专利名称：丹参提取物缓释微丸及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种丹参提取物缓释微丸以及该微丸的制备方法和用途，属于制药领 域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压和脑梗塞是当今世界上最常见和危害最 大的疾病之一，还可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。缓释制剂由于口服后能在较长时间内持续释放药物，释放速度缓慢，血药浓度平 稳，所以可以延长作用时间，缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放并吸收，血药浓度 “峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓 度范围之内以维持疗效。与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作 用。有研究表明，70-80%的心脑血管疾病的发病时间都是在清晨，然而目前服用的丹 参片，每日需要服用三次。因此，心脑血管疾病患者在临睡前服用后，次日的清晨人体内的 血药浓度最低，增加了心脑血管疾病的发病机率。此外丹参制剂中的活性成分丹参提取物 是多成分、多靶点发挥整体治疗作用，其作用机理复杂，这就为研究以丹参提取物作为药物 活性成分的丹参提取物缓释剂型的研究造成一定困难。因此基于以上原因，研究丹参提取物为药物活性成分，在人体内平稳释放的丹参 缓释剂型成了本领域研究人员需要解决的问题。
发明内容
除非另外说明，本文中的“抗心脑血管疾病”指的是预防和/或治疗心脑血管疾病。本发明的一个目的是提供丹参提取物缓释微丸，该微丸具有在体内释放度平稳， 每日只需服用两次就可达到药效的作用。本发明的另一个目的提供了本发明丹参提取物缓释微丸的制备方法。本发明的再一个目的提供了本发明的丹参提取物缓释微丸的用途。本发明一方面提供了一种丹参提取物缓释微丸，该缓释微丸由丸芯和包衣膜组 成，所述的丸芯包括丹参提取物，所述的包衣膜包括超微滑石粉以及甲基丙烯酸甲酯和丙 烯酸乙酯的共聚物。本申请的发明人在缓释微丸的包衣膜中加入超微滑石粉以及甲基丙 烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，以上辅料的加入使得的微丸达到了本发明目的的缓释作 用。优选地，所述的丸芯除所述丹参提取物外，还包括微晶纤维素、淀粉、胶联羧甲基 纤维素钠和羧甲基淀粉钠。更优选地，在所述的丸芯中各成分的重量配比为含有100-200份的丹参提取物、 327-870份微晶纤维素、100-200份淀粉、17-34份交联羧甲基纤维素钠和17-34份羧甲基淀粉钠；和/或，再优选地，在所述的包衣膜中各成分的重量配比为含有1-2份的超微滑石 粉以及50-100份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。优选地，在所述的丸芯中各成分的重量配比为含有113-188份的丹参提取物、 435-813份微晶纤维素、U6-187份淀粉、19-32份交联羧甲基纤维素钠和19-32份羧甲基淀 粉钠；和/或，在所述的包衣膜中各成分的重量配比为含有1. 1-1. 9份的超微滑石粉以及 55-94份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。更优选地，在所述的丸芯中各成分的重量配比为含有150份的丹参提取物、650 份微晶纤维素、150份淀粉、25份交联羧甲基纤维素钠和25份羧甲基淀粉钠；和/或，在所 述的包衣膜中各成分的重量配比为含有1. 5份的超微滑石粉以及75份甲基丙烯酸甲酯和 丙烯酸乙酯的共聚物。优选地，所述的缓释微丸的粒径为0. 6-1. Omm,包衣膜的厚度为10-50 μ m。缓释 微丸的包衣膜的厚度和微丸的粒径是影响缓释作用的重要因素，本申请发明人经过多次实 验，将微丸的粒径和包衣膜的厚度控制在以上的范围内，起到了微丸的缓释作用。优选地，所述的丹参提取物为丹参的水提取物。本发明另一方面还提供了一种制备本发明所述的缓释微丸的方法，该方法包括以 下步骤a.将包含丹参提取物、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的 丸芯材料混合均勻，加水制成软材，挤条滚圆后得到丸芯微丸；b.将步骤a得到的丸芯微丸烘干，筛分；c.用包衣液对步骤b得到的丸芯微丸进行包衣，所述的包衣液由包含超微滑石 粉、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物和水组成。优选地，在所述的步骤c中，在磁力搅拌下，用包衣液对步骤b得到的丸芯微丸进 行包衣，所述的磁力搅拌速度为100-2000r/min。