脂质体胶束复合药物载体及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种脂质体胶束复合药物载体及其应用，药物载体应用时为液体制剂，每升液体制剂中含有12羟基硬脂酸-聚乙二醇50～8000mg，磷脂100～4000mg，支架剂300～2000mg，溶剂为水。采用上述脂质体胶束复合药物载体的药物制剂，含有脂质体胶束复合药物载体的重量为药物重量的3倍以上。本发明提供的脂质体胶束复合药物载体兼具了脂质体和胶束两者的优点，可在溶液中较长时间保持稳定状态并具有较低的泄漏率，由其包裹的亲水性药物和疏水性药物均具有较好的包封率和载药量，提高了药物的靶向性，特别适合包裹较大分子药物，为抗肿瘤药物的定向给药提供了更好的载体工具，具有较好的市场前景。
【专利说明】脂质体胶束复合药物载体及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物制剂的载体及其应用，具体地指一种脂质体胶束复合药物载体及其应用。
【背景技术】
[0002]药物制剂的载体是将药物通过物理化学的方法如包裹、连接、吸附等方式将药物输送到体内不同的部位。载体的种类比较多如脂质体、胶束、复乳、蛋白质微球、病毒等。
[0003]脂质体是由磷脂溶入水中形成的具有双分子层结构的一种微球，由于它具有良好的生物相容性且毒性极小的优点，应用最为广泛。另一种应用较广泛的载体为胶束，胶束是由表面活性剂溶于水中，形成的一种单分子层结构的一种微球。脂质体的粒径通常在50~lOOnm，而胶束的粒径在10~lOOnm，二种载体各有优缺点。
[0004]脂质体是一种疏水性载体，亲脂性很强，它在水中的分散系统属非均相系统，有相界面存在，因此它属于热力学的不稳定体系，水分散性较差、易絮凝。
[0005]胶束是一种亲水性载体，它在水中的分散系统属均相系统，没有相界面存在，因此它属于热力学的稳定体系。常用的胶束是由亲水性良好的聚乙二醇类的化合物聚合而成的，它具有良好的亲水性，在水中的分散稳定性很好，形成胶束，但是它的缺点是对包裹疏水性药物时，储存过程中药物容易泄露出来，不适合工业生产。
[0006]此外，脂质体和胶束在作为分子量在300以上大分子药物的载体时，均存在泄漏率较高的缺陷。
【发明内容】
`
[0007]本发明的目的在于克服现有药物载体不能兼具较好的亲水性和亲脂性两种特性，以及包裹大分子药物时泄漏率较高的缺陷，提供一种脂质体胶束复合药物载体、采用该药物载体的药物制剂及制备方法。
[0008]为实现上述目的，本发明所设计的脂质体胶束复合药物载体，所述药物载体应用时为液体制剂，每升液体制剂中含有12羟基硬脂酸-聚乙二醇50~8000mg，磷脂100~4000mg，支架剂300~2000mg，溶剂为水。应用时，该药物载体中12羟基硬脂酸-聚乙二醇和磷脂的用量是根据添加的药物量进行调整的，以能包裹液体制剂中的药物为准。
[0009]优选地，每升液体制剂中所述12羟基硬脂酸-聚乙二醇与磷脂的重量比为0.67 ~9:1 ο
[0010]优选地，每升液体制剂中所述12羟基硬脂酸-聚乙二醇与磷脂的重量比为1.5~4:1。
[0011]优选地，所述支架剂为葡萄糖、甘露醇或两者的混合物。
[0012]优选地，所述支架剂为葡萄糖与甘露醇重量比为1:0.3~3的混合物。
[0013]优选地，所述支架剂为葡萄糖与甘露醇重量比为1:1的混合物。
[0014]本发明还提供了一种采用上述脂质体胶束复合药物载体的药物制剂，每升所述药物制剂中含有药物的重量为50~2600mg，含有所述脂质体胶束复合药物载体的重量为药物重量的3倍以上，所述药物制剂一般为水溶液。
[0015]优选地,所述脂质体胶束复合药物载体的重量为药物重量的5~20倍。
[0016]本发明还提供了一种上述药物制剂的制备方法，包括如下步骤:将药物、12羟基硬脂酸-聚乙二醇和磷脂置入容器中，在30~45°C水浴条件下，搅拌至溶解完毕，然后向容器中注入纯水，继续在水浴中搅拌均匀，再加入冻干支架剂，搅拌至溶解，即得由脂质体胶束复合药物载体承载的药物制剂。该药物制剂可以分装后冻干，采用冻干粉形式长期保存。
[0017]本发明还提供了另一种上述药物制剂的制备方法，包括如下步骤:将药物、12羟基硬脂酸-聚乙二醇、磷脂及三者总重量I~5倍的无水乙醇置入容器中，在30~45°C水浴条件下，搅拌至溶解完毕，进行减压蒸发回收乙醇，然后再向容器中注入纯水，搅拌均匀后加入冻干支架剂，搅拌至溶解，即得由脂质体胶束复合药物载体承载的药物制剂。该药物制剂可以分装后冻干，采用冻干粉形式长期保存。
[0018]本发明还提供了一种采用上述脂质体胶束复合药物载体的多西他赛注射剂，所述注射剂每升中含有多西他赛150~270mg，12羟基硬脂酸-聚乙二醇2400~3200mg，磷脂800~1600mg,葡萄糖600~800mg,甘露醇600~800mg,憐酸二氧钟50~80mg,氧氧化纳0.8~3mg，溶剂为水。
