可注射布洛芬制剂的制作方法

可注射布洛芬制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变的有效量。本发明还提供治疗选自疼痛、炎症、发热和/或动脉导管未闭的病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液(所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在100mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变的有效量)，以及制备所述组合物的方法。
【专利说明】可注射布洛芬制剂
[0001] 发明背景
[0002] 本发明涉及用于口服或注射（肠胃外）使用的包含2-(4-异丁基苯基）丙酸的药 物组合物。
[0003] 2-(4-异丁基苯基）丙酸（国际非专有药名为布洛芬）是熟知的消炎药，其分子量 为 206. 28。（Merck Index 12th ed.，n4925, page 839)。布洛芬最初在二十世纪 60 年代授 予专利，目前作为非专利药物销售，以及以Motrin?、Advil?和Nuprin?的商品名称销 售，其用于治疗疼痛、炎症和发热以及动脉导管未闭。
[0004] 容易得到两种对映异构体（(R)-布洛芬和（S)-布洛芬）的外消旋混合物 ((RS)-布洛芬）形式的布洛芬。尽管（S)对映异构体为生物活性形式，但由于（R)对映异 构体在体内转化为活性的（S)形式，大部分制剂包含外消旋混合物。为简单起见，下文中的 术语"布洛芬"用于指代（R)对映异构体、（S)对映异构体或消旋体中的任意一个。
[0005] 尽管布洛芬与其他镇痛药（如阿司匹林和对乙酰氨基酚）相比有很多优点，但它 的水溶性很差。因此布洛芬的某些剂型（特别是口服液或注射液）的研发困难。数个美国 专利已提出该问题。
[0006] 例如，第4, 309, 421号美国专利似乎描述了适用于胃肠外给药的布洛芬和磷脂的 水溶性络合物。第4, 859, 704号和第4, 861，797号美国专利似乎描述了用于制备液体布洛 芬制剂的布洛芬的碱金属盐的合成。
[0007] 其他美国专利似乎通过用碱性氨基酸制备布洛芬盐作为活性药物成分，然后将所 述盐溶解以制备液体剂型来处理该问题。
[0008] 例如，第5, 200, 558号美国专利似乎描述了在包括可注射溶液剂在内的多种剂型 中，作为L和D氨基酸（包括精氨酸）的盐的S(+)布洛芬的镇痛作用增强。第4, 279, 926 号美国专利似乎描述了丙酸类的碱性氨基酸盐用于缓解疼痛和治疗炎症性病况的用途。 类似地，第5, 463, 117号美国专利似乎描述了布洛芬和碱性氨基酸的盐的制备。最后，第 6, 005, 005号美国专利似乎描述了包含布洛芬和精氨酸的口服使用的液体组合物。
[0009] 然而，上文讨论的专利中描述的方法的缺点都包括在增溶之前需要形成盐，其中 在制备剂型前必须将所述盐分离并测试。另外，通过那些方法得到的布洛芬制剂的氨基酸 或碱与布洛芬的摩尔比为至少1:1。从成本和研发的角度，在制备剂型前不需要形成盐并进 行分离和测试是有益的。在大多数情况中，减少治疗产品中的非活性组分（包括盐）的量 以减小潜在的副作用也是有益的。此外，对于可注射产品而言，制备pH与血液（pH 7.4)相 似的布洛芬液体剂型是有益的。最后，可注射产品和口服产品具有相似的药物代谢动力学 以减少剂量调节的需要是有益的。
[0010] 第6, 727, 286号美国专利提供了包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物（其 中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1)，以及制备其的方法。所述'286专利的一实施方案为 包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1: 1，并且 其中所述溶液的pH小于约7. 8。所述'286专利的另一实施方案为制备包含精氨酸和布洛 芬的水溶液的药物组合物的方法，其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1: 1，并且其中所述溶 液的pH小于约7. 8。所述'286专利的另外实施方案涉及治疗疼痛、炎症、发热和/或其他 通过布洛芬缓解的病况的方法，其包括给药包含精氨酸和布洛芬的水溶液的药物组合物， 其中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1:1，并且其中所述溶液的pH小于约7. 8。
[0011] 所述'286专利涵盖了受让人目前市售的用于静脉使用的布洛芬注射制剂，其以 CaWo丨or?的商品名销售。表明Caldo丨or?用于成年人的轻度到中度疼痛的管理，以及作 为阿片样物质镇痛药的附加药物用于中度到重度疼痛的管理，并且其市售可得400mg/4mL 单次剂量小瓶（l〇〇mg/mL)和800mg/8mL单次剂量小瓶（100mg/mL)的形式。在静脉内输注 前必须将Caldolor稀释到4mg/mL或更低的终浓度。
[0012] 适合的稀释剂包括0.9 %氯化钠注射液USP(生理盐水）、5 %葡萄糖注射液 USP(D5W)或乳酸盐林格溶液。对于稀释两种浓度，推荐在250mL稀释剂中稀释。
[0013] 发明目的与概沭
