适于经皮药物和疫苗递送的机械增强的快速溶解微针的制作方法【专利摘要】本发明公开具有机械强度增强的生物相容性的可溶解微针结构。更具体而言，本发明涉及含有纳米材料的微针。本发明还公开用于制备这种微针结构的方法，以及利用它们将药物或生物分子递送到对象的皮肤或上皮细胞内或皮肤或上皮细胞的细胞质和/或细胞核内的方法。【专利说明】适于经皮药物和疫苗递送的机械增强的快速溶解微针【
技术领域：
】[0001]本公开通常涉及具有增强机械强度的生物相容性的可溶解微针结构。更具体地，本发明涉及包含具有良好分散的纳米材料的微针。【
背景技术：
】[0002]微针是微米级尺寸的微小突起，并具有将药物、疫苗和其它生物分子递送到皮肤的能力。该经皮递送平台具有与通过针头和注射器进行的传统皮下肌内注射相比具有优于其的许多优点。首先，没有或存在最小程度的疼痛、交叉感染和针头扎伤。其次，微针可设计成针对皮肤的具体层。第三，具有自我给药的潜力。最后但并非是最不重要的，当存在可过早代谢药物的肝脏显著首过效应时使用微针。微针阵列通常由硅、金属和聚合物制成。其中，聚合物微针阵列越来越具有吸引力，因为预计它们大量生产时比硅或金属阵列成本更低以及在应用过程中更安全。当使用可溶解的聚合物时，药物和生物分子可混入到微针本身内。在应用过程中，聚合物结构在皮肤内快速溶解，从而释放药物和生物分子，所以不存在带尖头的废物。[0003]尽管它们具有前景广阔的特征，但是可溶解的聚合物通常具有相对较弱的机械性能。需要将生物相容性、耐用的机械性能以及快速溶解速率的组合严重地限制了聚合物的选择性。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羧甲基纤维素钠盐(CMC)通常被报道适于在可溶解的聚合物微针中使用。例如，PVP微针要么在紫外线条件(使用100瓦的紫外线灯)下使得单体进行原位聚合或在80°c下加热24小时赖制备。这些苛刻条件会严重限制对温度或紫外线敏感的药物和生物分子的混入。另一方面，CMC微针可在室温下制备，但CMC具有较弱的机械性能。例如，CMC的弹性模量只有约lGPa。据预计生物可吸收性的聚合物微针的尺寸需要相对较大以便可靠地刺穿人体皮肤。这显然将限制阵列上的微针密度。然而，近期研究表明较小(基部直径或宽度〈40微米)和密集排布的微针(每平方厘米超过10，000个微针)与较大的稀疏排布的微针相比会导致显著增强疫苗功效。此外，较小微针在制备过程中会易于变干以及在应用过程中会在皮肤中快速溶解。因此，改进可溶解聚合物微针的机械性能会在药物功效、设计灵活性、易于制备和在皮肤中快速溶解方面是有益的。[0004]因此，需要改进适于经皮递送的可溶解微针阵列的机械特性。【
发明内容】[0005]在第一方面，公开一种微针结构，其包括多个微针，其中每个微针包括至少一种可溶解聚合物和纳米材料，其中所述纳米材料良好地分散于每一整个微针中。[0006]在第二方面，公开用于制备微针结构的一种方法。该方法的步骤包括:a)形成包括至少一种可溶解聚合物和至少一种纳米材料的复合溶液，其中所述纳米材料良好地分散于整个复合溶液中山)将复合溶液添加到微针结构模具的表面上；c)迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内；d)干燥复合溶液以便形成微针结构；以及e)将微针结构从微针结构模具取出。[0007]在第三方面，公开用于制备机械强度增加的微针结构的一种方法。该方法的步骤包括:a)形成包括至少一种可溶解聚合物和至少一种纳米材料的复合溶液，其中所述纳米材料良好地分散于整个复合溶液中山)将复合溶液添加到微针结构模具的表面上；c)迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内；d)干燥复合溶液以便形成微针结构；以及e)将微针结构从微针结构模具取出。[0008]在第四方面，公开用于制备微针结构的一种方法。该方法的步骤包括:a)将至少一种药物或生物分子与至少一种纳米材料组合以便形成纳米药物；b)形成包括至少一种可溶解聚合物和纳米药物的复合溶液，其中所述纳米药物良好地分散于整个所述复合溶液中；c)将复合溶液添加到微针结构模具的表面上；d)迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内；e)干燥复合溶液以便形成微针结构；以及f)将微针结构从微针结构模具取出。[0009]在第五方面，公开用于制备机械强度增加的微针结构的一种方法。该方法的步骤包括:a)将至少一种药物或生物分子与至少一种纳米材料组合以便形成纳米药物；b)形成包括至少一种可溶解聚合物和纳米药物的复合溶液，其中所述纳米药物良好地分散于整个所述复合溶液中；c)将复合溶液添加到微针结构模具的表面上；d)迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内；e)干燥复合溶液以便形成微针结构；以及f)将微针结构从微针结构模具取出。[0010]在第六方面，公开用于经皮递送药物或生物分子或用于将药物或生物分子递送到上皮细胞的一种方法。该方法的步骤包括将生物相容性的可溶解微针结构施加到对象的皮肤或上皮细胞。微针结构包括多个微针。每个微针包括至少一种可溶解聚合物、药物或生物分子和纳米材料，其中所述纳米材料良好地分散于每一整个微针中。应用(或施加)应该是如此的，以至于微针结构的微针穿透皮肤或上皮细胞以及在微针溶解后释放药物或生物分子。在一些实施例中，在穿透皮肤或上皮细胞的五分钟内大致发生微针的溶解。[0011]在第七方面，公开用于将药物或生物分子递送到皮肤或上皮细胞内的细胞质和/或细胞核的一种方法。该方法`的步骤包括将生物相容性的可溶解微针结构施加到对象的皮肤或上皮细胞。微针结构包括多个微针。每个微针包括至少一种可溶解聚合物、药物或生物分子和纳米材料，其中所述纳米材料良好地分散于每一整个微针中。应用或施加应该是如此的，以至于微针结构的微针穿透皮肤或上皮细胞以及在微针溶解后释放药物或生物分子。在一些实施例中，纳米材料包含作为纳米药物的药物或生物分子以便药物或生物分子递送。在一些实施例中，在穿透皮肤或上皮细胞的五分钟内大致发生微针的溶解。[0012]从结合附图对本发明各个方面的以下详细描述将明了本公开的这些和其它目的、特征和优势。【专利附图】【附图说明】[0013]图1示出用于制备可溶解纳米复合材料微针结构的一个实施例的步骤。[0014]图2示出根据本发明实施例纳米粒子的各种测量值和特性。