肝x受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本文提供了作为肝X受体调节剂的新型化合物和其药学上可接受的盐。还提供了包含本发明的化合物和载体的组合物。另外，还描述了本发明化合物的用途及用于治疗与肝X受体有关的疾病或失调。
【专利说明】肝X受体调节剂
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年3月16日提交的第61/612, 051号美国临时专利申请的权益， 其全部内容通过引用并入本文中。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及调节肝X受体的活性的化合物。
[0004] 发明背景
[0005] 动脉粥样硬化是发达国家中死亡的主要原因，而且预测动脉粥样硬化将是21世 纪发展中国家中的死亡主要原因。肝X受体（LXR)是在调节涉及酯类基因的表达和细胞胆 固醇体内平衡中起重要作用的配体激活转录因。LXR激动剂已经表现出提高胆固醇逆转运 (RCT)，所述胆固醇逆转运促进胆固醇从周围运回肝脏以处理和排泄。RCT通过上调在周围 巨噬细胞中的胆固醇转运蛋白（三磷酸腺苷结合盒：ABCA1和ABCG1)实现。活化的RCT具 有抑制动脉粥样硬化进展的潜能。
[0006] LXR有两个同种型：由单独的基因编码的LXRa (NR1H3)和LXRP (NR1H2)。LXRa 表达有组织选择性，在肝脏、肠、肾、脂肪组织和肾上腺中可检测到，所有这些组织对脂质体 内平衡很重要，而LXRi3表达广泛。两种LXR都需要维甲类X受体（RXR)作为必须的异源 二聚体伴侣以识别并合作地结合至LXR反应元件（LXRE)，所述LXR反应元件由被四个核苷 酸（DR4)隔开的核心六核苷酸序列的两个直接重复组成。两种LXR的配体结合区域是相当 保守的（约78%的氨基酸同源）并对由胆固醇（羟固醇）的氧化衍生物组成的内源性配 体反应，所述胆固醇的氧化衍生物用作留类激素和胆酸合成中的中间体。其中，22 (R)-羟 基胆固醇、24 (S)-羟基胆固醇和24 (S)，25-环氧胆固醇是最有效的。这些数据显示LXR有 可能在胆固醇调节中起重要作用，其随后通过小鼠中基因敲除研究得以证实。非留体类配 体也已经被鉴定，然后利用这些作为化学探针已经发现了很多LXR调节基因。多个含有 LXRE的基因涉及胆固醇代谢、胆固醇逆转运（RCT)和脂肪生成。涉及炎症和糖类代谢的 其他基因缺乏LXRE，但以配体依赖的方式被LXR抑制。基于这些发现，肝X受体最近已经 成为用作细胞内胆固醇感受器的空前的标靶，提供了治疗多种疾病的基础，包括动脉粥样 硬化、阿尔茨海默病、皮肤失调、生殖失调和癌症（Viennois等人，2011年，Expert Opin. Ther. Targets，15(2) :219-232)。另外，已经确定LXR激动剂调节肠和肾的磷酸钠（NaPi) 转运蛋白并相继地调节血清磷酸盐水平（Caldas等人，2011年，Kidney International, 80:535-544)。因此，LXR也是用于肾失调的标靶，特别是用于防止高磷血症和相关的心 血管并发症。最近，已经将LXRs鉴别为骨质酥松症及相关疾病治疗中的标靶（Kleyer等 人，2012, J. Bone Miner. Res.，27 (12) : 2442-51)。
[0007] 阿尔茨海默病是痴呆症的最常见形式，其特征为在大脑中淀粉样β (Α β )多肽的 积累和沉淀，导致受感染个体的大脑中突触功能扰乱和神经元缺失。大脑中的神经元通过 裂解淀粉样前体蛋白（ΑΡΡ)产生Αβ多肽，Αβ多肽通常通过流出至外周循环并被大脑中 的蛋白酶降解而清除。
[0008] 载脂蛋白E(apoE)与年龄相关的阿尔茨海默病风险有关并在Αβ体内平衡重起重 要作用。LXR增加 apoE的表达并增加 apoE的脂化。通过脂化apoE提高了细胞内和细胞外 的Αβ降解。LXR激动剂治疗促进了 Αβ的蛋白质降解、减少斑块病理学、提高在APP表达 的转基因小鼠中的记忆（Jiang等人，2008年，Neuron, 58:681-693)。
[0009] 在皮肤中，角质细胞是表皮的重要组成。外层角质层是对水和电解质转运的渗透 屏障的主要原因。表皮中的角质细经历导致角质细胞角质化（"砖"）和在角质层中形成细 胞外脂质-强化层状膜（"灰浆"）的分化。LXRa和LXR0均在角质细胞中表达，LXR表 达和激活促进表皮屏障作用。LXR的激活涉及角质细胞分化、层状膜的形成和表皮屏障作用 的整体提高。因此，期望LXR激活引起增加的角质细胞分化、增加的脂质分泌（通过ABCA1、 ABCA12)、和增加的层状体形成，导致健康表皮（光滑皮肤）。
[0010] LXR激动剂的潜在治疗效用已经导致开发了针对两种受体亚型的具有有效激动 的多个高亲和LXR配体。LXR激动剂的治疗效用受它们诱导包括留醇反应元件结合蛋 白-lc(SREBPlc)和脂肪酸合成酶的脂肪基因的约束。临床前研究已经证明LXR的合成调 节剂减少了动脉粥样硬化的鼠科模型中的病变进展，并具有有限的肝脏脂肪生成。对新的 LXR化学型有一个明确的需求，即保持当前LXR激动剂的抗-动脉粥样硬化效力但不具有脂 肪生成活性。显示具有对RCT有积极作用而对脂肪生成基因成中性或抑制的药理学性质的 化合物将是在患有动脉粥样硬化性血脂障碍的患者中有价值的治疗剂。
[0011] 本发明提供作为肝X受体激动剂并作为治疗剂有用的化合物，所述治疗剂用于促 进胆固醇逆转运和抑制肝脏的脂肪生成，并用于防止、改善或治疗患者中的包括动脉粥样 硬化、阿尔茨海默病、皮炎及血脂障碍的疾病或失调。