[0014] 本发明的目的是在制备适合用于注射的布洛芬溶液期间溶解布洛芬，其中在约 100mg/mL至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下溶液中的布洛芬保持溶解而不发生相变， 例如不变浑浊和/或产生沉淀。
[0015] 本发明的另一目的是在制备药品期间利用布洛芬增溶剂而不是使用布洛芬的盐 形式来溶解布洛芬，所述布洛芬增溶剂提供布洛芬溶液，其中在约l〇〇mg/mL的浓度至约 5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下布洛芬在溶液中溶解，在100mg/mL至5mg/mL的中间浓 度下不变浑浊或产生沉淀。
[0016] 本发明的另一目的是提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其 中所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于或等于约1: 1，所述布洛芬增溶剂提供布洛芬 溶液，其中在约l〇〇mg/mL的浓度至约5mg/mL，优选至约4mg/mL的浓度下布洛芬在溶液中溶 解，在100mg/mL至5mg/mL的中间浓度下不发生相变（例如变浑池和/或产生沉淀）。 [0017] 本发明的另一目的是提供包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其 在更小体积（例如40-50mL(400mg剂量）和80mL-100mL(800mg剂量））的溶液中提供有效 剂量（例如约400mg至约800mg)的布洛芬。
[0018] 根据上述目的等，本发明部分涉及包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组 合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL，优选至约4mg/mL的 浓度下保持溶解而不发生相变（例如变浑浊和/或产生沉淀）的有效量。在特定优选实施 方案中，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于或等于约1:1。
[0019] 在优选实施方案中，所述药物组合物被无菌过滤或最终灭菌。
[0020] 在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠或磷酸钾，并且所述布洛芬 增溶剂与布洛芬的摩尔比为约〇. 7至约0. 9:1。磷酸钠或磷酸钾与布洛芬的摩尔比优选为 约 0? 9:1。
[0021] 在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为碳酸钠或碳酸钾，并且所述布洛芬增溶 剂与布洛芬的摩尔比为约〇. 6:1至约0. 9:1。
[0022] 在其他优选实施方案中，本发明涉及包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶剂的水 溶液的药物组合物，所述布洛芬增溶剂选自：（i)磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组 合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于0.65:1至1. 1:1 ;或者（ii)磷酸氢二钠、磷酸氢 二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的 碱化剂，当将布洛芬以0. 8至1. 1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶剂/ 碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6. 5-9 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0.6:1至1:1 ;或者（iv)上述的 任意组合，当将布洛芬的浓度由l〇〇mg/ml稀释到lmg/ml时，所述水溶液保持澄清且无色。 在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，优 选磷酸钠，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为〇. 7:1至1. 1:1。在其他优选实施方案中，布 洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，优选 磷酸氢二钠，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以〇. 8至1. 1:1的 布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛 芬水溶液的pH为6. 5-9。优选地，在所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二 氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合的实施方案中，在加入布洛芬之前，所述溶液的pH为 约pH 11. 5至约12. 5,或优选约pH 12。在其他优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为碳 酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂比布洛芬的摩尔比为0.6:1至 1:1。上述实施方案的任意药物组合物优选被无菌过滤或最终灭菌。