a)良好分散的纳米粒子的高分辨率透射电子显微镜图像。b)包含纳米粒子的悬浮液的粒径分布。c)在不含水和缓冲剂溶液中的纳米粒子的Zeta电位。d)纯净纳米粒子的X射线衍射图案。[0015]图3示出根据本发明实施例纳米粒子的各种测量值和特性。a)通过纳米压痕导致的负载-位移曲线。b)具有不同纳米粒子浓度的CMC聚合物薄膜的弹性模量和c)硬度。[0016]图4不出扫描电子显微镜图像。图4a和图4b是娃微针阳模的代表性SEM图像，所述阳模用于制备适于聚合物微针制备的PDMS阴模。图4c和图4d示出根据本发明实施例的可溶解聚合物微针的典型SEM图像。[0017]图5示出纳米粒子分别相对于a)海拉(HeLa)细胞系和d)A549细胞系的细胞毒性。[0018]图6示出微针应用5分钟之后的皮肤反射共聚焦显微镜图像:a)应用纳米复合材料微针之后的猪皮山)控制微针应用之后的猪皮；c)应用纳米复合材料微针之后的人体皮肤；以及d)控制微针应用之后的人体皮肤。[0019]图7示出微针应用5分钟之后的皮肤激光扫描共聚焦显微镜图像:a)和b)是应用纳米复合材料微针之后的猪皮；c)和d)是控制微针应用之后的猪皮；e)和f)是纳米复合材料微针应用之后的人体皮肤；以及g)和h)是控制微针应用之后的人体皮肤。[0020]图8示出纳米复合材料微针的合并后的荧光和反射共聚焦显微镜图像:a)应用之前；b)应用到猪皮之后的I分钟；c)应用到猪皮之后的2分钟以及d)应用到猪皮之后的5分钟。【具体实施方式】[0021]在第一方面，公开包括多个微针的微针结构，其中每个微针包括至少一种可溶解聚合物和纳米材料，其中所述纳米材料分散于每一整个微针中。[0022]微针结构包括由基部连接的多个微针。基部用于锚固微针，允许微针从微针结构的模具中移除，并且作为一个单元应用到对象上。图1中可以看出微针结构的这样的一个实施例。[0023]纳米材料可以是任何材料，其中材料的至少一个维度等于或小于100纳米，也就是从I纳米至100纳米。在某些实施`例中，纳米材料的至少一个表面上具有正电荷。在一些实施例中，纳米材料包括纳米粒子。纳米材料可包括纳米粒子、纳米薄片、纳米纤维、纳米线、纳米管或它们的组合。[0024]在一些实施例中，纳米材料包括层状的双金属氢氧化物(LDH)纳米粒子。LDH纳米粒子具有较高的生物相容性，较高的高宽比(横向厚度超过厚度)，而且成本低。这些LDH纳米粒子可包括镁、铝、铁、钴、锌、钙或锰中的至少一种。即，可以使用镁、铝、铁、钴、锌、钙或锰的任何一种或组合。例如，在一些实施例中，LDH纳米粒子包括镁和铝。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括锌和铝。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括钙和铝。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括镍和铝。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括锌和铬。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括锌和铁。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括镁和铁。在一些实施例中的LDH纳米粒子包括钙和铁。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括锌和钴。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括镁、钙和铁。在一些实施例中，LDH纳米粒子包括镁、钙和铝。[0025]在一些实施例中，聚合物是可生物降解的。其中发生和中降解的环境将在对象的皮肤或上皮细胞内。所用的纳米材料增加可溶解聚合物的机械强度，而不损害聚合物在皮肤或上皮细胞内的溶解速度。在一些实施例中，包括纳米材料的微针结构的溶解速率在不包括纳米材料的相对照微针结构的溶解速率的25%内。作为一个非限制性的实例，包括CMC,LDH纳米粒子和药物的微针结构具有的在皮肤或上皮细胞内的溶解速率与仅包括CMC和药物(即，没有LDH纳米粒子)的微针结构的溶解速率相比更快或更慢不会超过25%。在一些实施例中，包含纳米材料的微针结构的溶解速率在不包含纳米材料的相对照微针结构的溶解速率的10%内。在一些实施例中，包含纳米材料的微针结构的溶解速率在不包含纳米材料的相对照微针结构的溶解速率的I%内。[0026]在一些实施例中，纳米材料具有与聚合物的相互作用，例如共价键合、静电相互作用和/或形成氢键。该相互作用有助于使得纳米材料良好地分布于聚合物中。在一些实施例中，聚合物包含带有负电荷的官能团。当聚合物在溶液中带有负电荷时，其可结合到至少一个表面上具有正电荷的纳米材料内层中。这可允许纳米材料均匀地分散于整个聚合物中。纳米材料的该一致性的分散导致微针结构机械性能的增强。在一些实施例中，聚合物是羧甲基纤维素钠(CMC)。[0027]相对于工程塑料而言，纳米材料增强的聚合物诸如LDH增强的CMC非常快速地溶解于水，而工程塑料通常不溶于水，或需要数月到数年才能溶解。聚合物和纳米材料的组合具有与不添加纳米材料的聚合物相比的较高弹性模量。在一些实施例中，添加纳米材料增加的弹性模量超过纯粹聚合物弹性模量的50%和500%之间。在一些实施例中，添加纳米材料增加的弹性模量超过纯粹聚合物弹性模量的100%至400%之间。在一些实施例中，添加纳米材料增加的弹性模量超过纯粹聚合物弹性模量的150%和400%之间。在一些实施例中，添加纳米材料增加的弹性模量超过纯粹聚合物弹性模量的200%和400%之间。在一些实施例中，添加纳米材料增加的弹性模量超过纯粹聚合物弹性模量的250%和350%之间。[0028]用于形成机械强度增加的微针结构的复合溶液包括至少一种可溶解聚合物和至少一种纳米材料。在一些实施例中，层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的0.5%(重量)和20%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的0.5%(重量)和15%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的1%(重量)和10%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的2%(重量)和15%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的2%(重量)和10%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的2%(重量)和5%(重量)之间的浓度存在。