[0019]本发明的有益效果:所提供的脂质体胶束复合药物载体兼具了脂质体和胶束两者的优点，既能够获得较低的泄漏率，又可在溶液中较长时间保持稳定状态，由其包裹的亲水性药物和疏水性药物 均具有较好的包封率和载药量，提高了药物的靶向性，特别适合包裹较大分子药物，为抗肿瘤药物的定向给药提供了更好的载体工具，具有较好的市场前景。
【具体实施方式】
[0020]以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
[0021]实施例1
[0022]取原料药200mg多西他赛、4000mgl2羟基硬脂酸-聚乙二醇(以下简称HS-15)置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水,加入磷酸二氢钾54mg和氢氧化钠3mg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖lOOOmg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0023]实施例2
[0024]取原料药200mg多西他赛、3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水，加入磷酸二氢钾72mg和氢氧化钠1.8mg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖200mg和甘露醇600mg,搅拌至溶解完毕后,分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0025]实施例3
[0026]取原料药200mg多西他赛、3200mgHS_15和800mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水，加入磷酸二氢钾50mg和氢氧化钠2mg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖600mg和甘露醇600mg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。[0027]实施例4
[0028]取原料药200mg多西他赛、2400mgHS-15和1600mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水，加入磷酸二氢钾68mg和氢氧化钠1.4mg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖700mg和甘露醇500mg,搅拌至溶解完毕后,分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0029]实施例5
[0030]取原料药200mg多西他赛、1600mgHS_15和2400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水，加入磷酸二氢钾78mg和氢氧化钠3mg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖600mg和甘露醇600mg,搅拌至溶解完毕后,分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0031]实施例6
[0032]取原料药200mg多西他赛、800mgHS_15和3200mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水，加入磷酸二氢钾80mg和氢氧化钠2.lmg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖200mg和甘露醇IOOmg,搅拌至溶解完毕后,分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0033]实施例7
[0034]取原料药200mg多西他赛、4000mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后注入纯水，加入磷酸二氢钾65mg和氢氧化钠0.8mg，搅拌均匀。再加入冻干支架剂即葡萄糖1000mg和甘露醇lOOOmg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0035]实施例8`[0036]取原料药150mg多西他赛加无水乙醇溶解,再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后加入磷酸二氢钾70mg和氢氧化钠1.2mg，搅拌均匀，减压回收乙醇，再注入纯水搅拌均匀后，加入冻干支架剂即甘露醇1300mg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0037]实施例9
[0038]取原料药200mg多西他赛加无水乙醇溶解，再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后加入磷酸二氢钾77mg和氢氧化钠1.8mg，搅拌均匀，减压回收乙醇，再注入纯水搅拌均匀后，加入冻干支架剂即葡萄糖500mg和甘露醇900mg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0039]实施例10
