物试剂,通常用注射方法给药。例如,TNFα抑制剂阿达木单抗(;AbbottLaboratories,LakeCounty,Illinois)已作为供患者自我给药的预灌装注射器上市,因此显示为用改进的自动注射注射装置和方法使用的重要的候选者。发明概要本发明提供了向患者施行注射治疗的改进装置、其元件和方法。在一项实施方案中,本发明提供了一种用来从活动地放置在该装置壳体内的注射器的针头喷射一定剂量流体药物的自动注射装置。使用之前,本发明的注射器处在壳体内的后缩位置。在由按动起动按钮开始的第一操作阶段,驱动装置推动注射器向壳体近端运动,使注射器的针头从该近端伸出。在此第一操作阶段,当该装置的近端贴靠注射部位时,驱动装置使针头插入使用者皮肤的皮下区域。在第二操作阶段,一个驱动装置(它可以是与使针头插入的驱动装置相同或不同的元件)使装在注射器内的流体射入到皮下区域中。本发明的自动注射装置可以用来注射一定剂量的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂以治疗多种疾病,包括类风湿性关节炎、牛皮癣、节段性回肠炎、牛皮癣关节炎和幼年类风湿性关节炎。在一项实施方案中,使用者患有其中TNFα起有害作用的疾病,选自类风湿性关节炎、牛皮癣、节段性回肠炎、强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎和幼年类风湿性关节炎。该自动注射装置可包括一个窗口,以便使用者能观察注射器的内容物和/或内容物水平面。另外,自动注射装置可以包含一个指示器以便当注射完成时作出指示。还可以提供一个“仿造”或示范训练用的自动注射装置,用来训练使用者使用该自动注射装置注射一种物质,而不必真正将物质注射到使用者体内。本发明提供一种用于将物质皮下注射到使用者或患者内的自动注射装置,其中包括一个有第一开口端和第二端的壳体,以活动方式放置在壳体内的注射器,该注射器包括一个用来盛放物质的筒形部分,与该筒形部分流体连通用来从注射器中喷射物质的中空针头,和用来将筒形部分密封并选择性地向该物质施压以迫使物质流出中空针头的塞子,一个注射器驱动元件用来首先使注射器朝向壳体的第一端移动从而使针头从第一端伸出,并用来随后向塞子施压,该注射器驱动元件包括一个用来向塞子选择性施压的加压器、一个可压缩的膨胀的中央部分,和处在该注射器驱动元件的第二端和该可压缩的膨胀的中央部分之间的凸缘,以及用来向注射器驱动元件施加朝向壳体第一开口端的偏压第一偏压装置,该第一偏压装置布置在注射器驱动元件的凸缘和壳体的第二端之间。在一项实施方案中,该自动注射装置还包括一个安置在壳体上的起动按钮,用来起动注射器的驱动元件。在另一实施方案中,该自动注射装置包括一个与壳体连接用以起动注射器驱动元件的起动按钮。在另一实施方案中,自动注射装置还包含一个由起动按钮驱动的止动销,用来在通过起动按钮驱动之前将注射器驱动元件锁定在后缩位置。本发明还包括一种自动注射装置,用来将物质皮下注射给使用者,该装置包括一个有第一开口端和第二端的壳体,一个以活动方式置于壳体内的注射器,该注射器包括一个用来盛放物质的筒形部分、与该筒形部分流体连通的用来从注射器射出物质的中空针头,和用来将筒形部分密封并对物质选择性施压以便将物质压挤出该中空针头的一个塞子,一个驱动器用于使注射器选择性地朝向壳体的第一端运动,从而使针头从该壳体的第一开口端伸出,以及一个用来在注射器朝向壳体的第一开口端运动之后将物质从注射器中挤出的驱动器。一个可取下的第一盖可以盖住壳体的第一端。驱动器可以包括一个第一偏压装置,一个第二偏压装置,一个凸缘型注射器驱动器和/或另一个驱动装置。在一项实施方案中,该自动注射装置还包含装在注射器筒状部分内的一定剂量的一种物质,例如TNF抑制剂。本发明包括一种向使用者皮下注射某种物质的一种自动注射装置,该装置包括一个具有开口的第一端、第二端及安置在侧壁上用于观察壳体内部的窗口的一个壳体,以活动方式安置在壳体内的注射器,该注射器包括一个盛放物质的筒形部分、与该筒形部分流体连通的用来从注射器中射出物质的一个中空的针头,和用来将筒形部分密封和选择性向物质施压以便从中空针头中压出该物质的一个塞子,用来使注射器选择性地朝壳体第一端运动、从而使针头伸出壳体的第一端的一个驱动器,和用来在注射器朝向壳体第一端运动之后使物质从注射器中排出的一个驱动器。在一项实施方案中,所述窗口具有基本上锁眼形的形状。在另一实施方案中,该窗口包含一个在该窗口一定位置处的充满线,用于指示物质的全剂量。本发明进一步提供了用来将某一物质皮下注射到使用者体内的一种自动注射装置,该装置包含一个有开口第一端和第二端的壳体,以活动方式安置在壳体内的一个注射器,该注射器包括一个盛放物质的筒形部分、一个与该筒形部分流体连通的用来从注射器中射出物质的中空针头,和用来密封该筒形部分并对该物质选择性施压以便将物质经由中空针头压出的一个塞子,一个用来对塞子选择性施压的注射器驱动元件,该注射器驱动元件包括一个安装成插入到注射器筒形部分内的加压器,一个可压缩的膨胀的中央部分和安置在可压缩的膨胀的中央部分与注射器驱动元件的第二端之间的指示器,用于在注射器的内容物已被排出时作出指示。本发明包括一种用来将一种物质皮下注射到使用者体内的一种自动注射装置,该装置包括具有一个开口第一端、第二端和在侧壁上形成的窗口的一个壳体;以活动方式安置在该壳体内的注射器,用于存放和选择性地从开口第一端射出该物质;以及当注射器基本上排空了该物质时与侧壁中的窗口对齐的一个指示器。本发明的另一方面包括一种自动注射装置,其中包含一个具有基本上管状构型的壳体,该壳体有开口第一端和第二端;以活动方式安置在壳体内的注射器,该注射器包含一定剂量的物质,例如TNF抑制剂,其中该注射器在壳体内运动以便将TNF抑制剂注射到使用者体内。在一项实施方案中,该自动注射装置还包含一个用来指示物质(例如TNF抑制剂)已经从注射器中射出的指示器。在一项实施方案中,该自动注射装置还包含一个在壳体内形成的窗口,以便能观察壳体的内部。在一项实施方案中,该自动注射装置还包括一个指示器,当物质(例如TNF抑制剂)已经从注射器中射出时,它与窗口对齐。本发明的另一方面是一种用来将一种物质皮下注射到使用者体内的自动注射装置,该装置包括一个有开口的第一端和第二端的壳体;一个柱塞,它包括一个在第一端与注射器的塞子连接的圆棒,一个可压缩的中央膨胀部分,和位于该圆棒的第二端和该可压缩的中央膨胀部分之间的一个凸缘;以及用来向该柱塞施加朝向壳体的开口第一端的偏压的一个偏压装置,该偏压装置安置在位于凸缘和壳体第二端之间的圆棒的第二端附近。在一项实施方案中,该自动注射装置还包括一个安置在壳体上用来驱动柱塞的起动按钮。在一项实施方案中,该自动注射装置还包括一个通过该起动按钮驱动的止动销,用来将柱塞在被起动按钮驱动之前锁定在后缩位置上。在本发明的一项实施方案中,该自动注射装置还在壳体上包含一个窗口,用来观察壳体内部。在又一实施方案中,该自动注射装置还包括一个用来指示注射器已被排空的指示器。在另一实施方案中,自动注射装置包括一个含有一定剂量要注射给使用者的一种物质(例如TNF抑制剂)的注射器。在另一实施方案中,自动注射装置还包括一个可以取下的盖子,用来盖住壳体的第一端和第二端。在一项实施方案中,本发明提供了一种自动注射装置,该装置还包括一个针头护套,在从注射器中射出物质后,它套在伸出第一端的针头上。本发明的特色是含有一定剂量的TNFα抑制剂(例如阿达木单抗)的自动注射装置。在一项实施方案中,该自动注射装置还包含装在注射器的筒形部分中的一定剂量的TNF抑制剂。本发明包括一个用于自动注射装置的壳体,它包含一个中空的基本上管形的壳体,有一个开口的第一端和一个第二端,该中空的基本上管形的壳体被构造成其中可以滑动地容纳一个注射器;在壳体的内表面有一个用来限制注射器沿第一方向运动的第一挡板;在壳体的内表面上还有一个用来限制注射器沿第二方向运动的第二挡板。在一项实施方案中,该壳体还包含一个在开口的第一端和该第一挡板之间形成的搁板,用来放置一个偏压装置,以便施加偏压使注射器离开壳体的第一端。在一项实施方案中,该壳体还包含一个在壳体的侧壁上形成的窗口,以便能观察壳体的内部。在一项实施方案中,该壳体还包含一个安置在管状壳体的第二端处的起动按钮,用来选择性地驱动注射器从后缩的第一位置向伸出的第二位置运动,在伸出位置处,注射器的针头从该第一端伸出,并且当注射器处在伸出的第二位置时,施加压力以便从注射器中射出物质。本发明还包括一种用于自动注射装置中的注射器,它包括一个盛放物质的筒形部分;一个与该筒形部分流体连通的中空针头;一个用来密封筒形部分的塞子,该塞子可在筒形部分中运动以增加筒形部分内的压力,将物质从中空针头中挤出;在筒形部分的中间部分形成的第一个挡板,用来紧靠该自动注射装置的壳体中的一个挡板,以便限制注射器沿第一方向的运动;和在筒形部分的远端形成的第二挡板,用于限制注射器相对于自动注射装置沿第二方向的运动。在另一实施方案中,这些挡板可以在筒的其它部位形成。在一项实施方案中,注射器还包括一个柱塞,用来选择性地先使注射器朝向自动注射装置壳体的开口第一端运动,从而使针头从第一端伸出,随后向塞子施压,使注射器经由中空针头射出物质。在一项实施方案中,柱塞包括在第一端与塞子连接的圆棒和一个可压缩的膨胀的中央部分。在另一实施方案中,柱塞还包括一个指示器,用来指示该注射器何时经由中空针管基本上射出了所有物质。