[0023] 当将本文中（例如在上段中）描述的药物组合物在25°C下贮藏至少约12周时，其 优选保持澄清且无色。
[0024] 本文中描述的药物组合物（布洛芬水溶液）的pH优选为约7至约9。在优选实施 方案中，所述水溶液包含浓度为5mg/mL至15mg/mL的布洛芬。在优选实施方案中，所述药 物组合物（水溶液）包含在体积为40mL至100mL的药学上可接受的容器中。包含在袋中 的所述水溶液可含有浓度为约5mg/mL至约10mg/mL，或者约8mg/mL至约10mg/mL的布洛 芬，并且所述水溶液的体积可以为例如40mL、50mL、80mL或100mL。药学上可接受的容器优 选为用于静脉注射用途可接受的，并且可以包括例如由药学上可接受的聚合物材料制成的 预填充袋（pre-filled bag)、玻璃瓶或塑料瓶。在特定实施方案中，所述水溶液包含在由选 自聚丙烯、聚烯经和聚氯乙烯的材料制成的袋中。所述药物优选包含剂量为400mg至800mg 的布洛芬。例如，所述水溶液可包含在用于静脉注射给药的袋中，布洛芬浓度为5mg/mL至 15mg/mL，并且布洛芬剂量为400mg至800mg。
[0025] 在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为氢氧化钠，并且所述布洛芬增溶剂与布 洛芬的摩尔比为约1.05:1。
[0026] 在其他实施方案中，所述布洛芬增溶剂为L-赖氨酸，并且所述布洛芬增溶剂与布 洛芬的摩尔比为约1:1。
[0027] 在特定实施方案中，本发明涉及包含布洛芬和与布洛芬的摩尔比为约1.05:1或 更高的氢氧化钠、L-赖氨酸、L-精氨酸、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾的水溶液的药物组 合物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL，优选至约4mg/mL的 浓度下保持溶解而不发生相变（例如变浑浊和/或产生沉淀）的有效量。
[0028] 所述药物组合物可以贮藏在预填充袋中，例如聚烯烃或聚氯乙烯（PVC)袋中。所 述药物组合物也可贮藏在选自袋、小瓶或瓶的容器中。在特定实施方案中，所述容器由柔性 材料（如塑料、聚丙烯、聚烯烃或PVC)或者其他药学上可接受的聚合物材料或玻璃制成。
[0029] 本发明的组合物和方法中使用的布洛芬可以是（RS)-布洛芬或（S) _布洛芬。
[0030] 在优选实施方案中，本发明的药物组合物的pH为约6. 8至约10. 0,并且在特定优 选实施方案中，其为约7. 0至约7. 8。在特定实施方案中，布洛芬水溶液的pH为约6. 8、7. 0、 约 7. 2、约 7. 4、约 7. 6、约 7. 7、约 7. 8、约 8. 0、约 8. 2、约 8. 4、约 8. 6、约 8. 8、约 9. 0、约 9. 2、 约 9. 4、约 9. 6、约 9. 8 或约 10. 0。
[0031] 在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和/或动脉导管未闭的 病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液，所述 布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相 变（例如变浑浊和/或产生沉淀）的有效量。在优选实施方案中，本发明的药物组合物的 pH为约6. 8至约10. 0。在特定优选实施方案中，布洛芬水溶液的pH为约7. 0至约7. 8。优 选通过静脉注射用药，但是也可以通过肌内注射或口服给药。
[0032] 在特定优选实施方案中，向患者给药的布洛芬的剂量包含约lOOmg至约800mg的 布洛芬。在特定实施方案中，所述有效量为约400mg的布洛芬。在特定优选实施方案中，所 述有效量的水溶液包含约800mg的布洛芬。在其他实施方案中，所述有效量为约7. 5mg/kg 的布洛芬。
[0033] 在本发明的特定实施方案中，患者中被治疗的病况为疼痛。在其他实施方案中，所 述病况为炎症。在其他实施方案中，所述病况为发热。在其他实施方案中，所述病况为动脉 导管未闭。在其他实施方案中，所述患者是接受选自血管加压支持（vasopressor support) 和机械通气中的至少一种治疗的危重病患者。在其中患者患危重病的特定实施方案中，所 述患者还被以下的一种或多种治疗：患者被给药大体积的血液制品；进彳丁透析；接受多种 抗生素；和/或患者有肺动脉导管或动脉血压导管插入。
[0034] 在特定优选实施方案中，所述治疗方法包括静脉给药在由柔性材料（如塑料、聚 丙烯、聚烯烃和PVC)或其他药学上可接受的聚合物材料制成的袋中的布洛芬水溶液。在其 他实施方案中，所述布洛芬水溶液包含在由例如塑料或玻璃制成的例如瓶或小瓶中。
[0035] 在其他优选实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中 的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和有效量的 布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠和磷酸钾，其中布洛芬增溶剂与布 洛芬的摩尔比为约〇. 65:1至约0. 9:1，优选约0. 7:1至约0. 9:1。
