一种白花丹参提取物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种白花丹参提取物制剂，是以白花丹参提取物为主要原料，添加药学上可接受的载体、赋形剂或抗氧化剂之一或组合制成白花丹参提取物制剂；所述白花丹参提取物的有效部位群包括丹酚酸B、总丹酚酸、丹参酮IIA和总丹参酮，其中丹酚酸B含量10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮IIA含量0.2%-20%，总丹参酮含量10-30%。本发明提取方法简单，提取效果好，利用提取物制成制剂的方法简单，方便。
【专利说明】一种白花丹参提取物制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及白花丹参提取物制剂，更详细地说，本发明涉及用于治疗血栓闭塞性 脉管炎的白花丹参提取物制剂。
【背景技术】
[0002] 脉管炎是发生于中小动脉（同时累及静脉及神经）的慢性、进行性、节段性、炎症性 血管损害，病变累及血管全层，导致管腔狭窄、闭塞，严重者可发生肢端不易愈合的溃疡及 坏疽，从而导致患者的永久性功能障碍或肢体丢失，甚至死亡。现代研究证实，该疾病的发 病机理与患者的身体机能和生活习惯有关。迄今为止，对该病的治疗方法主要以药物治疗 和手术治疗为主。
[0003] 白花丹参为唇形科植物丹参的变种，除了具有丹参的活血祛瘀，通经止痛，清心除 烦，凉血消痈的功效外，还对血栓闭塞性脉管炎有独特疗效。丹参始记于《神农本草经》，列 为上品；《本草纲目》记载味苦，微寒，无毒；《神农本草经》记载入心、肝经。具有活血祛瘀， 通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效。主治胸痹心痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，月经不调，疮痈 肿痛等。
[0004] 山东民间流传应用白花丹参治疗血栓闭塞性脉管炎已有一百多年历史，经临 床研究发现，白花丹参对治疗血栓闭塞性脉管炎疗效显著，参见高允生等，中国临床康 复，2005, 9(1) : 115-117。尚俊德教授利用白花丹参活血化瘀的功效，成功治疗血栓闭塞性 脉管炎144例，参见尚德俊等，山东中医杂志，1986, 5(2) : 14-16。另有报道指出，白花丹参 在治疗血栓闭塞性脉管炎方面确有疗效，参见李允尧等，中药材，2000, 23 (2) : 69。
[0005] 随着对白花丹参药理研究的不断深入，为其在血栓闭塞性脉管炎的治疗方面提 供了可靠的理论依据。白花丹参水提物有显著抗氧化应激作用，其机制与清除自由基 或抑制脂质过氧化反应，提高内源性抗氧化酶的活力有关，参见张斌等，中成药，2007， 29(6) :882-883。白花丹参制剂能抑制H202引起的血管内皮细胞减少，降低凋亡细胞比例， 对内皮细胞氧化应激损伤有保护作用，参见焦鹏等，中国现代医生，2007,45 (13) : 14-16。
[0006] 以上药理研究均是建立在白花丹参根的提取物上，这意味着不管是水溶性酚酸类 成分，还是脂溶性丹参酮类成分均为有效成分。但现有的有关白花丹参治疗血管闭塞性脉 管炎的专利，仅仅涉及到水溶性丹酚酸类成分的作用，而忽略了脂溶性部分。朱海林研究发 现白花丹参总丹参酮类化合物能明显减轻模型大鼠患肢病变程度和范围，减轻炎症反应， 减少血管内血栓形成范围，并能降低血清中TXB2、ET含量，升高6-K-PGF la含量。参见中药 材2012, 35 (5) :780。唐涛等以小鼠腹腔巨噬细胞系RAW264. 7作为药物刺激靶细胞，使用 不同浓度的分析纯丹参酮II A对RAW264. 7细胞系进行刺激，发现丹参酮II A能抑制炎症细 胞的增殖，参见唐涛等，生物技术通讯，2007, 18 (1):51。可见，白花丹参中脂溶性丹参酮类 成分的作用不容忽视。
[0007] 目前，白花丹参制剂以功能饮料和茶饮居多，其他剂型却相对较少。且在这些产品 中，多采用醇提或水提的工艺对白花丹参药材中水溶性成分或脂溶性成分进行提取，没有 对同时兼顾两种成分的提取工艺进行考察。由此可见，在对白花丹参制剂剂型的开发和工 艺技术的改进上，均存在许多缺陷，针对这些存在的问题，本发明公开了一种同时兼顾白花 丹参水溶性成分和脂溶性成分的提取工艺及相关制剂。
【发明内容】
[0008] 基于上述【背景技术】部分的叙述，长期以来迫切需要开发出对于脉管炎疗效显著而 且毒副作用小的药物。本发明人经过多年的研究和大量试验，发现采用白花丹参作原料，采 用特定的提取方法所获得的白花丹参提取物，能够有效地治疗血栓闭塞性脉管炎，而且产 生的毒副作用很小。本发明提取方法简单，提取效果好，利用提取物制成制剂的方法简单， 方便。
[0009] -种白花丹参提取物制剂，以白花丹参提取物为主要原料，添加药学上可接受的 载体、赋形剂或抗氧化剂之一或组合制成白花丹参提取物制剂；所述白花丹参提取物的有 效部位群包括丹酚酸B、总丹酚酸、丹参酮II a和总丹参酮，其中丹酚酸B含量10%_60%，总 丹酚酸含量20%-70%，丹参酮II a含量〇. 2%-20%，总丹参酮含量10-30%。
[0010] 进一步的，所述白花丹参提取物制剂为白花丹参提取物口服制剂，选自片剂、胶囊 剂、冲剂、软剂、滴丸、泡腾片制剂之一。
