一种艾叶油透皮贴剂、制备方法及贴剂中活性成分检测方法

一种艾叶油透皮贴剂、制备方法及贴剂中活性成分检测方法
【专利摘要】本发明公开了一种艾叶油透皮贴剂、制备方法及贴剂中活性成分检测方法。该透皮贴剂包括背衬材料、含药层和保护膜，含药层包括保湿剂、填充剂、贴剂骨架、交联调节剂、交联剂、增粘剂、乳化剂和艾叶油。该贴剂药物渗透率高，粘附力好无刺激。贴剂制备方法是分别制备由交联剂、交联调节剂、保湿剂和贴剂骨架构成的保湿剂相；由艾叶油、乳化剂超纯水、填充剂、增粘剂构成的水相；水相缓慢加入保湿剂相搅拌混匀获得胶体涂布于背衬材料，贴上保护膜，放置固化6-12h即可。本发明的测定艾叶油透皮贴剂中药理活性成分的方法，是采用HP-INNOWAX毛细管色谱柱，流动相为N2，流速0.7mL·min-1，能准确测定桉油精、樟脑和龙脑含量。
【专利说明】一种艾叶油透皮贴剂、制备方法及贴剂中活性成分检测方 法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种艾叶油透皮贴剂、制备方法及贴剂中活性成分检测方法。

【背景技术】
[0002] 经皮给药系统是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生 药效的一类制剂。在国内，经皮给药系统统称为贴片或贴剂。近年来，经皮给药系统发展迅 速，品种数量增长日新月异，不仅引起医药科学家的关注，也受到了临床医生和广大患者的 欢迎。临床实践证明，经皮给药系统具有诸多优点，例如通过避免"肝首过效应"来避免药 物在胃肠道的破坏，降低血药浓度的峰谷，减轻药物的副作用。
[0003] 艾叶为菊科植物艾的干燥叶，艾叶的主要成分是挥发油、黄酮、桉叶烷和三萜类成 分。艾叶含挥发油〇. 45% -1. 00%，其化学成分复杂，且各成分含量随产地及提取方式的不 同有很大差异。江丹等对5个地方品种的艾叶挥发油中含量较高的化学成分依次为，湖北 蕲春：1，8-桉叶油素、3-侧柏酮、4a，R-反式-7-[1_异亚丙基]-4a-甲基-1-亚甲基十氢化 萘、龙脑、4-甲基甲乙基]-3-环己烯醇；河北安国：1，8-桉叶油素、1，7, 7-三甲基二 环[2, 2, 1]庚-2-酮、4-甲基甲乙基]-3-环己烯醇、龙脑、α-4-甲基-3-环己烯醇； 安徽霍山：3_侧柏酮、1，8-桉叶油素、石竹烯氧化物、2-胺基苯乙醇、石竹烯；江西樟树： 1，8-桉叶油素、1，7, 7-三甲基二环[2, 2, 1]庚-2-酮、龙脑、石竹烯氧化物、顺式-5-[l-甲 基乙烯基]-2-甲基-2-环己烯醇；山东鄄城：1，8-桉叶油素、[1α，3α，5α ]-1_[甲 基乙基]-4-亚甲基双环-[3, 1，0]己-3-醇、龙脑、1-[1_甲乙基]4-亚甲基-双环 [3，1，0]-十六-2-烯、[10,30,50]-4-亚甲基-1-[1-甲乙基]-双环[3，1，0]已-3-酮 (丹江等，不同品种艾叶挥发油的化学成分分析，中国医药生物技术，2009年10月第4卷第 5期）。
[0004] 艾叶挥发油（简称艾叶油）是其主要活性成分之一，已知其有镇咳平喘、护肝利 胆、抗菌抗病毒、增强免疫功能等药理作用，然而目前艾叶油主要被制备成软胶囊、滴丸、纳 米乳等剂型，影响其药效发挥，虽有少量透皮贴剂剂型，但配方均较简单，在粘附力、内聚力 和渗透性等性能方面表现欠佳，仍需不断改进。