[0036] 在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一 种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和有效量的布洛 芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自碳酸钠和碳酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬 的摩尔比为约0. 6:1至约0. 9:1。
[0037] 在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一 种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和L-赖氨酸的 水溶液，L-赖氨酸与布洛芬的摩尔比为约1:1。
[0038] 在其他实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中的一 种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和氢氧化钠的水 溶液，氢氧化钠与布洛芬的摩尔比为约1.05:1。
[0039] 本发明还部分涉及包含有效剂量的布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的药物组合 物，所述布洛芬增溶剂为使得溶液中的布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而 不发生相变（例如不变浑浊和/或产生沉淀）的有效量，并且水溶液中布洛芬的浓度为约 lmg/mL至约100mg/mL，所述水溶液包含在袋或者玻璃或塑料的小瓶或瓶中。在特定实施方 案中，布洛芬的水溶液的pH为约6. 8至约10. 0。在特定优选实施方案中，布洛芬的水溶液 的pH为约7. 0至约7. 8。在其他优选实施方案中，所述水溶液的浓度为10mg/mL，并且其包 含在体积为80mL或40mL的袋中。在其他实施方案中，包含在袋中的水溶液的布洛芬浓度 为8mg/mL，并且其包含在体积为100mL或50mL的袋中。
[0040] 在其他实施方案中，本发明涉及包含布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组 合物，所述布洛芬增溶剂选自碳酸钠和碳酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约 0. 6:1 至约 0. 9:1。
[0041] 在其他实施方案中，所述药物组合物可包含布洛芬和L-赖氨酸的水溶液，L-赖氨 酸与布洛芬的摩尔比为约1:1。
[0042] 在其他实施方案中，所述药物组合物可包含布洛芬和氢氧化钠的水溶液，氢氧化 钠与布洛芬的摩尔比为约1.05:1。
[0043] 在特定优选实施方案中，本发明涉及包含布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物 组合物，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠和磷酸钾，其中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为 约0. 65:1至约0. 9:1，优选约0. 7:1至约0. 9:1。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶 剂为磷酸钠，其与布洛芬的摩尔比为约〇. 9:1。在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂 为磷酸钾，其与布洛芬的摩尔比为约〇. 9:1。
[0044] 在上述的任一个中，所述药物组合物可包含有效剂量的布洛芬，例如选自400mg 和800mg的剂量。
[0045] 对于本发明的药物组合物，这些组合物优选是稳定的。在特定优选实施方案中，本 发明的药物组合物在40°C下孵育一个月后没有显示可检测的化学降解。此外，或者，所述 药物组合物可在预填充聚烯烃袋中于环境条件下贮藏，并且其保持澄清且无色持续至少约 12周。此外，或者，所述药物组合物可在由药学上可接受的聚合物制成的袋中贮藏，在4°C 下持续至少约12周。此外，或者，所述药物组合物可在由药学上可接受的聚合物材料制成 的袋中贮藏，在25°C下持续至少约12周。优选地，当将所述药物组合物贮藏在由药学上可 接受的聚合物制成的袋中并接受至少一次冻融循环时，其保持澄清且无色。
[0046] 在特定优选实施方案中，所述水溶液包含浓度为约lmg/mL至约100mg/mL的布洛 芬。在特定优选实施方案中，所述水溶液包含浓度为约l〇mg/mL的布洛芬。在特定优选实 施方案中，包含在袋中的水溶液为80mL，布洛芬浓度为10mg/mL。在其他优选实施方案中， 包含在袋中的水溶液为40mL，布洛芬浓度为10mg/mL。在特定优选实施方案中，包含在袋中 的水溶液的布洛芬浓度为8mg/mL，并且体积选自100mL或50mL。