在一项实施方案中,注射器还在其筒形部分装有一定剂量的TNF抑制剂。本发明还提供了一个用于注射装置的注射器驱动元件,包括一个有第一端、第二端和可压缩的中央部分的棒状部分,和一个在该棒状部分的第一端形成的、用来向注射器的塞子施压的加压器。在一项实施方案中,注射器驱动元件还包括一个在棒状部分的第二端上形成的锚定部分,用来将一个螺旋弹簧固定在注射器驱动元件上。在一项实施方案中,该弹簧驱动元件还包括一个在固体的棒状部分内于可压缩的膨胀的中央部分和该棒状部分的第二端之间形成的指示器,用来指示注射完成。在一项实施方案中,注射器驱动元件还包括一个制动凸缘,用来在起动前将螺旋弹簧固定在被压缩的位置。在一项实施方案中,注射器驱动元件还包括一个用于螺旋弹簧在锚定端和制动凸缘之间伸展的弹簧底座。在一项实施方案中,该弹簧底座包括围绕该螺旋弹簧的柔性支柱。在另一实施方案中,锚定端包括从底座伸出的固定脚,并被构造成与起动按钮以可脱扣的方式啮接。本发明还提供了一种制品,其中包含一种包装材料和含有TNFα抑制剂的一种自动注射装置。在一项实施方案中,该TNFα抑制剂包括阿达木单抗。在一项实施方案中,阿达木单抗的剂量为40mg。该制品还可以包括一个酒精片和/或用来固定该自动注射装置的剂量盘。本发明还提供一种制品,其中包括一种有预灌装注射器的自动注射装置,注射器中装有一定剂量的TNFα抑制剂;和一个酒精片纸垫,装有利用该自动注射装置向使用者的皮肤内注射上述剂量以治疗关节炎的操作指南。本发明还包括一种注射物质的方法,其步骤包括提供一个自动注射装置,该装置包括一个壳体,壳体中有一个开口的第一端,一个第二端和活动地安置在装有该物质的壳体内的注射器,一个盖住第一端的盖子和盖住在第二端上的起动按钮的盖子;取下第一个盖子;取下第二个盖子以暴露出起动按钮;将该装置的第一端贴近使用者的皮肤定位;起动该起动按钮使注射器的针头先从第一端伸出并进入使用者的皮肤,并随后经由针头射出该物质进入使用者的皮下区域;在挤出该物质后移除该装置。在一项实施方案中,该自动注射装置保持与使用者的皮肤成大约90°角。在一项实施方案中,当注射器中的物质基本上排空时,指示器对使用者作出指示。在一项实施方案中,注射器中装载和射出的物质是一定剂量的TNF抑制剂。在本发明的另一实施方案中,该方法包括(a)将自动注射装置定位在使用者的注射部位;(b)连接上驱动装置,开始向使用者注射物质;(c)保持驱动装置连接一段预定的时间以继续注射物质;和(d)在经过预定的一段时间后从注射部位移除自动注射装置。在本发明的另一实施方案中,该方法包括(a)将自动注射装置定位在注射部位;(b)连接驱动装置以开始向使用者注射物质;(c)保持驱动装置的连接以继续注射物质,直到能察觉到可见的完成指示器;和(d)一旦察觉到指示反应完全的可见指示器,从注射部位移除该自动注射装置。本发明的特色还在于一种训练接受者使用自动注射装置的方法。本发明的一个方面是用来训练接受者使用自动注射装置的一种装置,包括一个有窗口和在其第一末端有一只起动按钮的壳体;以活动方式安置在该壳体内的一个指示器,在使用者起动该起动按钮之后,指示器与壳体的窗口对齐。在一项实施方案中,该装置还包括用来使指示器从隐藏的位置选择性地移动到与窗口对齐的位置的驱动元件。在一项实施方案中,该驱动元件包括在其被起动按钮选择性锁定的第一端上有一个锚定部分的圆棒,一个用来制动偏压装置朝向壳体第一端运动的带有凸缘的部分,其中指示器是形成在圆棒的第二端和带凸缘部分之间。本发明还提供了一种用来训练接受者使用自动注射装置的试剂盒,其中自动注射装置包括一个针头和一种药物,试剂盒中含有:(a)示范性的自动注射装置,它没有针头和药物;和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在一项实施方案中,操作指南向接受者传达一种使用该示范性自动注射装置的方法,该方法包括:(a)将自动注射装置定位在注射部位;(b)连接驱动装置以便开始注射药物;(c)保持驱动装置的连接一段预定的时间以继续注射药物;和(d)在经过预定的一段时间后,从注射部位移除该自动注射装置。在一项实施方案中,预定的一段时间是10秒。在另一实施方案中,预定的一段时间至少是10秒。在一项实施方案中,操作指南还指明,驱动装置的初始连接伴随着可听见的声音。在另一实施方案中,操作指南指明,药物的注射的完成伴随着可见的完成指示器。在一项实施方案中,操作指南进一步指示,在将自动注射装置于注射部位处定位之前,可以先将注射部位消毒。在一项实施方案中,操作指南进一步指示,在将自动注射装置于注射部位处定位之前,先检查该自动注射装置的药物剂量和配方是否适当。在一项实施方案中,操作指南还向接受者传达了以下的至少一项信息:(a)该自动注射装置与预灌装注射器相比,患者使用时疼痛更小;(b)与预灌装注射器相比,患者更愿意使用自动注射装置;(c)对于患者,该自动注射装置比预灌装注射器更容易使用;(d)对于患者,该自动注射装置用起来比预灌装注射器更方便;(e)与预灌装注射器相比,该自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑,因为在该装置内针头是看不见的;和(f)该自动注射装置被设计成从最初使用该装置就容易使用。在一项实施方案中,接受者是开该药物处方的医师。在另一实施方案中,接受者是使用该药物的患者。在又一实施方案中,接受者是一名家庭护理员,例如家庭成员。本发明还包括一种示范性自动注射装置,其包含一个壳体,该壳体有一个开口的第一端、一个第二端以及在其侧壁上形成的一个窗口;在该壳体内以可活动的方式安置的一个注射器;一个与该注射器结合的用来压下注射器的驱动装置;和一个指示器,当注射器被完全压下时它与侧壁上的窗口对齐。本发明的特色在于一种用来宣传一种包含向接受者施用的药物的自动注射装置的视听装置,其中该装置向接受者传达至少一项以下信息:(a)与预灌装注射器相比,该自动注射装置对患者使用时疼痛更小;(b)与预灌装注射器相比,患者更愿意使用该自动注射装置;(c)该自动注射装置比预灌装的注射器更容易被患者使用;(d)患者使用自动注射装置比预灌装注射器更方便;(e)与预灌装注射器相比,自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑,因为在该装置中看不见针头;和(f)该自动注射装置被设计成从该装置最初使用就很容易。本发明还包括用于训练接受者使用该自动注射装置的视听装置或印刷材料,其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物,视听装置向接受者传达以下的操作指南:(a)将自动注射装置在注射部位定位;(b)连接驱动装置以开始注射药物;(c)将驱动装置的连接保持预定的一段时间以继续注射药物;和(d)在经过预定的一段时间后从注射部位移除该自动注射装置。本发明还包括用于训练接受者使用自动注射装置的视听装置或印刷材料,其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物,视听装置向接受者传达以下的操作指南:(a)将自动注射装置定位在注射部位;(b)连接驱动装置以开始注射药物;(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物,直到察觉到可见的完成指示器;和(d)一旦察觉到可见的完成指示器,就移除该自动注射装置。本发明还提供一种训练接受者使用自动注射装置的方法,其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物。在一项实施方案中,该方法包括向接受者传达以下操作指南:(a)将自动注射装置定位在注射部位;(b)连接驱动装置以开始注射药物;(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物,直到察觉到可见的完成指示器;和(d)一旦察觉到可见的完成指示器,就移除该自动注射装置。在一项实施方案中,自动注射装置包括一个指示器窗口,可见的完成指示器包括在指示器窗口中出现的彩色(例如黄色)指示器。在一项实施方案中,该操作指南还指示,驱动装置的最初连接伴随着可听见的声音。在一项实施方案中,操作指南还指示,驱动装置的连接保持预定的一段时间,例如10秒,以便继续注射药物。在一项实施方案中,操作指南还指示,在将自动注射装置于注射部位处定位之前,先将注射部位消毒。在一项实施方案中,该操作指南还指示,在将自动注射装置定位在注射部位处之前,先对该自动注射装置检查药物的剂量和配方是否合适。在另一方面,本发明涉及一种训练使用者使用自动注射装置的方法,其中该自动注射装置包括一个针头和一种药物,所述方法包括向使用者提供:(a)一种示范性自动注射装置,它没有针头和药物,和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在另一方面,本发明涉及一种用于训练接受者使用自动注射装置的试剂盒,该装置包括一个针头和一种药物,所述试剂盒包括:(a)示范性或“训练用”自动注射装置,它没有针头和药物;和(b)关于使用该自动注射装置的操作指南。在又一方面,本发明涉及一种训练接受者使用自动注射装置的方法,其中该自动注射装置包含一个驱动装置和一种药物。所述的训练方法包括向接受者传达以下操作指南:(a)将该自动注射装置定位在注射部位;(b)连接驱动装置以开始注射药物;(c)保持驱动装置的连接一段预定的时间以便继续注射药物;和(d)在经过预定的一段时间之后,从注射部位处移除自动注射装置。