【发明内容】

[0005] 本发明要解决的技术问题是开发一种临床上用于抗炎止痛、活血化瘀（关节炎、 肌肉疼痛、静脉炎等）的艾叶油透皮贴剂，充分发挥药效。
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种艾叶油透皮贴剂，包括背衬材料、含药 层和保护膜，其中含药层包括保湿剂、填充剂、贴剂骨架、交联调节剂、交联剂、增粘剂、乳化 剂和艾叶油。
[0007] 透皮贴剂的背衬材料可以选用洁净的无纺布等常规材料，保护膜可以选用常规的 塑料薄膜或聚乙稀薄膜。
[0008] 优选地，上述艾叶油透皮贴剂中，保湿剂为甘油、丙二醇或聚乙二醇400 ;所述填 充剂为高岭土；所述贴剂骨架为聚丙烯酸钠 NP-700 ;所述交联调节剂为乙二胺四乙酸钠 盐；所述交联剂为甘羟铝；所述增粘剂为聚维酮PVP-K90、羧甲基纤维素钠、明胶或卡波姆； 所述乳化剂为吐温。
[0009] 更优选地，上述艾叶油透皮贴剂中，所述保湿剂为甘油，所述增粘剂为聚维酮 PVP-K90。
[0010] 优选地，本发明的艾叶油透皮贴剂，含药层各成分重量份数为：保湿剂20-40,填 充剂2-6,贴剂骨架4-8,交联调节剂0. 03-0. 09,交联剂0. 1-0. 4,增粘剂1-3,乳化剂1-4， 艾叶油2.5-10。
[0011] 优选地，含药层各成分重量份数为：保湿剂30,填充剂5,贴剂骨架5,交联调节剂 0.03,交联剂0.2,增粘剂1.5,乳化剂2. 5,艾叶油10。
[0012] 更优选地，按重量计，含药层包括甘油30份，高岭土 5份，聚丙烯酸钠 NP-7005份， 乙二胺四乙酸钠盐0. 03份，甘羟铝0. 2份，聚维酮PVP-K901. 5份，吐温2. 5份，艾叶油10 份。
[0013] 优选地，上述艾叶油透皮贴剂，含药层还包括pH值调节剂。
[0014] 更优选地，上述艾叶油透皮贴剂，pH值调节剂为0. 1-0. 3重量份的酒石酸。
[0015] 本发明还提供了一种艾叶油透皮贴剂的制备方法，是将交联剂和交联调节剂加入 保湿剂中搅拌分散，再加入贴剂骨架搅拌均匀构成保湿剂相；将艾叶油与乳化剂混匀，再加 入与艾叶油等体积的超纯水使其乳化，再加水稀释至需要量，将填充剂、增粘剂依次加入其 中搅拌混匀，作为水相；将水相缓慢加入保湿剂相搅拌混匀获得胶体，胶体涂布于背衬材 料，贴上保护膜，放置固化6-12h ;
[0016] 含有pH值调节剂时，pH值调节剂在填充剂前加入。
[0017] 本发明还提供了一种测定艾叶油透皮贴剂中药理活性成分的方法，是采用 HP-INN0WAX毛细管色谱柱，流动相为N2，流速0. 7mL ?mirT1 ;所述药理活性成分为桉油精、樟 脑和/或龙脑。
[0018] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0019] 本发明的艾叶油透皮贴剂，能够充分发挥药物效果，通过对二甲苯所致小鼠耳肿 胀的影响、对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响、对冰醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增 大的影响和对冰水浴所致大鼠急性血瘀模型的血液流变学影响，证明含艾叶油高、中、低剂 量的透皮贴剂组均能明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀作用、冰醋酸所致小鼠腹腔毛细血管 通透性增大作用以及角叉菜胶所致大鼠足肿胀作用。同时，也能通过有效降低急性血瘀模 型大鼠的全血低、中切变率、红细胞聚集指数以及全血低切还原粘度来达到抗凝血作用效 果。进一步证明，艾叶油透皮贴剂具有显著的剂量依赖性抗炎及活血化瘀作用，效果明显优 于灌胃给药。
[0020] 本发明提供的艾叶油透皮贴剂制备方法，简单高效，更适合于工厂化实施，所制得 的产品在粘附力、内聚力和渗透性等方面均表现出有一的性能。
[0021] 本发明提供的测定艾叶油透皮贴剂中药理活性成分的方法，简便可靠，准确度高， 重复性好，适用于桉油精、樟脑、龙脑在艾叶油透皮贴剂中的含量测定。

【专利附图】

【附图说明】
[0022] 图1为本发明制备的艾叶油透皮贴剂。
[0023] 图2为本发明中艾叶油透皮贴剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响（Mean土SEM，η =10)的结果，注：与空白溶剂对照组比较#Ρ〈0. 01，*#Ρ〈0. 001。
[0024] 图3为本发明中艾叶油透皮贴剂对角叉菜胶所致小鼠耳肿胀的影响 (Mean土SEM，n = 10)的结果，注：与空白溶剂对照组比较#Ρ〈0. 01，*#Ρ〈0. 001。
[0025] 图4为本发明中艾叶油透皮贴剂对冰醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增大的 影响（Mean土SEM，n= 10)的结果，注：与空白溶剂对照组比较#Ρ〈0. 01，*#Ρ〈0. 001。
[0026] 图5为本发明中艾叶油透皮贴剂三种主要药理活性成分即桉油精、樟脑、龙脑含 量的气相色谱测定图谱，Α为混合对照品，Β为阴性对照品，C为艾叶油透皮贴剂。
[0027] 图6为本发明中艾叶油透皮贴剂三种主要药理活性成分即桉油精、樟脑、龙脑的 经皮渗透曲线。