[0029]在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的0.5%(重量)和99.5%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的2%(重量)和90%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的2%(重量)和50%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的2%(重量)和10%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的20%(重量)和90%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的1%(重量)和50%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的20%(重量)和50%(重量)之间的浓度存在。在一些实施例中，可溶解聚合物以相对于溶液中溶剂质量的40%(重量)和90%(重量)之间的浓度存在。在大多数实施例中，溶剂是水或水性的。[0030]在一些实施例中，微针可进一步包括至少一种药物或生物分子。在一些实施例中，药物或生物分子带有负电荷。药物或生物分子在聚合物溶解后释放到皮肤或上皮细胞内。[0031]除了除其机械增强功能之外，纳米材料(诸如LDH)还可有助于大分子诸如DNA和SiRNA渗透过膜以便进入细胞内。DNA和SiRNA不能通过简单的扩散渗透过细胞膜，而是它们必须进入到细胞内以便能够发挥作用。由于微针被应用到皮肤和上皮细胞，因此聚合物溶解之后这些大分子也将被释放。这种微针结构也可在受控释放很重要的情况下来使用，通过调节聚合物和纳米材料的组分和浓度而可以控制溶解速度。此外，纳米材料结构通过在注入到皮肤或上皮细胞内之后提供保护而可协助提高药物和生物分子的稳定性。在一些实施例中，药物或生物分子可与纳米材料相结合以便形成纳米药物。在这些实施例中，在带有或不带有相结合纳米材料的情况下，药物或生物分子可被释放到对象的皮肤或上皮细胞内，或进入到皮肤或上皮细胞的细胞质和/或细胞核内。例如通过共价键合、静电吸引或形成氢键或通过将药物或生物分子装载到纳米材料内腔内而认为药物或生物分子与纳米材料“相结合”。[0032]在一些实施例中，微针包括:在至少一个表面上带有正电荷的层状双金属氢氧化物纳米粒子；包括带有负电荷官能团的聚合物；以及药物或生物分子。[0033]在一些实施例中，微针针尖的平均半径在50纳米和2微米之间。在一些实施例中，微针针尖的平均半径在50纳米和I微米之间。在一些实施例中，微针针尖的平均半径在50纳米和750纳米之间。在一些实施例中，微针针尖的平均半径在50纳米和500纳米之间。在一些实施例中，微针针尖的平均半径在50纳米和250纳米之间。在一些实施例中，微针针尖的平均半径在50纳米和100纳米之间。[0034]对于每个微针的形状没`有限制，只要实现能够足够地插入到皮肤或上皮细胞内即可。在一些实施例中，每个微针的形状是金字塔形的。在其它实施例中，每个微针的形状是圆锥形的。仍在其它实施例中，每个微针针尖的形状是楔形的或斜面的。[0035]所述高宽比限定为微针的高度与同一微针宽度(在基部处的宽度)之间的比率。在一些实施例中，微针具有在I到200之间的高宽比。在其它实施例中，高宽比在I到100之间。在一些实施例中，高宽比在I到50之间。仍在其它实施例中，高宽比在I到10之间。在其它实施例中，高宽比在I到5之间。在其它实施例中，高宽比在I到3之间。在其它实施例中，高宽比在2到10之间。在其它实施例中，高宽比在2到5之间。[0036]在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在10到1000微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在100到500微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在100到300微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在100到200微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在150到300微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在150到250微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在150到200微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在60到300微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均高度在125到175微米之间。[0037]对于本公开的目的而言，宽度被限定为在微针结构基部处的微针两个最宽点之间的直线距离；这将包括基本上呈圆锥形微针的直径。在一些实施例中，微针结构的微针底部的平均宽度在5到500微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在10到300微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在10到200微米之间。在一些实施例中,微针结构的微针平均宽度在10到100微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在10到50微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在20到50微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在20到100微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在50到200微米之间。