对于连接驱动装置,优选的预定时间包括10秒钟,或者连接驱动装置至少10秒。在某些实施方案中,操作指南进一步指示,驱动装置的初始连接伴随着可听见的声音。在某些实施方案中,操作指南还指示,药物注射的完成伴随着可看见的完成指示器。在其它一些实施方案中,操作指南还指示,在将该自动注射装置定位在注射部位之前,先将注射部位消毒。在一些实施方案中,操作指南还指示,在将自动注射装置定位在注射部位之前,应当先检查该自动注射装置的药物剂量和配方是否合适。在另一方面,本发明涉及一种训练使用者使用自动注射装置的方法,其中该自动注射装置包括一个驱动装置和一种药物。所述训练方法包括向接受者传达以下操作指南:(a)将自动注射装置定位在注射部位;(b)连接驱动装置以开始注射药物;(c)保持驱动装置的连接以便继续注射药物,直到察觉到可见的完成指示器;和(d)一旦察觉到可见的完成指示器,就移除该自动注射装置。在一项优选的实施方案中,自动注射装置包括一个指示器窗口,可见的完成指示器包括一个出现在该指示器窗口中的彩色指示器。该彩色指示器可以是例如黄色指示器。在一项实施方案中,操作指南以印刷的文件形式或以视听装置的形式提供。在另一实施方案中,视听装置是家用录像系统(VHS)盒式录像带或数字化视频光盘(DVD)。在一项实施方案中,操作指南以口头形式传达给接受者。在一项实施方案中,接受者是开药物处方的医师。在一项实施方案中,接受者是使用该药物的患者。本发明还包括一种制品,其中包含一种包装材料,一种TNFα抑制剂(如阿达木单抗),和装在该包装材料内的标签或包装插页,该标签或包装内插页指出,在利用本发明的自动注射装置将TNFα抑制剂用于治疗其中TNFα有害的疾病(例如类风湿性关节炎)的研究中,最常见的不良事件(AEs)是支气管炎,超敏感性,关节疼痛,咳嗽和鼻炎。本发明还提供了一种制品,其中包括:包装材料,自动注射装置,例如充满了TNFα抑制剂的自注射笔;和装在包装材料内的标签或包装插页,指示不管注射部位是大腿还是腹部,该TNFα抑制剂的生物等效性均是类似的。本发明的制品可以包含一个标签。在一项实施方案中,本发明的标签指示该TNFα抑制剂,例如TNF抗体或其抗原结合部分,如何被包装成一种制品。在一项实施方案中,本发明的标签指示,该TNFα抑制剂,例如TNF抗体或其抗原结合部分,被分配在装有6个酒精片和6个剂量盘的纸盒中(例如,带标签的Crohn’sDiseaseStarterPackage)。在另一实施方案中,该标签指示每个剂量盘均由一次性注射笔组成,每只笔则包括一只1mL预灌装的玻璃注射器,带有固定的27号1/2英寸针头,提供40mg(0.8mL)的TNFα抑制剂。本发明还涉及用来施加药物的自动注射装置,特别是涉及用来宣传这种装置的使用的组合物和方法,以及用来训练使用者(例如患者和医务人员)使用这种装置的组合物和方法。本发明至少部分地是以将用来施用阿达木单抗()的自动注射装置和用来施用阿达木单抗(HUMIRA)的预灌装注射器进行比较的临床研究结果为基础。该研究揭示了自动注射装置的许多优点,并确定了当训练某人使用该装置时,要强调的使用装置的具体方面。因此,一方面,本发明涉及一种向接受者宣传一种包含药物的自动注射装置的方法。该方法包括向接受者传达选自以下的至少一项信息:(a)与预灌装注射器相比,该自动注射装置对患者使用时疼痛更小;(b)与预灌装注射器相比,患者更愿意使用该自动注射装置;(c)该自动注射装置比预灌装的注射器更容易被患者使用;(d)患者使用自动注射装置比预灌装注射器更方便;(e)与预灌装注射器相比,自动注射装置减小了害怕打针的患者的忧虑,因为在该装置中看不见针头;和(f)该自动注射装置被设计成从该装置最初使用就很容易。在一项优选的实施方案中,传达给使用者的信息是,与预灌装的注射器相比,自动注射装置对于患者使用时疼痛更小,例如,80%的患者在临床试验中将自动注射装置评定为疼痛小于预灌装注射器。在另一项优选的实施方案中,传达给接受者的信息是,与预灌装注射器相比,患者更愿意使用自动注射装置,例如,临床试验中90%的患者喜欢自动注射装置胜过预灌装注射器。在一些实施方案中,使用者被告知,与包含一个三斜面针头的预灌装注射器相比,自动注射装置含有一个五斜面针头。另一方面,本发明涉及用来向使用者宣传一种装有药物的自动注射装置的视听装置,其中该装置向使用者传达以上提供的至少一项信息。在本发明的方法和组合物中,可以利用例如口头方式和/或书面方式向接受者传达宣传信息或训练操作指南。另外或者附加地,该视听装置可以是例如一种家用录像系统(VHS)盒式录像带或数字化视频光盘(DVD)。在本发明的方法中,宣传信息或训练操作指南的接受者可以是例如开药物处方的医师,使用该药物的患者,或家庭护理人员。在本发明的方法和组合物中,优选该自动注射装置提供皮下药物注射。自动注射装置的优选实施方案在本文中描述。在本发明的方法和组合物中使用的自动注射装置可以含有一种物质或药物,例如,抗体、细胞因子,疫苗,融合蛋白或生长因子。在一项优选的实施方案中,该药物是一种TNFα抑制剂(例如,抗-TNF抗体或其抗原结合部分,TNF融合蛋白或重组TNF结合蛋白),例如英夫利昔单抗(RemicadeTM,Centocor,Horsham,PA),CDP571,CDP870,抗TNFdAb,戈利木单抗,阿达木单抗,依那西普(EnbrelTM,Amgen,California),p55TNFR1gG(Lenercept)或r-TBP-1。一种特别优选的用在自动注射装置中的药物是阿达木单抗另一种特别优选的用在自动注射装置中的药物是一种分离的人抗体,它自人TNFα解离的Kd值为1×10-8M或更小,Koff速率常数为1×10-3s-1或更小,二者均由表面等离子体共振测定,它还在体外L929试验中中和人TNFα细胞毒性,IC50值为1×10-7M或更低。在一项实施方案中,自动注射装置,包括其应用和组合物,含有一定剂量的TNFα抑制剂。在一项实施方案中,该抗-TNFα抗体或其抗原结合部分,选自嵌合抗体、人源化抗体、人抗和多价抗体。在一项实施方案中,该抗-TNFα抗体是具有以下特点的一种分离的人抗体或其抗原结合部分:a)从人TNFα上解离,由表面等离子体共振测得,Koff速率常数为1×10-3s-1或更小;b)具有一个轻链CDR3域,其中含有SEQIDNO:3氨基酸序列,或从SEQIDNO:3出发在1、4、5、7或8位被单一丙氨酸取代,或在1、3、4、6、7、8和/或9位被1-5个保守氨基酸取代修饰;和c)具有一个重链CDR3域,其中含有SEQIDNO:4氨基酸序列,或从SEQIDNO:4出发,在2、3、4、5、6、8、9、10或11位被单一丙氨酸取代,或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位被1-5个保守氨基酸取代修饰。在一项实施方案中,该抗-TNFα抗体是一种分离的人抗体或其抗原结合部分,具有一个含SEQIDNO:1氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和一个含SEQIDNO:2氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。在一项实施方案中,该抗-TNFα抗体或其抗原结合部分是选自英夫利昔单抗,戈利木单抗和阿达木单抗。在一项实施方案中,该TNFα抑制剂选自英夫利昔单抗、CDP571、CDP870、抗-TNFdAb、戈利木单抗、阿达木单抗、依那西普、p55TNFRIgG和r-TBP-1。在一项实施方案中,装入自动注射装置内的物质是一种制剂,其中包含阿达木单抗、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、柠檬酸钠、柠檬酸-水合物、甘露醇、吐温80和水。在一项实施方案中,使用该自动注射装置向使用者输送一种抗TNFα抗体或其抗原结合部分,其中按照每两周一次的给药方案或多变量给药方案给药。附图简述本发明的上述及其它目的、特点和优点,以及发明本身,当结合附图一起阅读时,会由以下对优选实施方案的描述中得到更充分的了解。图1是根据本发明的一项示例性实施方案的自动注射装置的透视图。图2是根据本发明的一项示例性实施方案的自动注射装置的部件分解图。图3是本发明一项实施方案的自动注射装置在使用前的横截面示意图。图4是图3的自动注射装置在随后的操作阶段中的横截面示意图。图5是图3的自动注射装置在最后操作阶段中的横截面示意图。图6示例说明了根据本发明一项实施方案的一种自动注射装置的实施方案。图7是根据本发明一项示例性实施方案的图6的自动注射装置的起动装置组合件的部件分解图。图8A-8C是示例说明图7的起动装置组合件的远侧壳体元件、螺旋弹簧和注射器驱动元件在没有起动按钮的情况下组装时的不同视图。图9是图7的起动装置组合件的远侧壳体元件的透视图。图10是图7的起动装置组合件的注射器驱动元件的透视图。图11是根据本发明一项示例性实施方案的图6的自动注射装置的注射器壳体组合件的部件分解图。图12示例说明图11的注射器壳体组合件的注射器载体的一项实施方案。图13示例说明图11的注射器壳体组合件的阶形护罩的一项实施方案。图14示例说明图11的注射器壳体组合件的近侧盖的一项实施方案。