[0011] 其中，所述白花丹参提取物片剂为，按1〇%_80%比白花丹参提取物粉末和辅料(崩 解齐U、填充剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂和甜味剂)，将除润滑剂之外的辅料和白花丹参提取 物粉末充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20 目及60目筛整粒；加入润滑剂，充分混合后压片即得；其中白花丹参提取物粉末中丹酚酸B 含量10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮II A含量0. 2%-20%，总丹参酮含量10-30%。
[0012] 进一步的，所述填充剂有淀粉、糊精、β-环糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微 晶纤维素、聚乙二醇系类中的一种或几种混合物；粘合剂选自水、乙醇-水（5%-95%)、聚乙 烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉 钠、异丙醇、无水乙醇等一种及一种以上的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁、己二酸、聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上的混合物； 所述的崩解剂有淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代 羟丙基纤维素等的一种或几种混合物；矫味剂选自薄荷香精、桔子香精、甜橙香精、菠萝香 精、草莓香精、苹果香精、柠檬香精、桃子香精、杏子香精、香蕉香精、樱桃香精、椰子香精、芒 果香精、葡萄香精、哈密瓜香精、荔枝香精、香草香精、咖啡香精、及巧克力香精的一种及一 种以上的混合物；甜味剂选自蔗糖、糖精钠(钙)、阿斯巴甜、甜菊苷、蛋白糖、环己烷胺基磺 酸(钠)、甘草甜素、天冬甜精的一种或几种混合物。
[0013] 进一步的，所述崩解剂为交联聚维酮（PVPP)，添加量为4%?6%，或羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)，添加量5%?30% ;填充剂有糊精、可压性淀粉或乳糖，添加量为20%?28% ;润滑 剂的用量为制剂的〇. 5%?2%。
[0014] 优选的，所述填充剂为乳糖，添加量为25%，崩解剂为羧甲基淀粉钠，添加量为5%。
[0015] 进一步的，所述白花丹参提取物肠溶片剂的制备方法包括：
[0016] (1)取白花丹参提取物粉末，按规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和崩 解剂、填充剂、润滑剂等辅料，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机 中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入硬脂酸镁，充分混合后 压片即得素片剂备用；
[0017] (2)选用丙烯酸II号树脂为包衣材料，包衣溶液的配制为将邻苯二甲酸二乙酯的 用量为包衣溶液总体积的10?25%，包衣液溶剂为75%至100%乙醇；称取丙烯酸II号树脂 加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及75%至100%乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙 烯酸II号树脂浓度为6%?12%的包衣液；
[0018] (3)将上述所制得的片剂，采用上述制得的包衣液进行包衣：包衣锅倾角为 40°?45°，喷枪雾化压力为0.18MPa，控制包衣锅温度为40°C±1°C，包衣锅转速为22r. p. m?28r. p. m，喷速为2?2. 5ml/min。调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜。 包衣完成后继续吹热风5-10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜；制成白花丹参提取物 肠溶片剂。
[0019] 进一步的，所述步骤（1)中称取丙烯酸II号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯 及85%乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸II号树脂浓度为10% (体积百分比） 的包衣液；其中，邻苯二甲酸二乙酯及85%乙醇混合溶液为85%乙醇与邻苯二甲酸二乙酯按 75:25的用量混合。