在一些实施例中，微针结构的微针平均宽度在50和100微米之间。[0038]在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米1，000到20，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米10，000到20，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米5，000到10，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米10，000到15，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米11，000到12，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米1，000到5，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米5,000到20，000个之间。在一些实施例中，微针结构的微针密度在每平方厘米1，000到10,000个之间。[0039]微针结构的微针的高度、宽度和密度应该是如此的，以至于大多数微针足够强以便能够实现足够地插入到皮肤或上皮细胞内即可。机械增强的可溶解聚合物可用于制备适于药物递送的密集排布的较小微针，其增强免疫反应。取决于微针结构上的微针密度，高度较高的微针可能会需要较宽的宽度。本领域的技术人员将无需过多的实验就能够确定高度、宽度和密度之间的必要关系。[0040]在一些实施例中，公开了用于制备微针结构的方法。在一些实施例中，该微针结构具有与仅包括聚合物即没有纳米材料的微针结构的机械强度相比的增加机械强度。在该方法中，形成包括至少一种可溶解聚合物和纳米材料的复合溶液。在一些实施例中，纳米材料包括在至少一个表面上带有正电荷的层状双金属氢氧化物纳米粒子，而聚合物包括带有负电荷的官能团。在一些实施例中，复合溶液还可包括如上所述的一种或多种药物或生物分子。还在另一些实施例中，纳米药物通过将至少`一种药物或生物分子与纳米材料相结合而形成。在一些实施例中，药物或生物分子带有负电荷。在这些实施例中，复合溶液的形成包括将该纳米药物与至少一种可溶解聚合物相结合。复合溶液的组分良好地分散以及纳米材料基本上均匀地分布于聚合物中则是有利的。[0041]然后将该复合溶液添加到微针结构模具的表面上。然后迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内。在一些实施例中，复合溶液可通过使得微针结构模具离心而被迫进入到空腔内。在其它实施例中，可利用真空迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内。在迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内的步骤完成之后，可将残留于微针结构模具表面(即，在初始应用复合溶液之处)上的任何复合溶液移除以便尽量减少材料浪费。然而，在一些实施例中，有利的是将一些复合溶液保留于微针结构模具表面上，从而使得微针连接到一起。然后将包含于微针结构模具空腔内的复合溶液干燥以便形成微针结构。在一些实施例中，例如如果在真空中执行迫使步骤或用其它方法诸如微波来干燥复合溶液，则干燥步骤可与迫使步骤同时进行。在一些实施例中，可根据需要重复这些步骤，即添加复合溶液，迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内，以及干燥复合溶液以便形成微针结构；可一次或多次地进行步骤的上述重复。步骤的重复可允许相同的复合溶液或不同的溶液进行层叠，在每一层中可包含不同的组分。在一些实施例中，人们可以制备“单层”微针结构，其中所有步骤都用复合溶液以一个回合完成，这样微针结构的微针和基部都由相同的复合溶液构成。在一些实施例中，这些步骤可重复一次以上，但在每一回合的步骤中使用相同的复合溶液。在这些实施例中，可添加第一层复合溶液，迫使复合溶液进入到微针结构模具空腔内以及在微针结构模具空腔内干燥，然后添加更多的复合溶液以便形成微针结构基部。在其它实施例中，微针可以是多层结构。在这些实施例中，可在每一层中利用不同的复合溶液或在某些层中利用纯粹的聚合物溶液(即，没有纳米材料或药物)来重复这些步骤。例如，在一些实施例中，在通过利用一种或多种复合溶液形成微针之后，可根据需要添加更多的复合溶液或备选的纯粹聚合物溶液以便形成微针结构的基部。然后将微针结构从微针结构模具中取出。用于制备微针结构方法的这样的一个实施例在图1中示出且在下文进行更充分地描述。[0042][0042]在一些实施例中，微针结构在约4°C到37°C之间的温度下制备。在一些实施例中，微针结构在约20°C到37°C之间的温度下制备。在一些实施例中，微针结构在约4°C到25°C之间的温度下制备。在一些实施例中，微针结构在约20°C到25°C之间的温度下制备。[0043]在本文所述微针结构中的纳米材料可以是多功能的，因为将纳米材料添加到聚合物中不仅增加聚合物的机械强度(从而增加微针的机械强度)，而且也允许微针有效地递送药物或生物分子，否则这些药物或生物分子可能无法进入到细胞内。因此，在一些实施例中，纳米材料可包含药物或生物分子以便起到一项以上的功能:它们通过提高聚合物的强度来增强微针的机械性能，以及当纳米材料与药物或生物分子相结合时，它们用作纳米药物。在一些实施例中，公开用于将药物或生物分子递送到上皮细胞或经皮地递送药物或生物分子的方法。为了本公开的目的，经皮包括“通过皮肤”的传统定义，而上皮递送包括将微针结构应用到任何可触及到的上皮细胞内，包括嘴部的上皮细胞。例如，本文所公开的微针结构也可用于将局部麻醉剂注入到牙齿组织的周围内。该方法的步骤包括将生物相容性的可溶解微针结构应用(或施加)到对象的皮肤或上皮细胞。微针结构包括:a)至少一种可溶解的聚合物；b)被递送的药物或生物分子；以及c)良好地分散于每一整个微针中的纳米材料。微针结构的应用(或施加)应该是如此的，以至于微针结构的微针穿透皮肤或上皮细胞以及在微针溶解后释放药物或生物分子。在一些实施例中，药物或生物分子可与纳米材料相结合以便形成纳米药物；在这些实施例中，在微针溶解之后释放纳米药物。