图15a和15b分别是根据本发明一项实施方案的图11的组合式注射器壳体组合件的透视侧面图和横截侧面图。图16A和16B是彼此成90度偏角的横截面图,示例说明了一个组装的自动注射装置,其中注射器壳体组合件与起动装置组合件偶联在一起。图17是本发明一项实施方案的自动注射装置的注射器壳体组合件与起动装置组合件之间的界面细部图,图示说明了根据本发明一项实施方案的注射器驱动元件的指示器。图18-22是根据本发明另一实施方案的一种自动注射装置的横截面图。图23是根据本发明一项实施方案的一种自动注射装置的显示窗口的细部图。图24示例说明了本发明的一项示例实施方案的自动注射装置在将药物,例如TNF抑制剂,注射到使用者皮下区域中的应用。图25示例说明了用于自我注射阿达木单抗的自动注射笔的示意图。图26显示了在第3次就诊后得到的最后的患者偏爱结果。图27显示了改换成注射笔的可能性结果和将该注射笔向他人推荐的可能性结果。发明详述本发明提供了自动注射装置,其元件,以及将物质(例如液体药物)注射给患者以控制或治疗医学病症的方法。在一项实施方案中,该自动注射装置是注射笔,即,一种自动注射器笔或自动注射笔(本文中可互换使用)。本发明还提供一种示范性或“训练用”自动注射装置,它可用来训练患者如何使用自动注射装置。本发明还涉及用来施用物质(本文中也称作药物)的自动注射装置,特别是涉及用来宣传这种装置的使用的组合物和方法,及用来训练人们使用这种装置的组合物和方法。本发明至少部分地是基于将施用阿达木单抗的自动注射装置和施用阿达木单抗的预灌装注射器进行对比的临床研究结果。该研究在本文的实施例1和2中详细说明,它揭示了本发明的自动注射装置的许多优点,并确定了当训练接受者使用该装置时应当强调的使用该装置的方法的具体方面。I.定义为了能更容易地理解本发明,一些术语定义如下:本文中使用的“自动注射装置”(或“自动注射器”)是指一种能使个体(也称作使用者或患者)自我施用一定剂量的物质(例如液体药物)的装置,其中该装置与标准的注射器不同在于,它包含一个在连接后能向该个体自动释放药物的装置。本文中使用的术语“预灌装注射器”包括在向个体施用药物前的即刻灌装入药物的注射器,和灌装了药物并在这种预灌装形式下贮存一段时间之后对个体施用该药物的一种注射器。这里使用的术语“接受者”,指接受本文所述的本发明的方法和组合物的宣传信息或训练操作指南的任何人或个体。优选的接受者包括开具要用自动注射装置施用的药物处方的医师,和使用要利用自动注射装置施用的药物的患者,及其护理人员。这里使用的术语“传达给接受者”,包括本文所述的本发明方法和组合物的宣传信息或训练操作指南藉以传递或表达给接受者的任何手段。向接受者传达信息或操作指南的手段的非限制性实例包括口头交流、书面通信和经由视听装置传递。这里使用的术语“装置的最初使用”是指该自动注射装置第一次用来向个体施用一种物质,例如药物。这里使用的术语“印刷文件”是指上面印有书面信息的任何文件。印刷文件的非限制实例包括小册子、活页、产品插页、小传单、活动挂图、对折卡片和包装标签。这里使用的术语“视听装置”是指能以听觉和视觉形式交流信息的任何装置。视听装置的非限制性实例包括家用录像系统(VHS)盒式录像带、数字化视频光盘(DVD)、CD-ROMS,数字化盒式录像带,8mm或35mm电影胶片以及计算机显示的网络播放。这里使用的术语“示范性自动注射装置”或“训练用装置”或“训练器”,是指用来演示使用自动注射装置的步骤,包括外观及使用该装置的感觉的一种自动注射装置,但它不适合施用物质,例如药物,因为它缺少用来施用物质(例如药物)的一个或多个必需的元件,例如药物和/或针头。在一项优选的实施方案中,该示范性自动注射装置和真正的自动注射装置相比,缺少针头和物质(例如药物)。II.本发明的自动注射装置下面将联系一些示例性实施方案描述本发明。虽然本发明是就使用该装置实现一定剂量的TNF抑制剂的皮下注射进行描述,但本领域技术人员会认识到,本发明不限于该示例性实施方案,并且该注射装置可用来向使用者注射任何合适的物质。此外,该自动注射装置的元件和使用方法不限于下述的示例性实施方案。这里使用的术语“远侧”是指当该装置贴靠人体以便注射或模拟注射时,自动注射装置中最远离使用者的注射部位的自动注射装置或元件的部分或末端。术语“近侧”是指在注射期间自动注射装置或其元件最靠近使用者注射部位的部分或末端。图1和2简略地说明了根据本发明的示例性实施方案适合向患者皮下注射一定剂量的物质(例如液体药物)的一种自动注射装置10。该自动装置10包括一个用来放置容器(例如注射器)的壳体12,容器内装有一定剂量的要对患者注射的物质,详情如下所述。该壳体12优选具有管状构型,但是本领域技术人员会认识到,壳体12可具有适合放置注射器或要注射物质的其它容器的任何尺寸、形状和构型。虽然本发明将参照装在壳体12内的注射器进行说明,但本领域技术人员会认识到,自动注射装置10可以使用任何适合贮存和分配某种物质的容器。参看图2,注射器优选以可滑动方式装在壳体12内,详情如下所述。在未起动的位置,注射器被封套保护,后缩在壳体12内。当装置被起动时,注射器的针头伸出壳体12的第一端(迈侧端)20,从而能从注射器向患者体内射出物质。如图所示,壳体20的第一端,即近侧端,包括一个开口28,在装置10的起动期间注射器的针头经由开口28伸出。继续参看图1和2,壳体20的第二(远侧)端30,即远侧端,包括一个起动按钮32,用来驱动注射器从壳体12内的套封位置移动至伸出位置,并随后从针头中向患者排出物质。壳体12装有一个或多个驱动器,行使注射器运动和从注射器中排出物质的功能。示于图1和2中的示例性自动注射装置10还可以包括一只可取下的第一盖24(或针头盖),用来盖住壳体12的第一端20,以便防止注射器中的针头在使用前露出。在该示例性实施方案中,第一盖24可以包括一个轮毂26,用来锁住和/或盖住装置10的内部元件,直到使用者准备起动装置10。或者是,第一盖24可以包括一个螺纹螺杆部分,壳体12在开口28处的内表面可以包含螺纹。任何合适的配合装置均可按照本发明的教导使用。第二个可取下的盖子34(或驱动器盖子)可以盖住壳体12的第二端30,以防止起动按钮被意外起动。第二个盖子34可以有独特的颜色以便有别于该装置的第一端20和第二端30,但本领域技术人员会认识到盖子34和壳体12可具有任何合适的颜色、尺寸和构型。在图1和2的示例性实施方案中,壳体12和盖子24及34还可以包含图样、符号和/或数字,以方便自动注射装置10的使用。例如,在该示例性实施方案中,如图2所示,壳体12在外表面上有一个指向该装置的第一端20的箭头125,指示装置10应当如何相对于患者放置(即,以第一端20贴近注射部位)。此外,第一个盖子24上标记着“1”,指示使用者应当先取下该装置的第一个盖子24,而第二个盖子标记着“2”,指示在准备和随后使用示例性自动注射装置10注射期间,第二个盖子34应当在取下第一个盖子24之后取下。本领域技术人员会认识到,自动注射装置10可以带有任何合适的图像、符号和/或数字以简化使用指南,或者该自动注射装置可以省略这些图样、符号和/或数字。如图2中所示,壳体的第一端20的直径可以比第二端30的大。可以在两个直径之间的过渡区形成一个台阶29来容纳第二个盖子34,以有助于第二个盖子34在壳体第二端30上的密封。如图1和2所示,壳体12还优选包括一个显示窗130以便使用者能观察壳体12内放置的注射器的内容物,详情如下所述。窗口130可以包括在壳体12的侧壁上的开口,也可以在壳体12中包含透明材料以便能观察装置10的内部。壳体12可以由任何合适的外科用材料形成,包括但不限于,塑料和其它已知材料。图3-5是根据本发明一项实施方案的自动注射装置10的内部组件示意图。如图所示,注射器50或适合某种物质的其它容器被放置在壳体12的内部。示例性注射器50包括一个中空的筒形部分53,用来盛放一定剂量的要注射的液体物质。该示例的筒形部分53基本上是圆柱形的,但本领域技术人员会认识到,筒形部分53可具有任何合适的形状或构型。作为塞子54画出的一个密封物将筒形部分内的剂量密封。注射器50还可以包括一个中空的针头55,它与筒形部分53连接并以流体连通,通过向塞54施压,该剂量可经由针头55排出。中空针头55从筒形部分53的近侧第一端53a伸出。如下所述,筒形部分53的第二端53b包括一个凸缘56或其它合适的装置,用来贴靠作为123示意画出的壳体12内的挡板,以限制注射器50在壳体12内的运动。本领域技术人员会认识到,本发明不限于注射器50的这一示例性实施方案,任何适合盛放一定剂量要注射的物质的容器均可按着本发明的教导使用。在图3-5的示例性实施方案中,针头55是一只固定的27号半英寸针头。示例的针头55的尖可以包含5个斜面以促进插入。然后,针头55可具有适合刺穿使用者的皮肤以便向皮下区域输送物质的任何尺寸、形状和构型,不限于该示例性实施方案。合适的针头类型是本领域所熟知的。图3-5中示出的自动注射装置10还包括一个以柱塞形式示例画出的注射器驱动器70,用来选择性运动和驱动注射器50,以便将注射器50内包含的剂量注射给使用者。该示例画出的柱塞70包括一个棒状部分71,它与塞54整体集成、连接,或流体连通,用于向塞54选择性施压,以便从针头55中排出以上剂量。柱塞70可以包括一个带凸缘的第二端72。在一项实施方案中,注射器驱动器包括多个元件和/或在本发明的自动注射装置中存在多个驱动器。