【发明内容】
[0012] 公开了作为治疗剂用于促进胆固醇逆转运和抑制肝脏的脂肪生成并用于防止、改 善或治疗患者中的包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、皮炎及血脂障碍的疾病或失调有效 的LXR调节剂。所公开的LXR调节剂对LXRi3亚型的选择性超过LXRa亚型（参见实施例 2,同分异构体1和实施例4,同分异构体1)
[0013] 本发明的一个实施方案是由结构式I表示的化合物：
[0014]
【权利要求】
1. 一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中 X是N或CRe ; R1是烷基或_NRaRb ; R2 是 Η ;卤素 ；-CN ;-NRC (0) R ;-C (0) OR「C (0) NRaRb ;任选地用选自烷基、-CN、-NRC (0) R、-C(0)0R、-C(0)NRaRb和卤素的一个或更多个基团取代的单环杂芳基；任选地用选自烷 基、卤素、-CN和=0的一个或更多个基团取代的单环非芳香族杂环；或任选地用选自卤素、 羟基、烷氧基、_NR aRb、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-NRC (0) N (R) 2、-C (0) 0R、巯基、烷基巯基、 硝基、-CN、= 0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-0C (0) N(R) 2 和-C (0) NRaRb 的 一个或更多个基团取代的烷基； R3是烷基、齒代烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基、单环非芳香族杂环、单环杂芳基或苯 基，其中由R3表示的苯基、单环非芳香族杂环和单环杂芳基基团任选地用选自烷基、卤素、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和-CN的一个或更多个基团取代； R4 是卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)0(卤 代烷基）、-〇C (0) R、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2、-NRS02N (R) 2、卤代烷基、卤代烷氧基、 环烷氧基、环烷基、单环非芳香族杂环、单环杂芳基或烷基，其中由R4表示的所述单环非芳 香族杂环、单环杂芳基和烷基基团任选地用选自-cn、-or、-sr、-n(r) 2、= 0、-C(0)R、-C(0) OR、-C(0)0(卤代烷基）、-0C(0)R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)N(R)2、-0C(0)N(R) 2、-NRC(0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2 和-NRS02N(R)2的一个或更多个基团取代； 各R独立地是Η或烷基； Ra和Rb独立地是Η、烷基，或Ra和Rb可以连同它们所连接的氮原子一起形成单环非芳 香族杂环；和 f是H、烷基、或卤素。
2. 权利要求1中所述的化合物，其中 R3是烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、环烷基、或苯基，其中由R3表示的苯基任选地 用选自烧基、齒素、齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、硝基和-CN的一个或更多个基团取代； R4 是卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(0)R、-C(0)0R、-0C(0)0(烷基）、-C(0)0(卤 代烷基）、-〇C (0) R、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N (R) 2、-NRS02N (R) 2、卤代烷基、卤代烷氧基、 环烷氧基、环烷基、或烷基，其中由R4表示的烷基基团任选地用选自-CN、-OR、-SR、-N(R) 2、 =0、-C (0) R、-C (0) OR、-C (0) 0 (卤代烷基）、-0C (0) R、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-NRC (0) Ο (烷基）、-S (0) R、-S02R、-S02N (R) 2、-NRS (0) R、-NRS02R、-NRC (0) N(R)2和-NRS02N(R)2的一个或更多个基团取代。
3. 权利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
4. 权利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
5. 权利要求4中所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
6. 权利要求1或2中所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