在一些实施例中，微针溶解大致在穿透皮肤或上皮细胞的五分钟内发生。在一些实施例中，微针溶解大致在穿透皮肤或上皮细胞的一分钟内发生。在一些实施例中，微针包括在至少一个表面上带有正电荷的层状双金属氢氧化物纳米粒子以及带有负电荷官能团的可溶解聚合物。[0044]在一些实施例中，公开用于将药物或生物分子递送到皮肤或上皮细胞中的细胞质和/或细胞核内的方法。这对于用于将否则将无法进入到细胞内的那些药物分子或生物分子递送到皮肤或上皮细胞中的细胞质和/或细胞核内而言是特别有用的。这些分子通常由于各种诸如大小、不稳定性、亲水性或表面带有负电荷的原因而不能够渗透过细胞膜。[0045]该方法的步骤包括将生物相容性的可溶解微针结构应用到对象的皮肤或上皮细胞。微针结构包括:a)至少一种可溶解聚合物；b)被递送的药物或生物分子；以及c)良好地分散于每一整个微针内的纳米材料。微针结构的应用(或施加)应该是如此的，以至于微针结构的微针穿透皮肤或上皮细胞以及在微针溶解后释放药物或生物分子。在一些实施例中，药物或生物分子可与纳米材料相结合以便形成纳米药物；在这些实施例中，在微针溶解之后释放纳米药物。在一些实施例中，微针溶解大致在穿透皮肤或上皮细胞的五分钟内发生。在一些实施例中，微针溶解大致在穿透皮肤或上皮细胞的一分钟内发生。在一些实施例中，微针包括在至少一个表面上带有正电荷的层状双金属氢氧化物纳米粒子以及带有负电荷官能团的可溶解聚合物。[0046]当纳米材料良好地分散时，微针的机械强度增加超过仅具有聚合物的微针机械强度。为了本公开的目的，“良好地分散”并不一定意味着均匀地分布。虽然良好的分散性是所需的，但是纳米材料的分布没有必要在整个微针中是均匀的以便获得所需结果。良好分散地但非均匀分布的纳米材料仍会导致性能优化。相反，其中纳米材料基本上位于或接近微针针尖的微针将不会具有所需的机械强度增加，而当纳米材料遍布整个微针分布时，发现机械强度增加。对于如上文所述的药物或生物分子是否与纳米材料相结合诸如以便形成纳米药物而言同样是真实的。如在下面的实例中所验证的那样，纳米材料在复合溶液相(具有聚合物)中的良好分散性导致所得到的微针结构的强度增加。[0047]缩略语[0048][0047]以下缩略语和术语在全文中具有如下所表示的含义:[0049]APCs=抗原呈递细胞[0050]CMC=羧甲基纤维素钠盐[0051]DMSO=二甲基亚砜[0052]LDH=层状双金属氢氧化物[0053]PBS=磷酸盐缓冲盐水[0054]PDMS=聚二甲基硅氧烷[0055]PVP=聚乙烯吡咯烷酮[0056]UV=紫外线[0057]实验细节[0058]材料:氢氧化钠、氯化镁和氯化铝均从美国国际实验室获得。CMC(分子量90，000)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、二甲基亚砜(DMSO)以及Hoechst33342购自Sigma-Aldrich公司(澳大利亚新南威尔士州城堡山)。葡聚糖荧光素(分子量70，000)来自生命科技公司(LifeTechnologiesCorporation)(香港)。所有的材料在没有进行进一步纯化的情况下使用。[0059]Mg2Al-LDH纳米粒子的制备:根据Xu等人所述的方法来制备Mg2Al-LDH纳米粒子(Z.P.Xu,G.Stevenson,C.Lu,G.Q.Lu,在水溶液中对层状双金属氢氧化物纳米粒子的分散及尺寸控制(Dispersionandsizecontroloflayereddoublehydroxidenanoparticlesinaqueoussolutions),J.Phys.Chem.BllO(2006)16923-16929;以及Z.P.Xu,G.Stevenson,C.Lu,G.Lu,P.Bartlett,P.Gray,层状双金属氢氧化物纳米粒子在水溶液中的稳定悬浮(Stablesuspensionoflayereddoublehydroxidenanoparticlesinaqueoussolution),J.AM.Chem.Soc.128(2006)36-37)。简单而言，在剧烈揽拌下将0.15M的40毫升NaOH溶液中与含有2.0毫摩尔氯化镁和1.0毫摩尔AlCl3的10毫升溶液相混合。将容器密封并将搅拌该溶液10分钟。接着，将该溶液离心分离并用水洗涤一次。将所得到的悬浮体分散于40ml的水中，并在气密性容器中在80°C下水热处理4小时。LDH的浓度为约0.4%(重量)。LDH的质量由从悬浮体所收集的LDH质量称重而得到。[0060]CMC-LDH纳米复合材料的制备:将具有不同浓度的LDH溶液与CMC粉末混合以便制备复合溶液。简单而言，将具有不同浓度的10毫升LDH溶液与200毫克的CMC混合以便制备复合溶液，然后放置于通风橱中并干燥以便得到聚合物纳米复合材料。所制备的纳米复合材料含有2%(重量)，5%(重量)和10重量％的LDH纳米粒子。重量百分比是LDH纳米粒子与CMC的质量比。在微针的制备过程中，在3000Xg的条件下在模具上将CMC-LDH溶液离心10分钟。为了针对另一批样品模拟该过程，将含25mgLDH纳米粒子的10毫升溶液与500毫克的CMC混合，并将混合物超声处理30分钟。在这之后，在4000Xg的条件下将溶液离心10分钟。离心到溶液底部的纳米粒子的量是微不足道的。收集上层溶液，超声处理30分钟以便用于制备纳米压痕样品和微针阵列。[0061]微针贴片的制备:硅微针阵列用作阳模。根据文献中所述的方法来制备阵列(例如参见R.Bhandati,S.Negi,F.Solzbacher,晶片规模制备穿透神经微电极阵列(Wafer-scalefabricationofpenetratingneuralmicroelectrodearrays),Biomed.Microdevicesl2(2010)797-807)。简单而言，用金刚石刀片切割硅晶片以便形成所需尺寸和间距的硅微柱。使用利用硝酸和氢氟酸混合物的两步各向同性蚀刻来制备尖锐的微针。用乙醇洗涤该硅微针阵列阳模3次，在空气中干燥，然后将PDMS缓慢地倒在硅微针阵列的表面上。将浸入PDMS内的硅微针阵列阳模放置于通风橱中固化24小时。固化后，剥离硅微针阵列阳模，在浇铸之前用水和乙醇洗涤PDMS阴模3次。图1示出用于制备可溶解聚合物微针补片的步骤。图1-1示出PDMS模具。为了制备微针贴片，首先，将30微升的LDH-CMC复合溶液添加到模具表面上(图1-2)。