图3-5的柱塞70由第一偏压装置施加朝向装置10的第一端20的偏压,该偏压装置图示成安置在柱塞70的带凸缘第二端的附近或之上的螺旋弹簧88。在示于图3-5中的实施方案里,螺旋弹簧88的近侧端88a紧靠柱塞70的带凸缘第二端72,选择性施压并使柱塞70向近侧运动。或者是,柱塞70延伸穿过弹簧88的中心。在使用装置10之前,螺旋弹簧88(或其它合适的装置)被压缩在柱塞70和壳体12之间,储存能量。触发器91由任何合适的起动装置(例如示于图1和2中的起动按钮32)起动,它将柱塞70和第一偏压装置88保持在后缩的锁定位置,如图3所示,起动按钮32被起动。在该示例性实施方案中,触发器91锁住柱塞70的带凸缘第二端72。当使用者起动该起动按钮32或其它起动装置时,触发器91松开柱塞70的带凸缘第二端72,使螺旋弹簧88得以向带凸缘的第二端72施压,将柱塞70推向装置10的第一端。在图3-5中以螺旋弹簧89的形式画出的第二偏压装置将注射器50在使用前固定在壳体12内的后缩位置,如图1和3中所示。在该后缩位置,针头55最好整个被套封在壳体12内。示例画出的螺旋弹簧89被安置在筒形部分53的近侧部分附近,并且可以放置在于壳体内部形成的搁板121上。螺旋弹簧89的顶端紧靠注射器50的带凸缘第二端56。第二偏压装置89的弹簧力将注射器50的带凸缘第二端56推离壳体12的第一端20,从而将注射器50保持在后缩位置,直至被驱动。装置10的其它元件也可以将注射器相对于壳体12定位。第一偏压装置88和第二偏压装置89可以具有适合用来对装置的某些元件施加偏压的任何合适的构型和张力。例如,第一偏压装置88具有适合使柱塞70和注射器50在被松开时向前运动的任何合适的尺寸、形状、能量和性能。第二偏压装置89具有适合使注射器50在起动前后缩的任何尺寸、形状、能量和性能。其它适合促进运动和从注射器中排出的装置也可以使用。仍旧参看图3-5的示例性实施方案,柱塞70还包括一个可压缩的膨胀的中央部分76。在该示例性实施方案中,棒71在中央部分被劈分形成一对凸出的弯部78,它们限定了可压缩的膨胀的中央部分76。凸出的弯部78可以作为模制的柱塞70的一部分预先形成,也可以分离地附接在柱塞70上。凸出的弯部78是可压缩的,因此它们能容易地向内径向运动,使棒的这一部分与棒的其余部分同样地适应环境。可压缩的膨胀的中央部分76有利于注射器50的运动,随后该剂量分两个基本上分离的阶段排出,如下所述。如图4所示,当驱动装置320起动触发器91以松开柱塞70时,螺旋弹簧88的弹簧力推动柱塞70朝前(近侧)运动。在第一操作阶段,运动的柱塞70推动弹簧50向前,于是针头55的尖部从壳体12的第一端20伸出。由第一螺旋弹簧88提供了最初的偏压力足以克服第二螺纹弹簧89的偏压力,使得注射器50能对抗第二螺旋弹簧89的反向偏压力进行运动。在该第一操作阶段,由凸出的弯部78形成的柱塞70的膨胀区76停靠在筒形部分53的第二端56上,阻止柱塞70在注射器筒形部分53中的运动。用这种方式,来自第一螺旋弹簧88的所有偏压力都被用来使注射器朝向装置10的第一端20向前运动。示于图3-5中的起动装置320可具有适合松开柱塞70或驱动装置10的任何尺寸、形状、构型和位置。例如,仍旧参看图2,起动装置320可以是在壳体12的远端30上形成的起动按钮32,或者可以包括其它合适的装置、例如止动销、旋钮开关和本领域已知的其它装置。虽然画出的起动装置320的位置接近装置10的远端30,但本领域技术人员会理解,该起动装置320可以位于装置10上的任何合适的位置。注射器50朝向装置10的近侧端20的前向运动继续对抗螺旋弹簧89的偏压力,直到筒形部分53的带凸缘末端56紧靠住挡板123,例如壳体12上的一个凸出物或凸缘,如图4所示。本领域技术人员会理解,可以使用另外的止动或限制装置,本发明不限于图示的止动装置。如图4所示,第一操作阶段推动针头55的尖部穿过装置10的第一端20处的开口28,使得针头55能够刺穿患者的皮肤。在这一阶段,注射器筒形部分53最好保持密封,没有从针头55排出物质。由止动装置56和123造成的干扰,保持针头55在后继步骤中处在从装置10的近侧开口端28伸出的选定位置。直到止动装置56、123停住了注射器50的运动,柱塞70的可压缩的中央膨胀部分76一直阻止柱塞70相对于筒形部分53发生运动。止动挡板56、123可处在相对于开口第一端20的任何合适的位置,以便使注射器50能穿过皮肤任何适合注射的深度。在壳体12的止动装置123卡位凸缘部分56,或其它的止动装置,停止了筒形部分53的进一步运动之后,发生第二操作阶段,螺旋弹簧88的延续的偏压力继续推动柱塞70相对于壳体12运动,如图5中所示。此偏压力造成柱塞70的弯部78径向朝内压缩并滑入筒形部分53的内部。此时元件123和56之间的干扰将筒形部分53保持在所选定的位置(针头露出),且弯部78处在压扁状态,螺旋弹簧88将柱塞70推入到筒形部分内。在柱塞70克服了为使弯部78压缩并进入筒形部分53内所必需的力之后,柱塞70对塞54施压,造成注射器50的内容物经由伸出的针头55排出。因为第一操作阶段已经使针头50移至皮肤内部,所以筒形部分53的内容物被直接注射到患者皮下区域中。参看图6,在本发明的一项实施方案中,自动注射装置10可包含两个咬合的元件:一个包括装置10的近侧元件(例如,注射器筒53,螺旋弹簧89,针头55和其它近侧元件)的注射器壳体组件121,和一个包括该装置的远侧元件(例如,用来驱动注射器的装置)的起动装置组件122。注射器壳体组件121和起动装置组件122可以用任何合适的方法连接。在图示的实施方案中,起动装置组件122的近侧端122a可以被裁制和结构成能插入注射器壳体组件121的远侧端121b中。此外,起动装置组件122的近侧端122a上的一个或多个接片127(图7、8A-8C和9中详细示出)可以卡扣连接到注射器壳体组件122的远侧端121b上的相应开口126中,以保证两个组件121、122及其中安置的元件对准和匹配。图7是根据本发明的示例实施方案的起动装置组件122的部件分解图。如图所示,该起动装置组件122包括图示的起动按钮32,图示的起动器盖34、一个远侧壳体元件12b(起动体)和一个螺旋弹簧88或其它偏压装置。图示的起动装置组件122还包括一个注射器驱动器,图中作为注射器驱动元件700画出,它从远侧壳体12b的近侧端122a中伸出,用来使注射器50在第一阶段运动,并驱动注射器50在第二阶段中排出其内容物。图8A-8C示例说明了在没有起动按钮32的情形下组装的远侧壳体元件12b、螺旋弹簧88和注射器起动组件700。图9是远侧壳体元件12b的透视图,图10是根据本发明示例实施方案的注射器起动元件700的透视图。如图1-2和7-9所示,远侧壳体元件12b包括一个基本上管形的主体,它可以包含轮廓线128以便于使用者抓住装置10。在远侧区30中可以形成一个台阶29以便于如上所述地放置起动器盖34。在台阶29的前方,远侧壳体元件12b的尺寸和形状被构造成能插入注射器壳体121的远侧端中。构成接片127以便于将两个壳体元件12a和12b连接和/或锁合在一起。如图9所示,接片127可以形成在远侧壳体元件12b的近侧端表面上的凹区127a中,并且还可以或者代之以包含肋条127b,用来导引接片进入相对于近侧壳体元件12a的锁定位置。本领域技术人员会认识到,可以使用任何适合将两个组件偶联在一起的装置,本发明不限于图示的偶联装置。如图2和8C所示,远侧壳体元件12b可以包括一个与该远侧壳体元件12b的较小直径的远侧端匹配的锚接盖12c,用来将用于起动装置10的起动装置锚接在远侧壳体元件12b上。锚接盖12c和远侧壳体元件12b的界面可以形成凹槽1234以便于起动按钮32卡扣连接在远侧壳体元件12b的远侧端上,或者可以如上所述地用其它合适的连接装置连接。参看图3和10,注射器驱动元件700优选是任何合适的材料形成的整体元件,例如缩醛塑料,但也可以使用其它合适的材料。注射器驱动元件700包括一个用来向相应的注射器50的塞54施压的加压端754,一个具有可压缩的中央膨胀部分(图中作为柱塞弯部78画出)的柱塞棒部分70,以及其它的元件,例如如下所述的用来将螺旋弹簧88锚接在注射器驱动元件700上的元件。可压缩的中央膨胀部分76促进相应的注射器50运动进入伸出的位置并如上所述地分两步挤压出注射器50的内容物。或者是,注射器可以包含多个用来使注射器50运动和/或促进其排出的驱动器。图2和10的注射器驱动元件700还可以在固体棒部分70离开弯部78的远侧包含一个指示器190。在装置10的操作期间和注射完成之后,指示器190被构造成与壳体12上的窗口130对齐,以指示注射完成。指示器190优选具有独特的颜色或结构以表示注射完成。如图2、7、8C和10中所示,图示的注射器驱动元件700还包括一个制动凸缘720,用来将驱动螺旋弹簧88保持在压缩位置,直至起动。制动凸缘720由一种材料按一定尺寸制造,使得当装置10被起动时,注射器驱动元件700能容易地在壳体12内滑动式地运动。由制动凸缘720远侧延伸,注射器驱动元件700形成一个供驱动螺旋弹簧88用的底座788。底座788末端是触发器锚定部分789。图示的底座788可以包括弹簧88围绕其盘旋的柔性支柱788a、788b。触发器锚定部分789可以包含从底座788伸出的凸脚7891,并被构造成与锚接盖12c和/或远侧壳体元件12b选择性啮合。与远侧壳体元件12b的远侧端偶联的起动按钮32被构造成固定住触发器锚定部分789,直至起动。