本发明的丹参提取物缓释微丸在治疗和/或预防心脑血管疾病中的用途。丹参提取物的主要成分为丹参素，丹参素的分子式为C9H9O5,分子量为197，易 溶于水。丹参素在胃液、肠液中均较稳定，丹参素口服生物利用度为67.5%，口服半衰期 t1/2l. M士0. ,丹参素在体内代谢较快，4小时后已测不到丹参素。为使药物达到治疗作 用，需每日服用三次，服用丹参类制剂的患者大多数为中老年人，记忆力下降，服用不便，做 成缓释剂型，早晚各一次，都将极大方便患者的服用，提高疗效。现有的研究表明丹参素的作用机理为1.对心肌的作用丹参素具有缩小心肌梗 死范围和减轻病程的作用，同时对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。2.抑制血小板聚 集及抗凝作用丹参素能明显抑制血小板的聚集，并明显增加血小板膜的流动性，提示其对 冠心病有效。大剂量丹参素可增加血管脆性，这可能与丹参素具有抗血小板聚集和促进纤 维降解功能有关。3.抗炎及增强机体免疫作用丹参素阻止钙离子内流，显著抑制大鼠腹 腔巨噬细胞产生前列腺素E2(DGE2)及血栓丸B2(TXB2)。能分别激活单核巨噬细胞分泌 TNFa、IL-l、IL-6及IL-8。4.抗动脉粥样硬化及降血脂作用丹参素抑制细胞内源性胆固 醇的合成，还具有抗脂质蛋白氧化作用，因此具有保护血管屏障，防止脂质沉积及动脉粥样 硬化作用。本发明的丹参滴丸在心血管系统的作用①强心加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量②对血管作用扩张冠脉，增加心肌血流量；扩张外周血管，血流增加；脑 血流量下降③抗血栓形成提高纤溶酶活性；延长出、凝血时间；抑制血小板聚集(提高血小 板内cAMP水平抑制TXA2合成)；改善血液流变学特性(血粘度降低、红细胞电泳时间缩 短)④改善微循环。本发明的丹参滴丸还具有促进组织的修复与再生作用①促进组织的修复与再生 丹参制剂治疗坏死心肌清除快；纤维母细胞分化、胶原纤维形成较明显；肉芽形成比较成 熟。局部淤血减轻、血液循环改善，愈合时间缩短。②抑制过度增生，对过度增生的纤维母 细胞有抑制作用。本发明的丹参滴丸还具有保肝改善肝微循环的作用。本发明的丹参滴丸还具有抗菌作用，丹参制剂中含有隐丹参酮、二氢丹参酮，对 体外的葡萄球菌、大肠杆菌、变性杆菌均有抑制作用。本发明的有益效果在于本申请的发明人经过多次实验发现本申请的丹参提取物 缓释微丸具有释放度平稳的优点。在释放度的实验中，精密称量2. 0000克缓释微丸置于转 篮中，以900ml新煮沸冷却后待蒸馏水为介质，在37. 0士0. 5100转/分钟作出溶出实 验，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12小时取样，过滤，取滤液51111，分别于观211111处进行紫外检 测，在前2小时的释放度达到40%，4小时释放度达到60%，8小时释放度达到80%，12小 时该缓释微丸在12小时内的累积释放百分数达到88. 4%。本发明中的丹参提取物缓释微丸由于可以在12小时内平稳释放，所以每日只需 服用两次。在清晨心脑血管疾病的发病高发期，依然保持着平稳的释放度，降低了心脑血管 疾病的发病几率。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中图1表示实施例2的丹参提取物缓释微丸的释放度曲线，样品编号20090505，采用 转篮法实验，实验的缓释微丸重2. 0克。
具体实施例方式以下实施例仅用于解释本发明，而不用于限制本发明，实施例中实验条件适当的 变化，都在本发明的保护范围内。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照 常规条件，或按照厂商所建议的条件。以下实施例中的丹参提取物均购于陕西瑞康生物工程有限公司，其化学成分含丹 参酮I、丹参酮II、二氢丹参酮I、次甲丹参醌、丹参酸甲酯、隐丹参酮、原儿茶酸、原儿茶醛
寸。
实施例1
1.处方
1.1丸芯处方
丹参提取物150克
微晶纤维素650克
淀粉150克
交联羧甲基纤维素钠羧甲基淀粉钠1. 2包衣液处方超微滑石粉水
克克
5 5 2 2