[0020] 进一步的，所述白花丹参提取物的制备方法为：（1)以白花丹参药材为原料，用 60%的乙醇，在90-KKTC进行加热提取，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返溶，静置沉淀 24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2)将第一步中的水溶性部分用大孔树脂处 理，水洗除去杂质后，用50%的乙醇溶液洗脱树脂至有效成分完全洗出，回收溶剂并喷雾干 燥，得提取物。（3)将第一步中的沉淀部分在60°C下减压干燥，得提取物。（4)将分所得提 取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末。
【具体实施方式】
[0021] 本发明的目的在于提供一种白花丹参提取物制剂及其制备方法，为白花丹参提取 物口服制剂，选自片剂、胶囊剂、冲剂软胶囊制剂、滴丸制剂之一。
[0022] 其中，所述白花丹参提取物片剂为，按10%_80%比例称取白花丹参提取物粉末和 辅料(崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂和甜味剂)，并通过1〇〇目筛使其充分混合均 匀，制粒，压片即得；其中白花丹参提取物粉末中丹酚酸B和总丹酚酸在提取物中丹酚酸B 含量10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮II A含量0. 2%-20%，总丹参酮含量10-30%。其 中所述白花丹参提取物的制备方法为：（1)以白花丹参药材为原料，用60%的乙醇，在90? l〇〇°C进行加热提取，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返溶，静置沉淀24h，离心，分别收集 水溶液部分和沉淀部分。（2)将第一步中的水溶性部分用大孔树脂处理，水洗除去杂质后， 用50%的乙醇溶液洗脱树脂至有效成分完全洗出，回收溶剂并喷雾干燥，得提取物。（3)将 第一步中的沉淀部分在60°C下减压干燥，得提取物。（4)将两部分所得提取物混合均匀，过 100目筛，得到白花丹参提取物粉末。
[0023] 下面已制备基础片剂做详细说明：
[0024] 1.处方剂量和片重：设每片药片片重为300mg，含药材提取物粉末208mg。
[0025] 1.1处方设计目的
[0026] 辅料的选择直接影响片剂的内在质量，结合临床用药实际需求，所得的白花丹参 片芯能够在15min左右崩解。
[0027] 1. 2制备方法和处方的预筛选
[0028] 按以下各项中处方规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和崩解剂、填充 齐U、润滑剂等，并通过1〇〇目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经 破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒。加入硬脂酸镁，充分混合后以直径10_ 浅凹型冲头压片即得。
[0029] 1. 2. 1填充剂及崩解剂种类的选择
[0030] 本实验拟定候选的填充剂有糊精、可压性淀粉和乳糖，崩解剂为交联聚维酮 (PVPP)或羧甲基淀粉钠（CMS-Na)，润滑剂硬脂酸镁的用量为千分之五。按照表1所列处方 筛选填充剂和崩解剂种类；考察指标为硬度、崩解时间和外观评价。
[0031] 表1填充剂和崩解剂种类的筛选
[0032]
【权利要求】
1. 一种白花丹参提取物制剂，其特征在于：以白花丹参提取物为主要原料，添加药学 上可接受的载体、赋形剂或抗氧化剂之一或组合制成白花丹参提取物制剂；所述白花丹参 提取物的有效部位群包括丹酚酸B、总丹酚酸、丹参酮II A和总丹参酮，其中丹酚酸B含量 10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮II A含量0. 2%-20%，总丹参酮含量10-30%。
2. 根据权利要求1所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述白花丹参提取物制 剂为白花丹参提取物口服制剂，选自片剂、胶囊剂、冲剂、软胶囊制剂、滴丸制剂之一。
3. 根据权利要求2所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述白花丹参提取物制 剂为，按1〇%_8〇%的比例添加白花丹参提取物粉末；其余为辅料(崩解剂、填充剂、润滑剂、 粘合剂、矫味剂和甜味剂)，将除润滑剂之外的辅料和白花丹参提取物粉末充分混合均匀， 然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；力口 入润滑剂，充分混合后压片即得；其中白花丹参提取物粉末中丹酚酸B含量10%-60%，总丹 酚酸含量20%-70%，丹参酮II a含量〇. 2%-20%，总丹参酮含量10-30%。