[0047] 在特定优选实施方案中，本发明涉及治疗选自疼痛、炎症、发热和动脉导管未闭中 的一种或多种病况的方法，其包括向需要其的患者给药包含有效剂量的布洛芬和有效量的 布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠和磷酸钾，其中布洛芬增溶剂与布 洛芬的摩尔比为约〇. 65:1至约0. 9:1，优选约0. 7:1至约0. 9:1，并且所述水溶液中的布洛 芬浓度为约lmg/mL至约100mg/mL。在特定实施方案中，所述方法还包括向患者给药800mg 剂量的布洛芬。在其他实施方案中，所述方法还包括向患者给药400mg剂量的布洛芬。在 特定实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸钠。在特定实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷 酸钾。在特定优选实施方案中，所述布洛芬水溶液的pH为约7.0至约7. 8。在特定优选实 施方案中，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约〇. 9:1。
[0048] 本发明还部分涉及包含有效剂量的布洛芬和有效量的三碱基磷酸盐（例如磷酸 钠、磷酸钾或其混合物）作为布洛芬增溶剂的药物组合物。其中布洛芬增溶剂与布洛芬的 摩尔比为约0. 65:1至约0. 9:1，优选约0. 7:1至约0. 9:1，并且水溶液中布洛芬的浓度为约 lmg/mL至约100mg/mL，所述水溶液包含在由选自聚丙烯、聚烯经和聚氯乙烯的材料制成的 袋中。在特定优选实施方案中，所述布洛芬水溶液的pH为约7. 0至约7. 8。在其他优选实 施方案中，所述水溶液的浓度为约5mg/mL至约15mg/mL，优选约5mg/mL至约10mg/mL，并且 其包含在体积为例如80mL或40mL的袋中（例如包含浓度为10mg/mL的布洛芬的布洛芬水 溶液）。在其它实施方案中，包含在袋中的水溶液的布洛芬浓度为8mg/mL，并且其包含在体 积为100mL或50mL的袋中。
[0049] 本发明的特定优选实施方案涉及用于静脉注射给药的预填充袋，其包含药学上有 效剂量（例如400mg或800mg)的布洛芬和布洛芬增溶剂，所述布洛芬增溶剂选自磷酸钠、 磷酸钾及其混合物，所述布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为约〇. 7:1至约0. 9:1，并且所述 水溶液中的布洛芬浓度为约5mg/mL至约15mg/mL。所述布洛芬水溶液在所述用于静脉注射 给药的预填充袋中保持物理上和化学上稳定，持续适于提供有用的产品贮藏期（例如12个 月、24个月、36个月、48个月、60个月）的时期。
[0050] 本发明还部分涉及制备适合用于静脉注射的布洛芬水溶液的方法，其包括向水 中加入所述布洛芬增溶剂，混合直到所述布洛芬增溶剂溶解形成布洛芬增溶剂的水溶液， 向所述溶液中加入布洛芬，并混合直到布洛芬溶解形成所述布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶 液，使得所述布洛芬增溶剂维持布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL的浓度下在水溶液中溶解而 不发生相变，例如不变浑浊和/或产生沉淀。在特定实施方案中，所述方法还包括任选地加 入足量的水以得到期望的布洛芬浓度。在特定优选实施方案中，所述方法还包括过滤以移 除任何可能的不溶性微粒并移除可能的微生物污染，以使其无菌。所述产品也可通过最终 灭菌（加热/照射）的方式灭菌。或者，所述方法还可包括冻干布洛芬/布洛芬增溶剂以 形成冻干粉末。在其他特定实施方案中，所述方法还包括使用例如本文中描述的任意方法 将所述水溶液的pH调节至约6. 8至约10. 0的pH，并且在特定实施方案中，其为约7. 0至约 7. 8。
[0051] 对于本发明的目的，短语"不发生相变"意指所述布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液 不变浑浊和/或溶液中基本上没有沉淀。
[0052] 发明详沭
[0053] 尽管第6, 727, 286号专利中描述的水性制剂提供了布洛芬的药学上可接受的水 溶液，但已发现该产品具有数个缺陷。一个此类缺陷是包含在水性布洛芬制剂（其包含摩 尔比为0. 92:1的精氨酸和布洛芬）中的布洛芬在100mg/mL至约20或25mg/mL的浓度下 溶解，但是之后发生相变，其中布洛芬不溶解并且从溶液中沉淀析出，直到将溶液进一步稀 释到大约4-5mg布洛芬/mL的浓度。近期也已发现该产品可在聚烯经IV袋中沉淀。
[0054] 本发明克服了包含精氨酸作为布洛芬增溶剂和布洛芬的布洛芬水溶液的缺陷。从 而，本发明部分涉及包含布洛芬和有效量的布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物，所述有 效量的布洛芬增溶剂使得溶液中的布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发 生相变（例如不变浑浊和/或产生沉淀）。适合的布洛芬增溶剂包括但不限于磷酸钠和磷 酸钾、碳酸钠和碳酸钾、氢氧化钠以及L-赖氨酸，其相对于布洛芬的摩尔浓度使得所得的 布洛芬水溶液在l〇〇mg/mL至5mg/mL的浓度下保持溶解而不发生相变。其他适合的布洛芬 增溶剂为L-精氨酸，其与布洛芬的摩尔比大于约1. 05:1。
[0055] 在优选实施方案中，所述药物组合物中布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比小于1:1。 本发明的其他特定实施方案涉及包含布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液的药物组合物，其中 布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于1: 1，条件是在l〇〇mg/mL至约5mg/mL，优选至约4mg/ mL的浓度下，所述溶液中的布洛芬保持溶解而不发生相变（例如变浑浊和/或产生沉淀）。 在优选实施方案中，所述布洛芬水溶液的pH为约7. 0至约7. 8。
