一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，包括全程充氮气下：1)将达肝素钠原料药溶解于注射用水中，搅拌使药液溶清；2)在溶清后的药液加入0.08～0.15%w/w的活性炭，搅拌不低于25min，初滤，调节药液的pH在5.0～7.5之间；3)过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液。本发明的生产工艺，可以有效地去除达肝素钠注射液中的脂类杂质，产品的活性未有明显损失。使用本发明生产工艺制备的达肝素钠注射液稳定性高，低活性浓度和高活性浓度的注射液，加速实验3个月后，其活性、颜色均仍符合标准，明显优于现有工艺制备得到的达肝素钠注射液。
【专利说明】一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种低分子量肝素产品的生产工艺，特别涉及一种高稳定性达肝素钠 注射液的生产工艺。
【背景技术】
[0002] 达肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠黏膜提取的肝素经亚硝酸降解获 得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量为6000道尔顿左右。
[0003] 达肝素钠和其他低分子量肝素一样，被用来提高未裂解肝素应用的利益/危险比 值。未裂解肝素是通过与凝血因子III相结合而产生抗血栓形成或抗凝血作用的，它们结合 后所形成的复合物促进对凝血因子II a(凝血酶），IXa、X a、XIa、XDa的灭活。与常规肝 素相比，该结果具有更高的抗-X a/抗-II a比值；与未裂解肝素相比，低分子量肝素抑制 血小板聚集的作用也有减弱，而肝素抑制血小板聚集的作用能促使出血。不论是常规肝素 或者是低分子量肝素，它们抗血栓形成主要应归功于对凝血因子X a的抑制，因此低分子 量肝素引起出血的可能性比普通肝素要小。与未分馏肝素相比，低分子量肝素还有其他一 些潜在的优越性，包括它具有更强大的抗血栓形成作用、更高的皮下注射生物利用度，更长 的消除半衰期（可以让院外患者每天皮下注射1次即可）；它降低了对血浆中脂肪分解活 性的刺激、降低了发生肝素相关性血小板减少症的可能性，并且在使用未裂解肝素或口服 抗凝血药有禁忌的患者中也能安全地使用。本品具有持久的抗血栓形成作用，是预防和治 疗血栓栓塞性疾病的新药。临床前动物实验及临床研究表明，本品抗血栓形成活性强于抗 凝血活性。因此，达肝素钠可用于普通外科、全髋或膝关节置换术、长期卧床或恶性肿瘤患 者的下肢深静脉血栓形成（DVT)及预防肺栓塞（PE)、播散性血管内凝血（弥散性血管内凝 血）等，可明显减少急性缺血性脑卒中患者下肢深静脉血栓形成（DVT)的发生率。
[0004] 达肝素钠含有的杂质主要有核酸类、蛋白质和脂质等物质，其中，脂质杂质为主要 的杂质。脂质杂质的存在对产品的质量存在潜在不利影响，为进一步提升达肝素钠的质量， 有必要将其中的脂质杂质更好地去除。用于达肝素钠注射液的达肝素钠原料药，其脂质杂 质的一般不高，配制规格为12500IU/ml注射液时，其含量一般在13?20ppm之间，含量 在许可范围内，目的难以在保证注射液活性不降低或少降低的情况下进一步去除其中的杂 质，这种达肝素钠注射液虽然是合格的，但是其质量有待进一步提高。
[0005] 达肝素钠不能耐受高温灭菌工艺，高温灭菌会导致颜色变深、pH下降等问题，因此 一般使用无菌生产工艺。达肝素钠注射液通常的生产工艺为：将达肝素钠原料药溶解在冷 却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按照上述工艺生产出来的达肝 素钠注射液在pH、颜色和活性稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，其 颜色往往会深于相应的质量标准，并且活性会有一定幅度的下降、pH会有较大幅度的下降。 按照普通无菌工艺生产的达肝素钠注射液虽然符合国家相关质量标准，但在放置过程中或 者加速实验过程中，药液呈现稳定性不好的情况，包括pH出现较大幅度的下降、颜色发生 明显变化、药液效价下降等，因此按照普通无菌工艺生产的注射液存在一定的质量问题。
[0006] 有必要对现有工艺进行改进，得到质量更为稳定的达肝素钠注射液。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺。
[0008] 本发明所采取的技术方案是： 一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，包括如下步骤： 1) 将达肝素钠原料药溶解于注射用水中，搅拌使药液溶清； 2) 在溶清后的药液加入0. 08?0. 15%w/w的活性炭，搅拌不低于25min，初滤，调节药 液的pH在5.0?7. 5之间； 3) 过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0009] 优选的，上述生产工艺中，活性炭的颗粒为100?400目。