4. 根据权利要求3所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述填充剂有淀粉、糊 精、β_环糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇系类中的一种或几种混 合物；粘合剂选自水、乙醇-水（5%_ 95%)、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧 甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、异丙醇、无水乙醇等一种及一种以上的 混合物；润滑剂选自硬脂酸镁、己二酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、 十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上的混合物；所述的崩解剂有淀粉、交联聚乙烯吡咯烷 酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等的一种或几种混合物；矫 味剂选自薄荷香精、桔子香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、柠檬香精、桃子香 精、杏子香精、香蕉香精、樱桃香精、椰子香精、芒果香精、葡萄香精、哈密瓜香精、荔枝香精、 香草香精、咖啡香精、及巧克力香精的一种及一种以上的混合物；甜味剂选自蔗糖、糖精钠 (钙)、阿斯巴甜、甜菊苷、蛋白糖、环己烷胺基磺酸(钠)、甘草甜素、天冬甜精的一种或几种混 合物。
5. 根据权利要求4所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维 酮（PVPP)，添加量为49Γ6%，或羧甲基淀粉钠（CMS-Na)，添加量59Γ30% ;填充剂为糊精、可压 性淀粉或乳糖，添加量为209Γ28% ;润滑剂的用量为制剂的0. 59Γ2%。
6. 根据权利要求4所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：填充剂为乳糖，添加量为 25%，崩解剂为羧甲基淀粉钠，添加量为5%。
7. 根据权利要求1或3所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述白花丹参提取 物肠溶片剂的制备方法包括： (1) 取白花丹参提取物粉末，按规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和崩解剂、 填充剂、润滑剂等辅料，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成 胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入硬脂酸镁，充分混合后压片即 得素片剂备用； (2) 选用丙烯酸II号树脂为包衣材料，包衣溶液的配制为将邻苯二甲酸二乙酯的用量 为包衣溶液总体积的1(Γ25%，包衣液溶剂为75%至100%乙醇；称取丙烯酸II号树脂加入到 配制的邻苯二甲酸二乙酯及75%至100%乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸II 号树脂浓度为69Γ12%的包衣液； (3)将上述所制得的片剂，采用上述制得的包衣液进行包衣：包衣锅倾角为 40°?45°，喷枪雾化压力为0.18 MPa，控制包衣锅温度为40°C±1°C，包衣锅转速为22 r. p. m?28r. p. m，喷速为2?2. 5ml/min ;调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜； 包衣完成后继续吹热风5-10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜；制成白花丹参提取物 肠溶片剂。
8. 根据权利要求7所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述步骤（1)中称取丙烯 酸II号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及85%乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得 到丙烯酸II号树脂浓度为10%的包衣液；其中，邻苯二甲酸二乙酯及无水乙醇混合溶液为 85%乙醇与邻苯二甲酸二乙酯按75:25的用量混合。
9. 根据权利要求1所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述白花丹参提取物的 制备方法为：（1)以白花丹参药材为原料，用60%的乙醇，在90-KKTC进行加热提取，将提 取液浓缩至无醇味，然后用水反溶，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分； (2)将第一步中的水溶性部分用大孔树脂处理，水洗除去杂质后，用50%的乙醇溶液洗脱 树脂至有效成分完全洗出，回收溶剂并喷雾干燥，得提取物；（3)将第一步中的沉淀部分在 60°C下减压干燥，得提取物；（4)将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参 提取物粉末。
【文档编号】A61P9/14GK104208147SQ201310211899
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2013年5月30日
【发明者】仝燕, 王锦玉, 马振山, 王琳, 张早华 申请人:中国中医科学院中药研究所