7. 权利要求6中所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中： R1是甲基或-NH2 ; R2是Η或甲基，其中由R2表示的所述甲基基团任选地用选自卤素、羟基、烷氧 基、-NRaRb、-NRC (0) R、-NRC (0) 0 (烷基）、-NRC (0) N (R) 2、-C (0) OR、巯基、烷基巯基、硝基、-CN、 =0、-0C (0) H、-0C (0)(烷基）、-0C (0) 0 (烷基）、-C (0) NRaRb 和-0C (0) N (R) 2 的一个或更多 个基团取代； R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-ch2cf3、-ch(ch 2f)2、-ch(chf2)2 、-CH(CF3)2、-CF(CH3)2、-CF 3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-C(OH) (CH3)2、-CH(OH) (CH3)、 或苯基，其中由R3表示的所述苯基基团任选地用选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、硝基和-CN的一个或更多个基团取代；在存在的情况下，f是H。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是Η或-CH20H。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中： R1是甲基； R2是-CH20H ;和R3是异丙基。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是卤素、羟基、烷基、环烷基、环 烷氧基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-N (R) 2、-C (0) OH、-C (0) 0 (烷基）、-C (0) 0 (卤代烷 基）、-C (0)(烷基）、-C (0) N (R) 2、-NRC (0) R、-S02N (R) 2、-0C (0) N (R) 2、-CN、羟烷基或二羟烷 基。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是甲基、乙基、羟基、0&、异 丙基、环丙基、-CH 20H、-CH(OH) (CH2) (OH)、-C(OH) (CH3)2、-CH(OH) (CH3)、-CH(OH) (CH2) (CH3), -CH (OH) (CH2) 2 (CH3), -C (0) NH2, C (0) N (CH3) 2, -C (0) OH, -C (0) NH (CH3), C (0) CH3, C (0) CH2CH3、C (0) 0 (CH2) (CH3)、-C (0) 0 (叔丁基）、-C (0) 0 (C) (CH3) 2 (CF3)、-NHC (0) CH3、-〇CHF2、-0 cf3、-och2ch3、-och(ch3) 2 或-och3。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧 基或齒代烧氧基。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是甲基、卤代甲基、环丙 基、-ochf2 或-och3。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是CF3。
16. -种由选自以下的结构式表示的化合物：
或为前述任何一个的药学上可接受的盐。
17. -种包含药学载体或稀释剂和权利要求1至16中任一项所述的化合物的药物组合 物。
18. -种治疗患有可通过上调LXR活性治疗的疾病或失调的对象的方法，所述方法包 括向所述对象施用有效量的权利要求1至16中任一项所述的化合物。
19. 权利要求18中所述的方法，其中所述疾病或失调是血脂异常；癌症，痤疮样皮肤 病；皮肤炎性疾病；免疫失调；以异常的表皮屏障功能为特征的病症；表皮或粘膜分化异常 或过度增殖的病症；心血管疾病；视神经和视网膜病症；疾病中发生的退行性神经病变；自 身免疫疾病；对中枢或周围神经系统的创伤性损伤；神经退行性疾病；由于老化引起的退 变过程；或肾病或肾失调。
20. 权利要求19中所述的方法，其中所述疾病或失调是高血脂、高胆固醇血症、高脂蛋 白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎（NASH)、非酒精性 脂肪肝（NAFLD)、高血糖症、胰岛素抗性、糖尿病、血脂障碍、动脉粥样硬化、胆石病、寻常痤 疮、皮炎、牛皮癣、接触性皮炎、过敏性皮炎、湿疹、皮肤伤口、皮肤老化、光老化、皱纹、糖尿 病、尼曼匹克病C型；帕金森病、阿尔茨海默病、炎症、黄瘤、肥胖症、代谢综合症、X综合症、 卒中、外周闭塞性疾病、失忆症、糖尿病性神经病变、蛋白尿症、肾小球疾病、糖尿病性肾病、 高血压性肾病、IGA肾病、局灶节段性肾小球硬化症、高磷血症、高磷血症的心血管并发症、 癌症或多发性硬化症。
21.权利要求20中所述的方法，其中所述疾病或失调是动脉粥样硬化、阿尔茨海默病 或皮炎。
【文档编号】A61P3/06GK104203951SQ201380014354
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月16日
【发明者】董成国, 范怡, 卡特琳娜·莱夫泰瑞斯, 斯蒂芬·洛泰斯特, 苏雷什·B·辛格, 科林·泰斯, 赵伟, 郑亚军, 庄凌航 申请人:生命医药公司