[0040]取原料药400mg多西他赛加无水乙醇溶解,再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后加入磷酸二氢钾73mg和氢氧化钠1.7mg，搅拌均匀，减压回收乙醇，再注入纯水搅拌均匀后，加入冻干支架剂即葡萄糖500mg和甘露醇700mg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0041]实施例11
[0042]取原料药800mg多西他赛加无水乙醇溶解,再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后加入磷酸二氢钾73mg和氢氧化钠1.7mg，搅拌均匀，减压回收乙醇，再注入纯水搅拌均匀后，加入冻干支架剂即葡萄糖500mg和甘露醇700mg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。[0043]实施例12
[0044]取原料药1300mg多西他赛加无水乙醇溶解，再加入3600mgHS_15和400mg磷脂置于容器中，在水浴中40°C加热溶解。然后加入磷酸二氢钾73mg和氢氧化钠1.7mg，搅拌均匀，减压回收乙醇，再注入纯水搅拌均匀后，加入冻干支架剂即葡萄糖500mg和甘露醇700mg，搅拌至溶解完毕后，分装、冻干，即得多西他赛冻干粉成品。
[0045]以下为本发明脂质体胶束复合药物载体的检测试验。
[0046]试验例1:絮凝速度
[0047]取实施例1~12所得多西他赛冻干粉成品针加注射用水溶解后。立即记录时间，观察出现絮凝时间。结果见表1。
[0048]试验例2:平均粒径
[0049]取实施例1~12所得多西他赛冻干粉成品加注射用水溶解后。用激光粒度仪测定平均粒径。结果见表1。
[0050]试验例3:泄漏率的测定
[0051]取实施例1~12所得多西他赛冻干粉成品加注射用水溶解后，分别在溶解后4小时、12小时、24小时、48小时测定泄漏率，实施例1~7的结果见表1.1，实施例8~12的结果见表1.2。测定方法为将溶液离心(3000转/分)取上清液，测定药物含量，泄漏率(％)=溶液中药物的总量一上清液中药物的量。
[0052]表1.1
[0053]
【权利要求】
1.一种脂质体胶束复合药物载体，其特征在于:所述药物载体应用时为液体制剂，每升液体制剂中含有12羟基硬脂酸-聚乙二醇50~8000mg，磷脂100~4000mg，支架剂300~2000mg，溶剂为水。
2.根据权利要求1所述的脂质体胶束复合药物载体，其特征在于:每升液体制剂中所述12羟基硬脂酸-聚乙二醇与磷脂的重量比为0.67~9:1。
3.根据权利要求1所述的脂质体胶束复合药物载体，其特征在于:每升液体制剂中所述12羟基硬脂酸-聚乙二醇与磷脂的重量比为1.5~4:1。
4.根据权利要求1或2或3所述的脂质体胶束复合药物载体，其特征在于:所述支架剂为葡萄糖、甘露醇或两者的混合物。
5.根据权利要求4所述的脂质体胶束复合药物载体，其特征在于:所述支架剂为葡萄糖与甘露醇重量比为1:0.3~3的混合物。
6.根据权利要求4所述的脂质体胶束复合药物载体，其特征在于:所述支架剂为葡萄糖与甘露醇重量比为1:1的混合物。
7.一种采用权利要求1所述脂质体胶束复合药物载体的药物制剂，其特征在于:每升所述药物制剂中含有药物的重量为50~2600mg，含有所述脂质体胶束复合药物载体的重量为药物重量的3倍以上。
8.—种权利要求7所述药物制剂的制备方法，其特征在于:包括如下步骤:将药物、12羟基硬脂酸-聚乙二醇和磷脂置入容器中，在30~45 °C水浴条件下，搅拌至溶解完毕，然后向容器中注入纯水，继续在水浴中搅拌均匀，再加入冻干支架剂，搅拌至溶解，即得由脂质体胶束复合药物载体承载的药物制剂。
9.一种权利要求7所述药物制剂的制备方法，其特征在于:包括如下步骤:将药物、12羟基硬脂酸-聚乙二醇、磷脂及`三者总重量I~5倍的无水乙醇置入容器中，在30~45°C水浴条件下，搅拌至溶解完毕，进行减压蒸发回收乙醇，然后再向容器中注入纯水，搅拌均匀后加入冻干支架剂，搅拌至溶解，即得由脂质体胶束复合药物载体承载的药物制剂。
10.一种采用权利要求1所述脂质体胶束复合药物载体的多西他赛注射剂，其特征在于:所述注射剂每升中含有多西他赛150~270mg，12羟基硬脂酸-聚乙二醇2400~3200mg,憐脂800~1600mg,葡萄糖600~800mg,甘露醇600~800mg,憐酸二氧钟50~80mg,氢氧化钠0.8~3mg,溶剂为水。
【文档编号】A61K47/34GK103816125SQ201410045771
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月9日 优先权日:2014年2月9日
【发明者】杨唐玉, 易以木, 易辉 申请人:武汉鸿宝生物科技有限公司