然后将模具密封(图1-3)以及在3000Xg的条件下离心10分钟。离心后，用移液管收集残留于模具表面上的溶液以及将模具放置于通风橱中以便干燥30分钟。在干燥期间，制备固体微针针尖(图1-5)。接着，将40微升的LDH-CMC复合溶液添加到表面上(图1-6)以及将模具密封(图1-7)并离心10分钟。最后，将200微升的LDH-CMC复合溶液添加到离心模具的表面上并放置于通风橱中以便干燥。8小时后，将模具放置于密封的干燥器中。当微针贴片完全干燥时，将其从模具中取出(图1-9)，并储存于干燥器中直至使用`[0062]纳米复合材料的机械性能以及微针贴片的形态表征:由MTS纳米压痕器XP?(MTScooperation,纳米仪器科技创新中心(NanoInstrumentInnovationCenter),NT)和三棱锥(Berkovich)金刚石压痕器进行纳米压痕。压痕器以恒定的应变率(0.051/s)从样品表面压入材料到深为2000纳米。通过扫描电子显微镜(JEOLJSM-820和FEG-SEMJEOLJSM-6335F)观察所制备的聚合物微针贴片。样品相对于SEM倾斜45°。[0063]细胞系和培养条件:人类肺腺癌上皮细胞(A549)和人类宫颈癌细胞(HeLa)在添加有10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)高浓度葡萄糖中进行培养。细胞在含有5%CO2的加湿大气中保持在37°C下。细胞在组织培养瓶中生长。在超过80%融合之后，将细胞用胰蛋白酶处理及洗涤以及细胞悬浮体接种到96-孔板中。[0064]细胞活性测试:将A549和HeLa细胞用胰蛋白酶-EDTA洗涤两次。[0065]将悬浮于DMEM(含有10%FBS，1%青霉素/链霉素)中的细胞接种于96-孔板中，每个孔盛放2000个细胞。在用LDH纳米粒子处理之前，细胞在37°C下培养48小时。用200微升DMEM(含有10%FBS，1%青霉素/链霉素)中不同浓度的LDH纳米粒子培养细胞额外的72小时。随后将每个孔中的原始培养基移除。添加160微升的DMEM(无血清)和40微升的MTT原液(在PBS中为5毫克/毫升)并培养4小时。将含有MTT的培养基完全移除，然后将200微升的DMSO和25微升的甘氨酸缓冲液(0.1M甘氨酸，0.1M氯化钠，pH值为10.5)添加到每个孔内。利用BioTekPowerwaveXS-酶标仪通过读取在570nm和750nm下的吸光度来测定细胞活性。[0066]微针贴片的共聚焦显微镜研究及其在人体皮肤和猪皮中的应用:从本地屠宰场(澳大利亚格伦伊格尔斯(Gleneagle)的HighchesterPtyLtd)获得离体猪耳朵。轻轻剃光耳朵腹侧，之后彻底冲洗。然后使用镊子和手术刀将腹侧皮肤(表皮和真皮)从耳朵分离(软骨)。从腹部整形手术患者获得切下的人体皮肤。在到达目的地后，使用手术刀去除脂肪组织并对皮肤进行漂洗。所有患者均签署由亚历山德拉公主医院研究委员会(PrincessAlexandraHospitalResearchCommittee)批准的第097/090号知情同意书。皮肤(猪皮和人体皮肤)使用前在_20°C下储存。对于微针应用而言，皮肤(猪皮或人体皮肤)被解冻，冲洗，干燥，然后固定绷紧在覆盖板上。在整个实验过程中不使用时所述组织存储在生理盐水湿润的纱布上。然后利用弹簧施加器应用微针阵列I分钟，2分钟或5分钟(针对每一皮肤类型，n=3)。应用微针之后，从处理区域切离8毫米的活检组织切片以及将组织在I毫升的含4%多聚甲醛的甲醇中固定(fix)I小时。在固定之后，将组织取出，在I毫升的0.1M磷酸盐缓冲盐水中在10分钟内洗涤3次。然后将样品储存在4°C下，直到成像。[0067]使用VivaSCOpe?1500Multilaser(美国纽约罗切斯特的LucidInc.)制备反射共聚焦显微镜。协议自先前公布的程序(E.M.TWurm,C.Longo,C.Curchin,H.P.Soyer,T.ff.Prow,G.Pellacani，使用反射共聚焦显微镜在前臂皮肤内进行实足老化和光老化的体内评估(Invivoassessmentofchronologicalageingandphotoageinginforearmskinusingreflectanceconfocalmicroscopy),BR.J.Dermatol.167(2012)270-279)进行改编。简单而言，用激光二极管激发在830nm处的组织。使用ImageJ(美国国立卫生研究院(NIH))来分析图像。利用ZeissLSM5IOMeta(德国的卡尔?蔡司公司(CarlZeissInc.))来制备激光扫描共聚焦显微镜。在成像之前，将组织用H0echst33342染色，细胞核染色。在二甲基亚砜中制备10毫克/毫升的Hoechst33342原液。通过以1:1000的比例稀释0.1M磷酸缓冲盐水来制备操作溶液。在室温下用着色剂(stain)将组织培养I小时，然后在0.1M磷酸盐缓冲液中在10分钟`内进行三次洗涤步骤。用于激发FITC-葡聚糖和Hoechst33342的波长分别为488nm和405nm。[0068]结果[0069]Mg2Al-CL-LDH纳米粒子的表征:制备平均粒径为80nm且在不含水和缓冲剂溶液中zeta电位为40毫伏的Mg2Al-CL_LDH纳米粒子(图2a_c)。所制备的水悬浮液包含良好悬浮的LDH纳米粒子而没有聚集(图2a-b)。X射线衍射图谱示出Mg2Al-Cl-LDH纳米粒子的典型特征(图2d)。在原始LDH纳米粒子的X射线衍射图谱中所示的衍射峰对应于LDH的(003)，(006)和(009)的平面反射。[0070]CMC和CMC-LDH纳米复合材料的机械性能:将变化量的LDH混入到2重量％CMC水溶液中以便测试LDH纳米粒子对CMC机械性能的增强效果。在样品干燥后，使用纳米压痕器来测量其弹性模量和硬度。图3a示出具有不同LDH纳米粒子浓度的CMC聚合物的典型负载-位移曲线。纳米压痕周期包括三个阶段:加载-保持-卸载。加载力以恒定的速度增加以在加载阶段期间纳米压痕器尖端穿透进入到材料内，其导致弹性和塑性变形。在加载阶段期间坚固的材料需要较高的力来达到同样的穿透深度。如从图3a可以观察到的那样，当LDH纳米粒子的浓度的增加从0%(重量)增加到2%，5%和10%(重量)(相对于样品中CMC的质量)时，为了穿透相同的深度需要更大的负载。显然，将LDH纳米粒子添加到CMC中可显著提高其抗压痕性且使得CMC-LDH复合材料比纯粹的CMC强度更高。