[0056] 包含布洛芬和布洛芬增溶剂（选自碳酸钠和碳酸钾）的水溶液的药物组合物的布 洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比优选为约〇. 6:1至约0. 9:1。包含布洛芬和L-赖氨酸的水溶 液的药物组合物的L-赖氨酸与布洛芬的摩尔比优选为约1:1。包含布洛芬和氢氧化钠的水 溶液的药物组合物的氢氧化钠与布洛芬的摩尔比优选为约1. 05:1。包含布洛芬和L-精氨 酸的水溶液的药物组合物的L-精氨酸与布洛芬的摩尔比优选为约1. 05:1或更高。包含布 洛芬和布洛芬增溶剂（选自磷酸钠和磷酸钾）的水溶液的药物组合物的布洛芬增溶剂与布 洛芬的摩尔比优选为约〇. 7:1至约0. 9:1。
[0057] 发明人还发现可通过以减少溶解布洛芬所需的一种或多种布洛芬增溶剂的量的 摩尔比合并布洛芬和本发明的布洛芬增溶剂来制备布洛芬的液体组合物，并得到pH适合 用于注射的组合物。因此，本发明的另一实施方案为包含布洛芬的水溶液的药物组合物，其 中pH为约6. 8至约10. 0。在本发明的另一实施方案中为包含布洛芬的水溶液的药物组合 物，其中pH为约7. 0至约7. 8。本发明的其他实施方案为包含布洛芬的水溶液的药物组合 物，其中 pH 为约 6. 8、约 6. 9、约 7. 0、约 7. 1、约 7. 2、约 7. 3、约 7. 4、约 7. 5、约 7. 6、约 7. 7、 约 7. 8、约 7. 9、约 8. 0、约 8. 1、约 8. 2、约 8. 3、约 8. 4、约 8. 5、约 8. 6、约 8. 7、约 8. 8、约 8. 9、 约 9. 0、约 9. 1、约 9. 2、约 9. 3、约 9. 4、约 9. 5、约 9. 6、约 9. 7、约 9. 8、约 9. 9 或约 10. 0。
[0058] 发明人还发现制备包含布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液的药物组合物的方法，其 使布洛芬在l〇〇mg/mL至5mg/mL的浓度下在所述水溶液中保持溶解而不发生相变（例如不 变浑浊和/或产生沉淀），其中所述方法包括以下：向水中加入所述布洛芬增溶剂，混合直 到所述布洛芬增溶剂溶解形成布洛芬增溶剂的水溶液，向所述溶液中加入布洛芬，并混合 直到布洛芬溶解形成布洛芬增溶剂和布洛芬的水溶液，任选地加入足量的水以得到期望的 布洛芬浓度。所得溶液的pH可以使用本领域已知的技术来调节，以达到期望的pH，例如与 血液的pH相似的pH。所得的产品为澄清、无色的溶液，其可容易地通过0. 2微米的滤器。 最后，所得的溶液可被最终灭菌或冻干。
[0059] 或者，布洛芬可在布洛芬增溶剂之前加入，或者布洛芬增溶剂与布洛芬可以同时 加入。此外，溶液的pH可以通过加入另外的布洛芬增溶剂或布洛芬来调节，以达到期望的 pH。例如，在本发明的一个实施方案中，制备布洛芬增溶剂与布洛芬的水溶液，得到的摩尔 比小于1:1，然后加入另外的布洛芬增溶剂，以达到约6. 8至约10. 0的pH，在特定实施方案 中，优选达到约7. 0至约7. 8的pH。
[0060] 发明人还发现治疗选自疼痛、炎症、发热的病况和/或其他通过布洛芬缓解的病 况的方法，其包括向需要其的患者给药如本文中描述的有效量的包含布洛芬增溶剂和布洛 芬的水溶液的药物组合物。另外，发明人发现治疗选自疼痛、炎症、发热的病况和/或其他 通过布洛芬缓解的病况的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的包含布洛芬增溶剂和 布洛芬的水溶液的药物组合物，其中所述水溶液的pH为约6. 8至约10. 0。其他通过布洛 芬缓解的病况包括但不限于动脉导管未闭和某些癌症形式。在特定实施方案中，所述患者 是接受选自血管加压支持和机械通气中的至少一种治疗的危重病患者。在特定实施方案 中，所述患者是选自下列的危重病患者：患者被给药大体积的血液制品；进行透析；接受多 种抗生素；有肺动脉导管或动脉血压导管插入；以及上述的任意组合。
[0061] 所述药物组合物可以通过注射（静脉注射或肌内注射）或口服给药。药物组合物 的剂量为约5mg至约lOOOmg范围的药物组合物中的布洛芬，并且其可由本领域普通技术人 员确定。在一个实施方案中，所述剂量为约l〇〇mg至约800mg的药物组合物中的布洛芬。在 其他实施方案中，所述剂量为约400mg的药物组合物中的布洛芬。在其他实施方案中，所述 药物组合物的剂量为约5mg/kg至约10mg/kg,并且在其他实施方案中，所述药物组合物的 剂量为约7. 5mg/kg。
[0062] 在特定优选实施方案中，所述药物组合物（例如布洛芬的水溶液）可包含浓度为 约lmg/mL至约100mg/mL的布洛芬，并且在特定优选实施方案中，其为约10mg/mL。所述布 洛芬水溶液可补至（filled)，例如对于800mg布洛芬剂量80mL(10mg/mL)，以及对于800mg 布洛芬剂量40mL。或者，对于800mg的布洛芬剂量和400mg的布洛芬剂量，考虑用8mg/mL 的布洛芬浓度分别补至l〇〇mL或50mL。本领域普通技术人员会想到提供布洛芬的药学上可 接受的剂量的布洛芬的浓度和体积的明显变型，并且其被本说明书和所附权利要求书所涵 盖。