当起动时,起动按钮32松开触发器锚定部分789,使螺旋弹簧88得以推动注射器驱动元件700在上述操作中朝向装置10的近侧端20运动。在示于图2、8C和10的后缩锚定位置(相应于图3的示意图),触发器锚接部分789与保持凸脚7891在锁定位置的壳体12相互作用,对抗螺旋弹簧88的偏压力,将注射器驱动元件700保持在后缩位置。在此位置中,凸缘720使弹簧88紧靠远侧壳体元件12b的远侧壁712收缩。锚接盖12c的开口713使起动按钮32得以进入锚接部分789。在此后缩位置,注射器驱动元件700的加压器754从远侧壳体元件12b的近侧端122a上的开口228伸出。当远侧壳体元件12b偶联在对应的注射器驱动装置121上时,加压器754伸入到注射器的筒形部分内。加压器754可以与装置10内安置的注射器50的塞54连成整体,相同,相连接或者相连通,并可具有适合向塞54加压的任何尺寸、形状和构型。在一项实施方案中,加压器754具有和相应的注射器50的筒形部分53的形状相对应的横截面,从而基本上密封住筒形部分53,并且该加压器754被构造成能在筒形部分53中滑动运动,以便向塞54施压和驱动注射器50。在图示的图7-10实施方案中,注射器驱动元件700构成一个单一的整体装置,用来锚定相应的注射器50、弹簧88和其它元件,驱动并使注射器运动至伸出位置,和分别地排出注射器50的内容物。图11是本发明一项示例实施方案的注射器壳体组件121的部件分解图,它被构造成与图7-10的起动装置组件122偶联和相互作用。图示的注射器壳体组件121包括一个近侧外壳元件12a,近侧盖24,近侧的第二偏压装置89,注射器载体500和一个阶形护罩12d,当组装并包含近侧开口28时,形成壳体12的近侧部分20,正如图2中也示出的。元件12a、12d、89、500和24合作安置了包含要注射物质的注射器50,并有利于装置10如上所述地分两个不同的操作阶段操作。图12、13和14分别详细图示出注射器载体500、阶式护罩12d和近侧盖24的示例性实施方案。图15a和15b分别是根据本发明一项实施方案的组装注射器壳体组件121的透视侧面图和横断侧面图。本领域技术人员会认识到,本发明不限于该示例性实施方案。现在参看图1、2、11、12和15b,图示的实施方案的注射器载体500包封了在装置10中使用的注射器50的远侧一半。注射器50停放在载体500上,二者均被装在壳体12中。在操作期间,注射器50和载体500朝前(例如近侧)在壳体12内移动。壳体12停止和限制载体500的运动,而载体500接下来停止和限制注射器50的运动。图示的注射器载体500具有基本上管状的结构,包括窗口切断口501,它优选与壳体12a上的窗口130对齐,以使使用者能在操作之前观察注射器50的内容物。注射器载体500可以包括一个带凸缘的远侧端562,它被构造成与注射器50的带凸缘的远侧端56(示于图3和15b中)对接。带凸缘的远侧端562可以起注射器50的阻尼器的作用。注射器500还可以包括一个中间凸缘563,它在图示的实施方案中和在近侧壳体元件12a上的内部挡板256(示于图15b中)相互作用,对于注射器50构成挡板,以限制注射器50朝前运动。图示的注射器载体还可以包括一个限制注射器50沿向后的远侧方向运动的近侧锚定部分503。在图示的实施方案中,近侧锚定部分503包括一个构造成与内部挡板256啮合的径向凹槽。一个注射器载体偶合器504向前伸出,越过近侧锚定部分503,以促进注射器500与弹簧89的远端及阶形护罩12d的联结,如图15b中所示。在一项实施方案中,注射器载体500固定在壳体12中,注射器50则在注射器载体500内相对于它选择性地和可控地滑动。或者是,注射器载体500在壳体12内以可滑动形式放置,并选择性地在壳体12内携带注射器50。注射器载体500可以具有适合在壳体12内携带或导引注射器50的任何构型和尺寸。参看图13和15b,图示的阶形护罩12d构成壳体12的近侧端20。图示的阶形护罩12d具有基本上管形的主体,包括一个限定装置10的近侧开口28的近侧凸台112,在装置10的工作期间,针头55穿过开口28伸出。管状主体部分116的台阶113形成了近侧凸台112,其直径小于阶形护罩12d的管状主体部分116。如图15b中所示,台阶113对于弹簧89构成一个前向挡板,限制弹簧89并阻止弹簧89朝向装置10的近侧端20的前向运动。在图15b中示出的示例性实施方案中,阶形护罩12d的远侧边缘115紧靠近侧壳体元件12a的挡板256的近侧边。现在参看图13,远侧臂114从阶形护罩12d伸出并锁住阶形护罩12d,以防止偶然的针头伸出。参看图14、15a和15b,图示的盖24的内部可包括多个径向凹槽241、243,用来接纳阶形护罩12d和近侧壳体12a的突出部分。例如,正如在图15b中最佳图示的,第一径向外部凹槽241接纳近侧壳体元件12a的侧壁242的近侧端。第二径向内部凹槽243则接纳凸台112的近侧端。当盖子24连接到壳体12上时,帽盖凸台26伸入到壳体12的内腔1012中,包围住置于其中的注射器50的近侧端。在一项实施方案中,盖子24的内部针头盖246(示于图15b中)套封住注射器针头55。当去掉盖子24时,注射器针头55暴露在壳体12的内腔1012中。盖子24还可以在其近侧端248包含一个开口。如上所述和图15a中示出的,近侧壳体元件12a中的开口126接纳起动装置组件122的接片127,以促进装置10的组装。上述的窗口130可以在近侧壳体元件12a中形成,以便使用者能观察装在组件121中的注射器的内容物,以及观察指示器190,它在注射完成后将充满窗口130。图16A和16B是彼此成90°偏移角的横断面图,说明了组装好的自动注射装置10,其中注射器壳体组件121和起动装置组件122联接在一起,以致使注射器驱动元件700的加压器754伸入到装在注射器壳体组件121内的注射器50的筒形部分中,并与注射器50的塞54连通。如图16b中所示,注射器驱动元件700的触发器锚接部分789是通过起动按钮32朝向壳体12的远侧端锚接。当使用者按下起动按钮32时,与起动按钮32连接的驱动臂32a压迫触发器锚接部分789的突出脚7891,松开注射器驱动装置700和弹簧88。在操作之前,作为弯部78画出的注射器驱动元件700的可压缩的中央膨胀部分76停靠在注射器50的凸缘56之上,以便使可压缩的中央膨胀部分76在受到松开的螺旋弹簧88的推动时,能对注射器筒形部分53施加压力,从而使注射器50在被驱动时在壳体12内向前运动。如上所述,一旦挡板,例如示于图15b和图16a中的近侧壳体元件12a上的挡板256,卡住该注射器并阻止伸出的注射器50再向前运动时,弹簧88上的持续的偏压力将继续使注射器驱动元件700向前运动,造成可压缩的中央膨胀部分76被压缩并运动进入注射器50的筒形部分53中。注射器驱动元件700在筒形部分53中的前向运动引起加压器754对塞54施压,造成注射器内容物排放到注射部位中。还如图16a和16b中所示,起动器盖34可以包括一个稳定的凸出物340,它经由起动器按钮32伸出并处在注射器驱动元件700的突出脚7891之间,以便在起动之前稳定该装置的元件。图17是本发明一项实施方案的自动注射装置10的注射器壳体组件121和起动装置组件122(参见图6和8a)之间接口的详细视图,示意说明了根据本发明一项实施方案的注射器驱动元件700的指示器190。指示器190可以具有独特的颜色和/或结构,以便向使用者指示注射完成。还参看图2,指示器190被构造成,当可压缩的中央膨胀部分76被压扁并向前移动到筒形部分53中,从而使注射器驱动元件700完成注射,并且将注射器50的内容物完全或基本上完全排出针头并进入患者体内之后,指示器190与壳体12的窗口130对齐。于是,在装置10操作之前,注射器筒形部分与窗口130对齐,可以看到其中的内容物。在注射之后,随着注射器筒形部分已经朝着装置10的近侧端20运动,针头55将从近侧端20伸出到注射部位内,并且注射器驱动元件700已在注射器筒形部分53内向前运动,指示器190与窗口对齐以指示注射完成。因此,即使操作的第一阶段(注射器50移入暴露的位置,针头55伸出)完成,指示器不会与窗口130对齐或者指示注射的完成,这要等到注射器驱动元件700已经将注射器50的内容物推出筒形部分53为止。图18-22是根据本发明一项示例性实施方案的组装好的自动注射装置10’的横截面图。自动注射装置10’的这一示例实施方案包括两个配套的近侧和远侧壳体元件12a和12b。近侧和远侧壳体元件12a和12b配套形成一个完整的壳体12。如图所示,构成壳体12近侧端的近侧壳体元件12a接纳远侧壳体元件12b的近侧端。协同的凸台312和凹槽313,或多个协同的凸台和凹槽313,有利于图示实施方案中近侧和远侧壳体元件12a和12b的配合。其它合适的匹配装置也可以采用。在远侧壳体元件12b的外表面上形成的搁板29可以对第二个可取出的盖子34构成挡板。如图所示,起动按钮32’可以是一只盖住远侧壳体元件12b的盖子。图示的起动按钮32’相对于远侧壳体元件12b滑动并起动注射器驱动器,例如柱塞70或注射器驱动元件700。在靠近远侧壳体元件12b的远端30处的远侧壳体元件12b的外表面上形成的一个搁板/台阶138使起动按钮32’得以相对壳体12进行运动并对运动加以限制,如图20和22中所示。