【具体实施方式】
[0028] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地 理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0029] 实施例1艾叶油透皮贴剂制备
[0030] 将甘羟铝0. 4份和乙二胺四乙酸钠盐0. 09份加入丙二醇40份中搅拌分散，再加 入聚丙烯酸钠 NP-7008份，搅拌均匀构成保湿剂相；将艾叶油10份与吐温4份混匀，再加入 与艾叶油等体积的超纯水使其乳化，再加水稀释至需要量，将高岭土 6份、明胶3份依次加 入其中搅拌混匀，作为水相；将水相缓慢加入保湿剂相搅拌混匀获得胶体，胶体涂布于洁净 无纺布，贴上保护膜，放置固化12h，获得艾叶油透皮贴剂。
[0031] 实施例2艾叶油透皮贴剂的制备与处方优化（单因素考察试验）
[0032] 1、处方组成
[0033] 本实施例试验处方分为7组：基础组：保湿剂（甘油）、填充剂（高岭土）、贴剂骨 架（NP-700)、交联调节剂（EDTA-2Na)、交联剂（甘羟铝）、增粘剂（PVP-K90)、pH值调节剂 (酒石酸）的基质重量百分含量为30% :5% :5% :0.05% :0.3% :2% :0.2%。
[0034] 分别以保湿剂（甘油）、填充剂（高岭土）、贴剂骨架（NP-700)、交联调节剂 (EDTA-2Na)、交联剂（甘羟铝）、增粘剂（PVP-K90)以及pH值调节剂（酒石酸）基质含量为 变量，贴剂其他辅料基质含量比例不变，制备处方基质样品。
[0035] 2、制备工艺：将规定量的甘羟铝、EDTA_2Na分散在甘油中搅拌5分钟，再加入 NP-700搅拌均匀作为甘油相（即保湿剂相）。将规定量的艾叶油与吐温-80搅拌混匀，力口 入与艾叶油等量的超纯水使其乳化，再加水稀释至规定量，将酒石酸、高岭土、PVP-K90依次 其中加入搅拌15分钟混匀，作为水相。然后将水相缓慢加入甘油相搅拌30分钟，将胶体涂 布于长8cm宽5cm的无纺布上，贴膜，放置8小时固化。
[0036] 3、单因素考察方法：对上述7组贴剂，进行初黏力、持黏力、剥离强度、渗透性和内 聚力的考察，并进行质量综合评分。
[0037] 《中国药典》2010年版收载了经皮给药贴剂的粘附力方法（附录XJ)。所述的贴膜 剂的质量评价方法：
[0038] (1)本发明中对粘附力的三个指标即初黏力、持黏力和剥离强度设定了三个评定 标准。初黏力设定的标准：样品的初黏力评分=1〇Χ (?ο- I A-?ο | )，其中A表示钢球号， 满分100,分数越高代表贴剂的初黏力越符合质量要求。持黏力设定的标准：测定试验达规 定时间（lh)时供试品未脱落时样品的持黏力评分=100-5XS其中s表示位移值，单位是 cm ;在规定时间内（< lh)供试品脱落时样品的持黏力评分=70Xt/60其中t指时间值， 单位为min，结果分数越高持黏力越符合贴剂质量要求，满分为100。剥离强度设定的标准： 样品的剥离强度评分=100- I F-150 |其中F表示力值，单位是N，结果分数越高，剥离强 度越符合贴剂质量要求，满分100。
[0039] (2)贴剂的内聚力即基质本身的强度。本发明中，制备好的样品放置24小时。我 们把贴剂的内聚力评定设为三个等级，满分为100,即当揭除贴在皮肤上的贴剂时，若膏面 破坏导致基质玷污皮肤则分数在10?30之间，破坏程度越大分数越低；若基质脱离背衬但 为沾污皮肤则分数在40?70,脱离程度越大分数越低；若膏面均匀，不脱离背衬则分数在 80?100,膏面约均匀完整分数越高。
[0040] (3)渗透性是指制备好的样品放置24小时后背衬即无纺布的浸湿程度，满分为 100,浸湿程度越大，分数越低，分数越高，越符合贴剂要求贴剂总分评价标准是针对初黏 力、持黏力、剥离强度、内聚力和渗透性五项考察分数而设定的，来评价贴剂的综合考察结 果。评价总分等于70% (初黏力分数+持黏力分数+剥离强度分数）/3+30% (渗透度分 数+强度分数）/2。
[0041] (4)贴剂总分评价标准是针对初黏力、持黏力、剥离强度、内聚力和渗透性五项考 察分数而设定的，来评价贴剂的综合考察结果。评价总分等于70% (初黏力分数+持黏力 分数+剥离强度分数）/3+30 % (渗透度分数+强度分数）/2。
[0042] 4、单因素考察结果：第一组甘油的基质含量比例依次为20%、25%、30%、35%、 40%和45%，贴剂质量评价总分依次为65. 0、79· 0、84· 5、80· 0、69· 5和38. 8。第二组高岭 土的基质含量比例依次为2%、3%、4%、5%、6%和7%，贴剂质量评价总分依次为70.8、 78. 5、84· 5、84· 0、69· 0和58. 0。第三组NP-700的基质含量比例依次为3%、4%、5%、6%、 7%和8%，贴剂质量评价总分依次为64·5、79·5、84·5、82·5、79·0和78·5。第四组EDTA 的基质含量比例依次为〇· 01 %、〇· 03%、0· 05 %、0· 07 %、0· 09 %和(λ 11 %，贴剂质量评价 总分依次为58. 8、81. 5、84. 5、82. 5、80. 5和64. 8。第五组甘羟铝的基质含量比例依次为 0· 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%和 0· 6%，贴剂质量评价总分依次为 82. 5、83· 5、84· 5、 76. 0、75· 5和75. 0。第六组PVP-K90的基质含量比例依次为0· 5%、1%、1· 5%、2%、2· 5% 和3%，贴剂质量评价总分依次为57. 0、82· 5、82· 0、84· 5、81· 0和75. 5。第七组酒石酸的基 质含量比例依次为0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%和0.3%，贴剂质量评价总分依次 为 68、78、80· 5、84· 5、86· 0 和 57. 3。
[0043] 上述七组试验最佳含量比质量评价总分见下表1。
[0044] 表1单因素考察最佳基质比质量评价总分
[0045]