[0063] 本发明的特定实施方案涉及在药学上可接受的容器中的布洛芬水溶液，其在贴标 签和二次包装前可被灭菌。所述产品可被无菌过滤或最终灭菌。如果需要减少通过塑料的 水损失，所述容器可有或可没有外包装。所述产品可以贮藏在环境条件下并以预填充袋的 形式运至医院。所述容器优选为由聚丙烯、聚烯烃、PVC或其他药学上可接受的聚合物材料 制成的袋。所述产品也可装入玻璃或塑料瓶中，并向患者输注。
[0064] 在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为三碱基磷酸盐，最优选为磷酸钠或 磷酸钾。三碱基磷酸盐在小于1:1的摩尔比下使布洛芬溶解。相反，二碱基磷酸盐和一碱 基磷酸盐单独不能使布洛芬溶解。与精氨酸相比，三碱基磷酸盐具有独特的有益性质，包 括以下事实：如本文所述的利用三碱基磷酸盐作为布洛芬增溶剂的布洛芬水溶液在例如 100mg/mL至5mg/mL (或更小）的布洛芬浓度下不发生相变和沉淀，并且在最大溶解度到低 于4mg/mL的所有范围下溶解。所述产品还与所有IV袋材料相容，无明显沉淀，包括强制冻 融。对于包含在预填充袋中的如本文中所述的布洛芬的水溶液，这些是非常重要的性质，所 述布洛芬的水溶液例如布洛芬浓度为5mg/mL至约15mg/mL，或约5mg/mL至10mg/mL。预 填充袋的溶液中更高的布洛芬浓度（例如8-10mg/mL，与市售可得的Caldo]or_产品通常 使用的3. 24mg/mL相比）使得体积显著减小（更好的患者安全性，儿童、液体限制（fluid restricted)的患者等），并使得这样的预填充袋产品构成小体积的肠胃外产品。
[0065] 在特定优选实施方案中，所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢 钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，优选磷酸氢二钠，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量 的碱化剂，当将布洛芬以〇. 8至1. 1:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到布洛芬增溶 剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6. 5-9。优选地，在其中布洛芬 增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合的实施方案 中，加入布洛芬前溶液的pH为至少pH 12。
[0066] 所述碱化剂可以选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和 磷酸盐、硼酸钠以及有机酸的碱性盐（例如：柠檬酸钠）。
[0067] 示例性碱化剂可包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、四硼酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、葡萄糖 酸钾、亚硫酸钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢盐（hydrogen orthophosphate)、错酸钠、错酸镁、 磷酸氢二铵、氧化镁、氢氧化镁、三（羟甲基）氨基甲烷、乙醇胺、二乙醇胺、亚烷基二胺 (例如甲二胺（methylene diamine)、乙二胺或丙二胺或其组合）、氨基醇（例如甲醇胺 (methanolamine)、单乙醇胺或丙醇胺或其组合）、葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、乙烷，以及上述 任意的混合物。
[0068] 优选实施方案的详细说明
[0069] 以下实施例代表上述发现的具体实施方案，但不表示本发明的全部范围。实施例 中使用的布洛芬和布洛芬增溶剂为美国药典级，但也可使用其他药学上可接受的布洛芬增 溶剂。
[0070] 实施例1-布洛芬/Na3P04溶液的制备
[0071] 包含磷酸钠（Na3P04)(磷酸盐与布洛芬的摩尔比为0.9:1)的布洛芬制剂如下制 备：
[0072] 1.将7. 15kg Na3P04加入、混合并溶解于125kg注射用水中。
[0073] 2.将10kg布洛芬加入、混合并溶解于步骤1的磷酸钠溶液中。
[0074] 3.将3. 5kg氯化钠加入、混合并溶解于步骤2的布洛芬/磷酸盐溶液中。
[0075] 4.加入注射用水，以达到1000kg的最终重量。
[0076] 5.使溶液通过0. 2微米滤器，并将其装入适合的容器中。
[0077] 6.在贴标签和二次包装前可将容器进行最终灭菌。
[0078] 实施例2-布洛芬/K3P04溶液的制备
[0079] 包含磷酸钾（K3P04)(磷酸盐与布洛芬的摩尔比为0.9:1)的布洛芬制剂如下制 备：
[0080] 1.将9. 26kg K3P04加入、混合并溶解于125kg注射用水中。
[0081] 2.将10kg布洛芬加入、混合并溶解于步骤1的磷酸钾溶液中。
[0082] 3.将2. 5kg氯化钠加入、混合并溶解于步骤2的布洛芬/磷酸盐溶液中。
[0083] 4.加入注射用水，以达到1000kg的最终重量。
[0084] 5.使溶液通过0. 2微米滤器，并将其装入适合的容器中。
[0085] 6.在贴标签和二次包装前可将容器进行最终灭菌。
[0086] 实施例3-含磷酸钠和磷酸钾的布洛芬的溶解度