1.5克 37. 5 克甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物(商品名NE-30D )75. 0 克2.制备方法称取处方量的丹参提取物、微晶纤维素、淀粉、交联甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠 混合均勻，加水制软材，挤条，滚圆，出料，将微丸于60°C烘干，过筛，制成丸芯，取所需目数 的丸芯500克。称取处方量的超微滑石粉、水、NE-30D制成混悬液，在磁力搅拌下，搅拌速度 300r/min，对丸芯包衣，并在40°C，干燥M小时制得微丸，干燥的目的是为了使缓释薄膜衣 稳定微丸的粒径为0. 8-1. 0mm，包衣后，微丸增重5. 66%。实施例2释放度实验精密称取实施例1的缓释微丸约2. 0000克，样品编号20090505，置入转篮，以 900ml新煮沸冷却后的蒸馏水为介质，37. 0士0. 5°C，100转/分钟做溶出实验，分别于0. 5、 1、2、4、6、8、10、12小时取样，过滤，取续滤液5ml，分别于282nm处测UV，在前2小时的释放 度达到40%，4小时释放度达到60%，8小时释放度达到80%，最终该缓释微丸在12小时内 的累积释放百分数达到88.4%，见附图1。实施例31.处方1. 1丸芯处方丹参提取物150克微晶纤维素450克淀粉150克交联羧甲基纤维素钠 20克羧甲基淀粉钠20克1. 2包衣液处方超微滑石粉1. 5克水37. 5 克甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物(商品名NE-30D )60.0 克2.制备方法称取处方量的丹参提取物、微晶纤维素、淀粉、交联甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠 混合均勻，加水制软材，挤条，滚圆，出料，将微丸于60°C烘干，过筛，制成丸芯，取所需目数 的丸芯500克。称取处方量的超微滑石粉、水、NE-30D制成混悬液，在磁力搅拌下，搅拌速度1300r/min，对丸芯包衣，制得微丸，微丸的粒径为0. 6-0. 8mm。实施例41.处方1. 1丸芯处方丹参提取物115克微晶纤维素775克淀粉185克交联羧甲基纤维素钠 25克羧甲基淀粉钠25克1. 2包衣液处方超微滑石粉1. 1克/K37. 5 克甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯共聚物(商品名NE-30D)90 克2.制备方法称取处方量的丹参提取物、微晶纤维素、淀粉、交联甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠 混合均勻，加水制软材，挤条，滚圆，出料，将微丸于60°C烘干，过筛，制成丸芯，取所需目数 的丸芯500克。称取处方量的超微滑石粉、水、NE-30D制成混悬液，在磁力搅拌下，搅拌速度 1800r/min，对丸芯包衣，制得微丸，微丸的粒径为0. 8-1. 0mm。实施例5采用本发明方法实施例1的丹参微丸(以下简称A)和天力士公司的复方丹参滴 丸(以下简称B)进行对比实验1.研究对象Wistar大鼠20只，雌雄不限，体重四5. 5士 16. 8^60 320)g，周龄 20. 9士2. 6 (17 25)周。随机分为两组，每组10只，I组A，II组为B。2.实验方法20%乌拉坦Smhkg-1腹腔内注射。开放股静脉，输入生理盐水(δπι Φ ^ 1)。气 管切开插管以保持气道通畅，自主呼吸。经右颈动脉将导管插入左心室，经左颈静脉穿刺置 管入上腔静脉，接入生理记录仪，测量心室内压力上升最大速率(dp/dtmax)，左心室收缩压 (LVSP)，左心室舒张压(LVDP)，左心室平均压(LVMP)，中心静脉压(CVP)及心率(服)。稳 定15 20分钟，测量各指标作为基础值。A组喂食药物A2. 5mg。B组喂食B2. 5mg。测量 注药后5、10、20、50、100分钟时各指标的变化。以上实验结果计算平均值和标准差，组内变化行方差分析，组间数据行t检验，P <0. 05有统计学差异。3.结果3. 1 一般状况两组间体重、周龄无显著差异(P > 0. 05)。3. 2给药前各指标基础值两组间无显著差异(P > 0. 05)。3. 3dp/dtmax变化给药后B组下降不显著(P > 0. 05)，而A组10分钟时下降(P> 0. 05)，组间差异显著(P < 0. 05)。100分钟时基本恢复至基础值(见表1)。3. 4LVSP变化给药后两组5至20分钟时均明显下降(P < 0. 05)，A组效果较显著。 100分钟时基本恢复至基础值(见表2)。表1给药前后两组dp/dtmax的变化(％，I士s)基础值 5分 10分20分 50分 100分A 组 3443士469 3160士507 2847士510 2827士506 2907士439 3010士480(kPa*s-1)B 组(kPa*s力 3440士467 3093士504 3013士520*3019士509 3187士440 3333士477与基础值相比，*P < 0. 05与A组相比，##P < 0. 01表2给药前后两组LVSP的变化(％，I士s)基础值5分 10分 20分 50分 100分A 组 11. 58 士0.66 10. 52 士0.89 10. 27 士 0. 71 10.昍 士0.65 10. 