图示的起动按钮32’以可松开的方式固定住柱塞70’的柔性锚接接臂172。当按下时,起动按钮32’松开柔性锚接臂172,使得作为弹簧88’画出的第一偏压装置将柱塞70’朝装置10’的近侧端推动。在图18-22的实施方案中,柱塞70’还包含一个凸缘72’,位于可压缩的中央膨胀部分78和柱塞棒71’的远侧端之间。第一偏压装置88’位于壳体12的内部远侧端和凸缘72’之间,对柱塞70施加朝向壳体12’近侧端的偏压。如上所述,当起动按钮34’松开锚定臂172时,螺旋弹簧88’或其它合适的偏压装置将柱塞推向装置10的远侧端20。图示的实施方案10’还包括一个在柱塞棒71’的中间部分于凸缘72’和可压缩的膨胀部分76(图中以柔性弯部78’表示)之间形成的指示器190。图18-22的注射器50’可以包含凸出物或其它合适的元件以促进注射器在壳体12’内的受控运动。例如,参看图18,注射器50’包括一个套筒157,它构成一个近侧凸出物158,用于停靠在壳体12’的内表面上形成的第一凸出物168的近侧边,以便限制注射器50’在壳体12’中沿远侧方向的远动。套筒157也可以形成一个凸缘159,它可以紧靠第一凸出物168的远侧边,以便限制注射器50’在注射期间沿近侧方向运动。在图18-22中,作为螺旋弹簧89’画出的第二偏压装置安置在注射器50’的近侧部分附近。在壳体12’的近侧内表面处形成的搁板169接纳螺旋弹簧89’的近侧端。参看图19,注射器套筒157的近侧突出物158,或其它合适安置的装置,接纳螺旋弹簧89’的远侧端。如上所述,第二偏压装置89’对壳体12’内后缩位置上的注射器50’施加偏压,直至装置10起动。如图18-22中所示,自动注射装置10’装有一个指示器190以便指示装置10的使用者注射器50中的剂量何时已完全或基本上完全射出。在图示的实施方案中,指示器190是形成在柱塞棒71’的位于可压缩的中央膨胀部分76和凹缘72’之间的部位上。当柱塞棒71在操作期间运动时,指示器190朝前运动,并且当注射器中的剂量排空时与窗口130对齐。指示器190优选具有与所注射的物质不同的颜色或样式,它完全充满窗口,指示该剂量已被排出。任何合适的指示器均可使用。在该剂量经由针头55从装置10中射出后,针头护套可以自动地前进,套住从壳体近侧端20伸出的暴露的针头55以防止偶然的扎刺,该护套可以由护罩12d的近端20形成。参看图23,图示的壳体12包括一个穿过壳体12的侧壁形成的窗口130,以便使用者能观察注射器的内容物。图示的窗口130优选具有锁眼形状。例如,窗口130包括基本上是直线的第一端132,还可包括一个弯曲的内缘132a。窗口130的第二端134可以基本上是半球形,并且比窗口130的第一端132要宽。窗口130可包括一个充满线135,以便能确定注射器内有适当的剂量。根据本发明的一项实施方案,图示的自动注射装置可用来释放一定剂量的TNF抑制剂,用以治疗关节炎和其它疾病。在一项实施方案中,装在注射器50或50’内的溶液含有40mg的药物产品(TNFα阻断剂或抑制剂)、1ml阿达木单抗:40mg阿达木单抗,4.93mg氯化钠,0.69mg二水含磷酸二氢钠(monobasicsodiumphosphatedehydrate),1.22mg二水合磷酸氢二钠,0.24mg柠檬酸钠,1.04mg-水合柠檬酸,9.6mg甘露醇,0.8mg吐温50和注射用水,必要时加入USP氢氧化钠将pH调节至约5.2。图24说明了根据本发明的一项示例性实施方案用该装置向使用者释放一定剂量的物质,例如TNF抑制剂。在第一步中,向使用者提供一只预装好的自动注射装置,例如上述的装置10或装置10’。接着,使用者选择和准备用来在皮下区域接受该物质的注射部位400。例如,使用者可以用合适的清洗装置,例如一种酒精棉片(可以与本发明的装置10或10’结合在一起),清洗注射部位。在该准备工作后,使用者配制用于注射的剂量。例如,使用者可以通过窗口130检查溶液,以保证溶液有适当的颜色和稠度,并且液体的水平面是在充满线上以保证剂量合适。在确保预灌装注射器中的剂量和内容物合适之后,使用者取下装置10或10’的第一盖24和第二盖34,暴露出第一端20上的开口28和第二端30上的起动按钮32。然后,使用者放置该自动注射装置10或10’,以开口第一端20贴靠或邻近注射部位。使用者可以挤压这一区域的皮肤以方便注射。自动注射装置10或10’优选保持与使用者的身体成大约90°角,如图24中所示。在放置后,使用者压下起动按钮32以开始注射。起动按钮的压下可以产生一个可听见的指示(噪音),例如“卡嗒”声,以指示开始注射。如上所述,起动按钮32的压下造成该起动按钮松开锚定器,例如注射器驱动元件700的锚接端789,从而使偏压弹簧88推动注射器驱动元件700,以及因此注射器50,朝向装置10或10’的近侧端20运动。在注射器50刺穿皮肤或进入施药部位之后,注射器50的前向运动停止,注射器驱动装置或其它装置随即推动注射器塞54挤出注射器50的内容物。使用者将自动注射装置10或10’在图24中所示的位置保持预定的一段时间。如果在自动注射装置10中装有指示器190,使用者要将自动注射装置10保持就位,直至指示器190充满窗口130,指示全部或基本上全部剂量的物质已被排出。随后,使用者移除装置100以便将针头55拔出皮肤。针头55优选自动地被套封以防止意外的扎刺。然后使用者可以丢弃排空的自动注射装置10或10’。根据本发明的另一实施方案,可以提供一种训练用自动注射装置,用于训练使用者如何使用自动注射(training)装置10或10’。图示的训练用注射装置模拟自动注射装置10或10’的功能,但不向患者注射物质。训练用自动注射装置可具有和上述的自动注射装置10及10’基本上相似的元件,但没有针头和/或药物。例如,训练用自动注射装置可以装入空气,在起动后空气从注射器筒形部分53排出。训练用自动注射装置的操作推进该注射器并排出空气或其它良性物质,优选不刺穿使用者的皮肤。训练用自动注射装置优选包括一个指示器,例如指示器190。训练用自动注射装置可以帮助训练使用者习惯于自动注射装置的操纵、声音、感觉、操作、指示器190的使用和/或时间控制,而不浪费宝贵的资源。本发明提供了明显优于先有的施药(特别是TNFα抑制剂)方法的优越性。例如,这种自动注射装置强化了给药,方便,疼痛较小,包含一个隐藏的针夹,在某种程度上消除了“害怕打针”的患者的担心和忧虑,于是害怕不再是一个因素。此外,该自动注射装置有效地释放出药物或其它物质,同时是安全的。本发明的自动注射装置还具有安全性的优点。与传统的注射器不同,该自动注射装置没有针头暴露。自动注射装置包括一个针头护套,它包围针头并保护患者在使用前后免受针刺伤害。另外,自动注射装置上的安全盖防止了意外的错误起动,而这在预灌装注射器中可能发生。一个听得见的“卡嗒”声告知注射开始,而检测窗口中的醒目的指示器指示患者全部剂料已完全施用。本发明的自动注射装置的使用实例还详细描述于美国临时专利申请No.60/818231中,该申请在本文中被全文引用作为参考。在PCT/EP2005/002487中描述了自动注射装置的其它实例,该专利也专门全文引用作为参考。美国外观设计专利申请29/265691和29/265,646也描述了自动注射装置,它们也都被并入本文作为参考。III.供本发明的组合物和方法使用的TNFα抑制剂本发明可以用来向使用者(本文中也称作患者)施用一定剂量的物质,例如一种液体药物,如TNFα抑制剂。在一项实施方案中,本发明的自动注射装置释放的剂量含有一种人TNFα抗体,或其抗原结合部分。一种特别优选的药物是TNFα抑制剂。本文中使用的术语“人TNFα”(本文中缩写成hTNFα或简称为hTNF),是指以17kD分泌型形式和26kD膜结合形式存在的一种人细胞因子,其生物学活化形式由非共价键合的17kD分子的三聚体组成。在例如Pennica,D.,etal(1984)Nature312:724-729;Davis,J.M.,etal.(1987)Biochemistry26:1322-1326;和Jones,E.Y.,etal.(1989)Nature338:225-228中进一步描述了hTNFα的结构。人TNFα一词包括重组人TNFα(rhTNFα),它可以用标准的重组表达方法制备,或由市场购买(R&DSystems,CatalogNo.210-TA,Minneapolis,MN)。TNFα也称作TNF。术语“TNFα抑制剂”是指干扰TNFα活性的一种试剂。该术语也包括本文中描述的各种抗-TNFα人抗体(本文中可与TNFα抗体互换使用)和抗体部分,以及在美国专利6,090,382,6,258,562,6,509,015和美国专利申请09/801185和10/302356中提到的那些。在一项实施方案中,本发明中使用的TNFα抑制剂是一种抗TNFα抗体或其片段,包括英夫利昔单抗(JohnsonandJohuson;在美国专利5,656,272中提到,本文中并入作为参考),CDP571(一种人源化的单克隆克TNF-αIgG4抗体),CDP870(一种人源化的单克隆抗TNF-α抗体片段),抗TNFdAb(Peptech),CNTO148(戈利木单抗;MedarexandCentocor,见WO02/12502),和阿达木单抗(AbbottLaboratories,一种人抗TNFmAb,在美国专利6,090,382中作为D2E7描述)。