图3b和图3c示出分别从卸载计算出的聚合物弹性模量和硬度。纯粹CMC的弹性模量为0.993±0.065GPa。加载2%(重量)LDH的CMC的弹性模量增加至1.489±0.036GPa。随着LDH的浓度增加至5%(重量)，弹性模量达到2.878±0.123GPa。当5%(重量)的LDH纳米粒子添加到CMC(p〈0.001)时，弹性模量增加至纯粹CMC聚合物弹性模量的290%。当LDH的浓度增加至10重量％时，纳米复合材料的弹性模量开始减小。应该指出的是纯粹CMC聚合物的硬度为0.067±0.0OlGPa0将LDH纳米粒子添加到CMC使得复合材料的硬度增加，对于分别具有2%(重量)，5%(重量)和10%(重量)的LDH纳米粒子的CMC复合材料而言，分别增加至0.080±0.0OlGPa,0.111±0.004GPa以及0.118±0.0OlGPa0[0071]根据这些结果，将具有5%(重量)LDH纳米粒子的CMC复合材料选择作为用于制备微针阵列的起始原料。由于利用离心(在3000Xg的条件下离心10分钟)来迫使粘性聚合物溶液填充到微针PDMS模具的微小空腔内，CMC水溶液的浓度增加至5%(重量)，以避免LDH纳米粒子在离心后微针内的不均等分布。当将5%(重量)的LDH(相对于CMC的质量)添加到5%(重量)的CMC溶液中之后在4000Xg的条件下离心10分钟，通过简单地观察混合溶液可以发现沉淀了量可以忽略不计的LDH[0072]纳米粒子。丢弃溶液的底层而用上清液来进行纳米压痕测量。结果表明，5%(重量)CMC/5%(重量)LDH的弹性模量为2.486±0.186GPa。值略低于从混入5%(重量)LDH的2%(重量)的CMC溶液干燥得到的样品最高弹性模量，但它仍然远高于纯粹CMC(p〈0.001)的弹性模量。然后用5%(重量)CMC/5%(重量)LDH的悬浮液来制备微针。[0073]CMC和CMC-LDH微针贴片的表征:将LDH纳米粒子混入CMC内可以显著增加聚合物机械性能的假设验证支持使用该纳米填料改进的聚合物来制备和测试微针阵列。图4a和图4b是硅微针阳模的代表性SEM图像，所述阳模用于制备适于聚合物微针制备的PDMS阴模。硅微针的高度和密度分别为218微米和每平方厘米11900个突起。图4c和图4d示出本发明的可溶解聚合物微针的典型SEM图像。聚合物微针具有均一的形态和几何形状。微针为锥体形状且针尖半径为500nm以下。这些所制备的聚合物突起的长度为165±3微米(n=20个突起)。这表明与阳模微针的长度相比在长度上减少24±I%。这减少的主要原因在于在干燥过程中基于CMC复合材料的收缩和固化。[0074]CMC-LDH纳米复合材料微针贴片的细胞毒性:由于在材料配方中使用纳米材料来制备微针阵列，在进行体内测试之前，对纳米复合材料的微针贴片进行生物相容性的研究。通过MTT检测(图5，在72小时后镀敷)测定LDH纳米粒子增强的复合材料微针贴片对HeLa细胞(图5a)和A549细胞(图5b)的细胞毒性。纳米复合材料处理后细胞的细胞存活率对剂量呈依赖关系。与对照组相比，当LDH纳米粒子浓度从0.0625增加至0.5毫克/毫升时，细胞的存活率保持在80%以上。即使当LDH的浓度进一步增加到I毫克/毫升时，HeLa和A459细胞的存活率仍在70%以上。[0075]纳米复合材料微针贴片在人体皮肤和猪皮内的渗透和传递有效负载的共聚焦显微镜研究:一旦成功地制备出纳米复合材料微针贴片，接下来的关键问题在于这些微针是否能够可靠地穿透角质层和将有效负载传递至皮肤。为了执行该项研究，将FITC-葡聚糖与CMC-LDH纳米粒子溶液简单地混合作为可见药物和生物分子的替代，然后将其添加到微针针尖上；然后在离体的猪皮和人体皮肤内进行纳米填料复合微针穿透的测试。为了确定微针是否可以均匀地穿透皮肤，使用反射共聚焦显微镜(RCM)来对处理后的猪皮和人体皮肤进行成像(代表图6a-d中所示的图像)。应用到猪皮的纳米复合材料微针导致成功地刺穿角质层以及在整个阵列中均匀地穿透到皮肤内(图6a)。从RCM图像分析得到的穿透深度为71±7微米组(n=40个突起)。这些结果不同于针对仅包含CMC的微针所观察到的那样，仅有CMC的微针不均匀地穿透(图6b)。中心区域示出穿透，但在其余区域中不能清晰地观察到穿透孔。在中心区域中的穿透深度被认为是46±12微米(n=40个突起，在穿透猪皮的CMC和CMC-LDH微针之间的p〈0.001)。纳米复合材料微针也导致成功地刺穿以及以深度64±9微米(n=40个突起)穿透到人体皮肤内(图6c)。仅包含CMC的微针以最小穿透深度39±8微米(n=40个突起，在穿透人体皮肤的CMC和CMC-LDH微针之间的p〈0.001)(图6d)导致皮肤表面上的压痕，其中。除了在猪皮和人体皮肤中实现明显的更深穿透深度之外，CMC-LDH纳米复合材料微针可更可靠地成功应用，而CMC微针由于微针有时在皮肤表面上弯曲而导致在整个阵列中的非一致性穿透。[0076]然后利用激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)对RCM样品进行成像以便确定在皮肤内的有效负载溶解和扩散(在图7a_h中示出应用微针五分钟后的代表性图像)。对于应用于皮肤样品的纯粹CMC微针而言，图像选自于微针穿透到皮肤内的区域。从皮肤样品的顶视图(参见图7a，7c，7e和7g)可清楚地观察到递送地点，这进一步证实聚合物微针能够刺穿角质层。相应的3-D图像(图7b，7d，7f和7h)证实微针溶解于皮肤中以及FITC有效负载被传递到皮肤表面下方的薄层上。CMC-LDH纳米复合材料微针可以可靠地穿透皮肤且将有效负载传递到皮肤内。与CMC微针相比，纳米材料增强的微针导致在遍布整个贴片区域内更一致地穿透到皮肤内。[0077]为了研究机械增强的微针是否仍然可以快速地溶解于皮肤内，在应用到皮肤内之前以及在穿透皮肤后的1，2和5分钟观察微针。结果在图8a_d中示出。该图示出在应用到皮肤之前和之后微针的合并后的荧光和反射共聚焦显微镜图像。在应用之前，荧光有效负载可以在整个微针轴中以绿色清楚地看到(图8a)。可在阵列的基部处检测到无荧光信号，其通过借助于减少药物浪费来节约药物而具有额外的降低成本的益处。由于该原因，由于有效负载在突起内施放而不是在微针的背衬层中被“浪费”，会在微针之间的表面上看到最少的荧光。在皮肤应用之后，可以看出仅仅在I分钟之后几乎所有的微针都溶解于皮肤内。在皮肤内的快速溶解对于很短的施用时间而言是至关重要的。