[0087] 当使用磷酸钠（Na3P04)时，布洛芬（IBU)在70mg/mL下完全溶解（表1)，当使用磷 酸钾（1(丨04)时，布洛芬（18扔在1001^/1^下完全溶解（表2)。对于似丨04:18仏？0 4与18。 的摩尔比为 〇? 6:1、0. 7:1. 0、0? 8:1. 0 和 0? 9:1. 0,对于 K3P04:IBU，其为 0? 7:1. 0 至 0? 9:1. 0。 除了 Na3P04: IBU为0. 6:1的比率外，在含Na3P04和K3P04的各测试浓度下IBU溶液均为澄清 且无色（表1和2)。Na3P04:IBU为0.6:1的比率时产生了可见沉淀。可注射制剂不应有包 含于其中的不溶解的不溶性微粒，因此该布洛芬制剂不是可接受的产品。实施例3中的各 其他IBU制剂是可接受的产品。
[0088] 表1 :含Na3P04的IBU的溶解度
[0089]
【权利要求】
1. 药物组合物，其包含注射用水、布洛芬和布洛芬增溶剂的水溶液，所述布洛芬增溶剂 选自： (i) 磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比大于 0· 65:1 至 L 1:1 ;或者 (ii) 磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于 提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当将布洛芬以〇. 8至1. 1:1的布洛芬增溶剂与布洛 芬的比率加入到所述布洛芬增溶剂/碱化剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为 6. 5-9 ； (iii) 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比 为0. 6:1至1:1 ;或者 (iv) 上述的任意组合,当将布洛芬的浓度由100mg/ml稀释到lmg/ml时,所述水溶液保 持澄清且无色。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸钠、磷酸钾或磷酸钠与磷 酸钾的组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为0. 7:1至0. 9:1。
3. 权利要求2的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸钠。
4. 权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸 二氢钠、磷酸二氢钾或上述的任意组合，以及适于提供溶解的布洛芬溶液的量的碱化剂，当 将布洛芬以〇. 8至0. 9:1的布洛芬增溶剂与布洛芬的比率加入到所述布洛芬增溶剂/碱化 剂混合物中时，使得所得的布洛芬水溶液的pH为6. 5-9。
5. 权利要求4的药物组合物，其中在加入布洛芬之前，所述溶液的pH为pH 11. 5-12. 5,或为至少 pH 12。
6. 权利要求4或5的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为磷酸氢二钠，并且所述碱化 剂为氢氧化钠。
7. 权利要求1的药物组合物，其中所述布洛芬增溶剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾或其组合，布洛芬增溶剂与布洛芬的摩尔比为〇. 6:1至1:1。
8. 权利要求1-7中任一项的药物组合物，其被无菌过滤或最终灭菌。
9. 权利要求1-7中任一项的药物组合物，当将其在25°C下贮藏至少约12周时，其保持 澄清且无色。
10. 权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述布洛芬水溶液的pH为约7. 2至约 9. 0 〇
11. 权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述水溶液包含浓度为5mg/mL至 15mg/mL的布洛芬。
12. 权利要求11的药物组合物，其中包含在袋中的所述水溶液为40mL至100mL。
13. 权利要求11的药物组合物，其中包含在袋中的所述水溶液含有浓度为8mg/mL至 10mg/mL的布洛芬，并且所述水溶液的体积为40mL、50mL、80mL或100mL。
14. 权利要求11-13中任一项的药物组合物，其包含在用于静脉注射用途的药物容器 中，所述药物容器选自由药学上可接受的聚合物材料制成的预填充袋、玻璃瓶或塑料瓶。
15. 权利要求14的药物组合物，其中所述水溶液包含在由选自聚丙烯、聚烯烃和聚氯 乙烯的材料制成的袋中。
16. 权利要求1-7和12-13中任一项的药物组合物，其包含剂量为400mg至800mg的布 洛芬。
17. 权利要求1的药物组合物，其中所述水溶液包含在用于静脉注射给药的袋中，布洛 芬浓度为5mg/mL至15mg/mL，并且布洛芬剂量为400mg至800mg。
18. 权利要求1、4或5的药物组合物，其中所述碱化剂选自碱金属氢氧化物或碱土金属 氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、硼酸钠、有机酸的碱性盐，优选氢氧化钠。
【文档编号】A61K31/19GK104302176SQ201380025041
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月16日
【发明者】A·维拉, L·巴浦利夫 申请人:坎伯兰医药品股份有限公司