在美国专利6,593,458,6,498,237,6,451,983和6,448,380中描述了可以在本发明中使用的其它TNF抗体,上述专利均并入本文作为参考。在另一实施方案中,TNFα抑制剂是一种TNF融合蛋白,例如依那西普(Amgen.;在WO91/03553和WO09/406476中提取,并入本文中作为参考)。在另一实施方案中,TNFα抑制剂是一种重组TNF结合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。这里使用的“抗体”一词,是指含有由二硫键连接的四个多肽链(两个重(H)链和两个轻(L)链)的免疫球蛋白分子。每个重链由重链可变区(本文中缩写成HCVR或VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个域CH1、CH2和CH3组成。每个轻链区由轻链可变区(本文中缩写成LCVR或VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个域CL组成。VH和VL区可以进一步再分成高变区,称作互补决定区(CDR),夹杂着称为构架区(FR)的更保守的区域。各VH和VL均由三个CDR和四个FR组成,从氨基端向羧基端按以下次序排列:FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。在美国专利6,090,382,6,258,562和6,509,015中更详细地描述了本发明的抗体,它们均被全文并入本文作为参考。本文中使用的术语抗体的“抗原结合部分”(或简称“抗体部分”),是指抗体的一个或多个保留与抗原(例如hTNFα)特异结合能力的片段。已经表明,全长抗体的片段能行使抗体的抗原结合功能。包含在术语抗体的“抗原结合部分”的结合片段的实例包括:(1)Fab片段,一种由VL、VH、CL和CH1域组成的一价片段;(2)F(ab’)2片段,一种含有通过二硫桥键在绞链区联接形成的两个Fab片段的二价片段;(3)由VH和CH1域组成的Fd片段;(4)由抗体的单臂的VL和VH域组成的Fv片段;(5)一个dAb片段(Wardetal(1989)Nature341:544-546),它由VH或VL域构成;(6)一个分离的互补决定区(CDR):和(7)一个可变域(DVD)抗体。另外,虽然Fv片段的两个域VL和VH是被分别的基因编码,但它们能够利用重组方法通过合成的接头连接,这种接头使它们能被制成一个单一的蛋白链,其中VL和VH区配对形成一价的分子(称作单链Fv(scFv);见Birdetal.(1988)Science242:423-426;和Hustonetal.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883)。这种单链抗体也被包括在术语抗体的“抗原结合部分”中。其它形式的单链抗体,例如双特异抗体,也被包括在内。双特异抗体是二价的、双特异性抗体,其中VH和VL域被表达在一个单一多肽链上,但是使用的接头太短,不能使同一链上的两个域之间配对,从而迫使该域与另一链的互补域配对,并产生了两个抗体结合位(例如见Holligeretal.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.JSA90:6444-6448,Poljaketal.(1994)Structure2:1121-1123)。本发明的抗体部分更详细地描述在美国专利6,090,382,6,258,562,6,509,015中,这些专利均在本文中全文引用作为参考。在一项实施方案中,本发明的方法和组合物中使用的TNF抑制剂包括TNF融合蛋白,例如依那西普(Amgen;在WO91/03553和WO09/406476中描述,并入本文作为参考),以及重组TNF结合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。在一项实施方案中,本发明的方法和组合物中使用的TNF抑制剂包括分离的人抗体或其抗原结合部分,它们以高亲合性和低脱离速率与人TNFα结合,并具有高中和能力。优选本发明的人抗体是重组的中和人抗-hTNFα抗体。最优选的本发明重组中和抗体在本文中称作D2E7,也称作或阿达木单抗(D2E7VL区的氨基酸序列显示在美国专利6,090,382的SEQIDNO:1中,D2E7VH区的氨基酸序列显示在美国专利6,090,382的SEQIDNO:2中)。在Salfeldetal.,美国专利6,090,382,6,258,562和6,509,015中描述了D2E7的性质,它们均并入本文作为参考。TNFα抑制剂的其它实例包括嵌合和人源化的鼠抗hTNFα抗体,它们已经过治疗类风湿性关节炎的临床试验(例如见Elliottetal.(1994)Lancet344,1125-1127;Eliotetal.(1994),Lancet344:1105-1110;Rankinetal.(1995)Br.J.Rheumatol.34:334-342)。在另一实施方案中,本发明使用的TNFα抑制剂是一种抗TNFα抗体或其片段,包括英夫利昔单抗(JohnsonandJohnson;描述于美国专利5,656,272中,并入本文作为参考),CDP571(一种人源化单克降抗TNFαIgG抗体),CDP870(一种人源化的单克隆抗TNFα抗体片段),抗TNFdAb(Peptech)和CNTO148(戈利木单抗,MedarexandCentocor,见WO02/12502)。本文中使用的术语“重组人抗体”包括利用重组方法制备、表达、创造或分离的所有人抗体,例如用转染到宿主细胞内的重组表达载体表达的抗体(下文进一步说明),从重组的组合人抗体文库中分离的抗体(下面进一步说明)从动物(例如小鼠)中分离出的人免疫球蛋白基因转基因抗体(例如见Tayloretal.(1992)Nucl.AcidRes.20:6287)或利用涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接成其它DNA序列的任何其它方法制备、表达、创造或分离的抗体。这些重组人抗体具有从人种系免疫球蛋白序列衍生的可变区和恒定区。但是,在某些实施方案中,这些重组人抗体经受体外诱变(或者,当使用动物的人Ig序列转基因时,体内体细胞诱变)。因此该重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列虽然与人种系VH和VL序列有关或由其衍生,但可能不是天然存在于体内人抗体种系所有组成成分之中的序列。这些嵌合抗体、人源化抗体、人抗体和双特异抗体能够用本领域已知的重组DNA技术制备,例如利用下述文献中描述的方法制备:PCT国际专利申请PCT/US86/02269,欧洲专利申请184,187,欧洲专利申请171,496,欧洲专利申请173,494,PCT国际专利申请WO86/01533,美国专利4,816,587,欧洲专利申请125,023;Betteretal.(1988)Science240:1041-1043;Liuet.al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:3439-3443;Liuetal.(1987)J.Immunol.139:3521-3526;Sunetal.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:214-218;Nishimuraetal.(1987)CancerRes.47:999-1005;Woodetal.(1985)Nature314:446-449;Shawetal.(1988)J.Natl.CancerInst.80:1553-1559;Morrison(1985)Science229:1202-1207;Oietal.(1986)BioTechniques4:214;U.S.Pat.No.5,225,539;Jonesetal.(1986)Nature321:552-525;Verhoeyanetal.(1988)Science239:1534;andBeidleretal.(1988)J.Immunol.141:4053-4060,Queenetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:10029-10033(1989),US5,530,101,US5,585,089,US5,693,761,US5,693,762,Selicketal.,WO90/07861,和Winter,US5,225,539。这里使用的“分离的抗体”一词,是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的一种抗体(例如,特异地结合hTNFα的一种分离的抗体基本上不含与非hTNFα的其它抗原特异结合的抗体)。但是,特异地结合hTNFα的分离的抗体可以具有与其它抗原(例如来自其它物种的TNFα)的交叉反应活性。另外,分离的抗体可以基本上不含其它的细胞物质和/或化学物质。这里使用的术语“中和抗体”(或“中和hTNFα活性的抗体”...
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