为了便于与以前的报告进行比较，将甲基丙烯酸(MAA)与乙烯基吡咯烷酮(VP)共聚以便形成聚(乙烯基吡咯烷酮-共-甲基丙烯酸)(PVP-MAA)以便提高所制备微针的机械强度。然而，由于添加MAA，微针的溶解速率显著减慢。例如，PVP-MAA微针(25%MAA)需要2小时在猪皮内溶解，而同样大小的纯粹PVP微针在15分钟内溶解。[0078]通过添加LDH纳米粒子显著增强CMC的机械强度。CMC/LDH复合材料微针的弹性模量可与工程塑料的弹性模量相当，例如对于尼龙而言为2-4GPa以及对于聚碳酸酯而言为2.0-2.6GPa。此项改进具有增加药物和生物分子配方灵活性的能力，其可混入到可溶解的微针阵列内。主要包括蛋白质和盐的药物和生物分子的添加会以依赖于浓度的方式劣化结构聚合物的机械性能。添加增强纳米填料可有助于遏制该效果，使得最终的微针阵列仍然对动物和人类应用非常有用。[0079]如上所述的制备工艺在室温下操作(23°C)。降低温度以便优化药物和生物分子的稳定性可利用这种铸型技术进行研究。整个制备工艺不需要加热、紫外线照射或任何其它恶劣条件或处理；因此，该技术适于将药物和需要慎重处理的生物分子混入到微针内以便随后经皮递送。纳米微针具有优良的生物相容性，类似于其它广泛研究且通常被认为是诸如纳米金的生物相容性纳米粒子，如由细胞活性测试证实的那样。CMC/LDH复合材料微针的增强机械性能成功地刺穿猪皮和人体皮肤以便递送FITC-标记的葡聚糖有效负载。重要的是，纳米粒子增强聚合物微针保留仅在I分钟内快速溶解的能力。复合材料微针递送FITC-标记的葡聚糖有效负载高达约人体皮肤表面下方的64±9微米。人类表皮层含有高密度的抗原呈递细胞(APC)，以及将人体前臂背侧表皮用作实例的情况下其厚度为61.3±11.0微米。这意味着大部分的有效负载被递送到目标层内。[0080]虽然本文已经描述和示出了本发明的几个方面，对于本【
技术领域：
】的那些熟练技术人员而言可进行替代性的方面以便实现同样的目的。因此，所附权利要求预期涵盖落入本发明真实精神和范围之内的所有这些`替代性方面。【权利要求】1.一种微针结构，其包括多个微针，其中每个所述微针包括至少一种可溶解聚合物和纳米材料，其特征在于所述纳米材料良好地分散于每一整个所述微针中。2.根据权利要求1所述的微针结构，其特征在于所述纳米材料选自于纳米粒子、纳米薄片、纳米纤维、纳米线和纳米管的至少一种。3.根据权利要求1所述的微针结构，其特征在于所述纳米材料包括在至少一个表面上的正电荷。4.根据权利要求2所述的微针结构，其特征在于所述纳米材料包括层状双金属氢氧化物纳米粒子。5.根据权利要求4所述的微针结构，其特征在于所述层状双金属氢氧化物纳米粒子包括镁、铝、铁、钴、锌、钙和锰的至少一种。6.根据权利要求4所述的微针结构，其特征在于所述聚合物包括带有负电荷的官能团。7.根据权利要求1所述的微针结构，其特征在于所述微针进一步包括至少一种药物或生物分子，并且其特征在于所述药物或生物分子可任选地与所述纳米材料相结合以便形成纳米药物。8.根据权利要求1所述的微针结构，其特征在于所述微针包括:层状双金属氢氧化物纳米粒子，其包括在至少一个表面上的正电荷；聚合物，其包括带有负电荷的官能团；以及药物或生物分子。9.根据权利要求8所述的微针结构，其特征在于所述聚合物是羧甲基纤维素钠。10.用于制备机械强度增加的微针结构的方法，其包括:a.形成复合溶液，其包括至少一种可溶解聚合物和纳米材料以及任选地至少一种药物或生物分子，其中所述纳米材料良好地分散于整个所述复合溶液中；b.将所述复合溶液添加到微针结构模具的表面上；c.迫使所述复合溶液进入到微针结构的模具空腔内；d.干燥所述复合溶液以便形成微针结构；以及e.从所述微针结构模具取出所述微针结构；其特征在于所述药物或生物分子可任选地与所述纳米材料相结合以便形成纳米药物。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于将步骤b、C和d重复一次或多次。12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述纳米材料包括在至少一个表面上带有正电荷的层状双金属氢氧化物纳米粒子，以及其特征在于所述聚合物包括带有负电荷的官能团。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于层状双金属氢氧化物纳米粒子以相对于复合溶液中所述聚合物质量的0.5%(重量)和20%(重量)之间的浓度存在。14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述方法在约4°C到37°C之间的温度下进行。15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述药物或生物分子带有负电荷。16.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述微针结构的溶解速率在包括至少一种可溶解聚合物但不包括纳米材料的微针结构溶解速率的25%内。17.用于经皮递送药物或生物分子或用于将药物或生物分子递送到上皮细胞或递送到皮肤或上皮细胞的细胞质和/或细胞核的一种方法，所述方法包括将包括多个微针的生物相容性的可溶解微针结构应用到对象的皮肤或上皮细胞，其中每个所述微针包括:a)至少一种可溶解聚合物；b)纳米材料；以及c)药物或生物分子；其特征在于所述纳米材料良好地分散于每一整个所述微针中；所述应用使得微针结构的微针穿透皮肤或上皮细胞以及在所述微针溶解后释放药物或生物分子，以及其特征在于在皮肤或上皮细胞的所述穿透的五分钟内大致发生所述微针的所述溶解；其特征在于所述药物或生物分子可任选地与所述纳米材料相结合以便形成纳米药物，以及其特征在于在所述微针溶解后释放所述纳米药物。18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述微针包括在至少一个表面上带有正电荷的层状双金属氢氧化物纳米粒子以及包括带有负电荷的官能团的聚合物。19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述微针的所述溶解大致在皮肤或上皮细胞的所述穿透的一分钟内发生。【文档编号】A61M37/00GK103816611SQ201310573710【公开日】2014年5月28日申请日期:2013年11月15日优先权日:2012年11月16日【发明者】严砺,陈献峰申请人:香港城市大学