【权利要求】
1. 一种艾叶油透皮贴剂，其特征在于，包括背衬材料、含药层和保护膜，其中含药层包 括保湿剂、填充剂、贴剂骨架、交联调节剂、交联剂、增粘剂、乳化剂和艾叶油。
2. 根据权利要求1所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，所述保湿剂为甘油、丙二醇或 聚乙二醇400 ;所述填充剂为高岭土；所述贴剂骨架为聚丙烯酸钠 NP-700 ;所述交联调节剂 为乙二胺四乙酸钠盐；所述交联剂为甘羟铝；所述增粘剂为聚维酮PVP-K90、羧甲基纤维素 钠、明胶或卡波姆；所述乳化剂为吐温。
3. 根据权利要求2所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，所述保湿剂为甘油，所述增粘 剂为聚维酮PVP-K90。
4. 根据权利要求1所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，含药层各成分重量份数为： 保湿剂20-40,填充剂2-6,贴剂骨架4-8,交联调节剂0. 03-0. 09,交联剂0. 1-0. 4,增粘剂 1-3,乳化剂1-4,艾叶油2. 5-10。
5. 根据权利要求4所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，含药层各成分重量份数为：保 湿剂30,填充剂5,贴剂骨架5,交联调节剂0. 03,交联剂0. 2,增粘剂1. 5,乳化剂2. 5,艾叶 油10。
6. 根据权利要求5所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，按重量计，含药层包括甘油30 份，高岭土 5份，聚丙烯酸钠 NP-7005份，乙二胺四乙酸钠盐0. 03份，甘羟铝0. 2份，聚维酮 PVP-K901. 5份，吐温2. 5份，艾叶油10份。
7. 根据权利要求1-6任一所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，含药层还包括pH值调 节剂。
8. 根据权利要求7所述的艾叶油透皮贴剂，其特征在于，pH值调节剂为0. 1-0. 3重量 份的酒石酸。
9. 权利要求1-8任一所述的艾叶油透皮贴剂的制备方法，其特征在于，将交联剂和交 联调节剂加入保湿剂中搅拌分散，再加入贴剂骨架搅拌均匀构成保湿剂相；将艾叶油与乳 化剂混匀，再加入与艾叶油等体积的超纯水使其乳化，再加水稀释至需要量，将填充剂、增 粘剂依次加入其中搅拌混匀，作为水相；将水相缓慢加入保湿剂相搅拌混匀获得胶体，胶体 涂布于背衬材料，贴上保护膜，放置固化6-12h ; 含有pH值调节剂时，pH值调节剂在填充剂前加入。
10. -种测定艾叶油透皮贴剂中药理活性成分的方法，其特征在于，采用HP-INNOWAX 毛细管色谱柱，流动相为N2，流速0. 7mL ?mirT1 ;所述药理活性成分为桉油精、樟脑和/或龙 脑。
【文档编号】A61P9/14GK104042661SQ201410283003
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】葛月宾, 李兵 申请人:葛月宾, 李兵