60 士0.71 11. 08 士0.59(kPa)B 组 11. 58 士0.83 11. 04士 1.09 10. 69 士 0.78 10. 99 士0.74 11. 51 士0.82 11. 54士0. 77(kPa)与基础值相比，*P < 0.05心肌收缩力(Myocardial Contractility)是指心肌不依赖于前后负荷而改变其 力学活动的一种内在特性，又称心肌变力状态(Inotropic State)，是评价心功能的重要指 标。dp/dtmax虽受负荷状态影响，但对变力性干预的敏感性更高，且易于准确测取。通过本 实验，说明B对心肌收缩力影响较小，与等效剂量的A相比，其心肌抑制作用不明显。
权利要求
1.一种丹参提取物缓释微丸，该缓释微丸由丸芯和包衣膜组成，其特征在于，所述的丸 芯包括丹参提取物，所述的包衣膜包括超微滑石粉以及甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共 聚物。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述的丸芯除所述丹参提取物外，还 包括微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。
3.根据权利要求1或2所述的缓释微丸，其特征在于，在所述的丸芯中各成分的重量配 比为含有100-200份的丹参提取物、327-870份微晶纤维素、100-200份淀粉、17-34份交 联羧甲基纤维素钠和17-34份羧甲基淀粉钠；和/或，优选地，在所述的包衣膜中各成分的重量配比为含有1-2份的超微滑石粉以 及50-100份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缓释微丸，其特征在于，在所述的丸芯中各成分 的重量配比为含有113-188份的丹参提取物、435-813份微晶纤维素、U6-187份淀粉、 19-32份交联羧甲基纤维素钠和19-32份羧甲基淀粉钠；和/或，在所述的包衣膜中各成分的重量配比为含有1. 1-1. 9份的超微滑石粉以及 55-94份甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缓释微丸，其特征在于，在所述丸芯中各成分的 重量配比为含有150份的丹参提取物、650份微晶纤维素、150份淀粉、25份交联羧甲基纤 维素钠和25份羧甲基淀粉钠；和/或，在所述的包衣膜中各成分的重量配比为含有1. 5份的超微滑石粉以及75份 甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的缓释微丸，其特征在于，所述的缓释微丸的粒径 为0. 6-1. Omm,包衣膜的厚度为10-50 μ m。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缓释微丸，其中所述的丹参提取物为丹参的水提 取物。
8.一种制备权利要求1-7中任一项所述的缓释微丸的方法，该方法包括以下步骤a.将包含丹参提取物、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的丸芯 材料混合均勻，加水制成软材，挤条滚圆后得到丸芯微丸；b.将步骤a得到的丸芯微丸烘干，筛分；c.用包衣液对步骤b得到的丸芯微丸进行包衣，所述的包衣液由包含超微滑石粉、甲 基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物和水组成。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述的步骤c中，在磁力搅拌下，用包衣 液对步骤b得到的丸芯微丸进行包衣，所述的磁力搅拌速度为100-2000r/min。
10.权利要求1-7中任一项所述的丹参提取物缓释微丸在抗心脑血管疾病中的用途。
全文摘要
本发明提供一种丹参提取物缓释微丸，该缓释微丸由丸芯和包衣膜组成，所述的丸芯包括丹参提取物，所述的包衣膜包括超微滑石粉以及甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物。本发明还提供了丹参提取物缓释微丸的制备方法以及丹参提取物缓释微丸在抗心脑血管疾病中的用途。本发明的丹参提取物缓释微丸具有释放度平稳，每日仅需服用两次的优点，在12小时的累积释放百分数达到88.4％。
文档编号A61K9/16GK102114072SQ200910260749
公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月31日 优先权日2009年12月31日
发明者周俊, 胡菊华, 苏勉诚 申请人:丽珠医药集团股份有限公司, 国家中药现代化工程技术研究中心