[0010] 优选的，上述生产工艺中，加入活性炭后，搅拌时间为25min?35min。
[0011] 优选的，上述生产工艺中，活性炭的加入量为0. 09?0. 12%w/w。
[0012] 优选的，上述生产工艺中，调节药物的pH时所使用的pH调节剂为氢氧化钠或盐 酸，调节药液的pH至5. 0?7. 5,更佳的，调节药液的pH至6. 5?7. 5。
[0013] 一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，包括如下步骤： 1) 将达肝素钠原料药溶解于30?40°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 2) 在溶清后的药液加入100目0. l%w/w的活性炭，搅拌30min，0. 45 μ m滤膜初滤，调节 药液的pH为6. 5 ; 3) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0014] 本发明的有益效果是： 本发明的生产工艺，可以有效地去除达肝素钠注射液中的脂类杂质，产品的活性未有 明显损失。使用本发明生产工艺制备的达肝素钠注射液稳定性高，低活性浓度和高活性浓 度的注射液，加速实验3个月后，其活性、颜色均仍符合标准，明显优于现有工艺制备得到 的达肝素钠注射液。
【具体实施方式】
[0015] 一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，包括如下步骤： 1) 将达肝素钠原料药溶解于注射用水中，搅拌使药液溶清； 2) 在溶清后的药液加入0. 08?0. 15%w/w的活性炭，搅拌不低于25min，初滤，调节药 液的pH在5.0?7. 5之间； 3) 过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0016] 优选的，上述生产工艺中，活性炭的颗粒为100?400目。
[0017] 优选的，上述生产工艺中，加入活性炭后，搅拌时间为25min?35min。
[0018] 优选的，上述生产工艺中，活性炭的加入量为0. 09?0. 12%w/w。
[0019] 优选的，上述生产工艺中，调节药物的pH时所使用的pH调节剂为氢氧化钠或盐 酸，调节药液的pH至5. 0?7. 5,更佳的，调节药液的pH至6. 5?7. 5。
[0020] 一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，包括如下步骤： 1) 将达肝素钠原料药溶解于30?40°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 2) 在溶清后的药液加入100目0. l%w/w的活性炭，搅拌30min，0. 45 μ m滤膜初滤，调节 药液的pH为6. 5 ; 3) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0021] 下面结合实施例，进一步说明本发明。
[0022] 以下实施例或对比例中，用来调节药液pH的为NaOH溶液或盐酸。
[0023] 实施例1 : 1) 往注射用水中通入氮气30min，进行预处理； 2) 将达肝素钠原料药溶解于预处理后且冷却至30°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 3) 在溶清后的药液加入0. l%w/w的活性炭，活性炭的目数为400目，搅拌30min， 〇· 45 μ m滤膜初滤，调节药液的pH为5. 0 ; 4) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到规格为0. 2ml :2500IU的达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0024] 实施例2、3 :同实施例1，不同之处在于药液的pH分别调整为6. 5和7. 5。
[0025] 实施例4、5、6 :分别同实施例1?3,不同之处在于活性炭的目数为300目，达肝素 钠注射液的规格为〇. 2ml :5000IU。
[0026] 实施例7 : 1) 往注射用水中通入氮气30min，进行预处理； 2) 将达肝素钠原料药溶解于预处理后且冷却至35°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 3) 在溶清后的药液加入0. l%w/w的活性炭，活性炭的目数为100目，搅拌30min， 0. 45 μ m滤膜初滤，调节药液的pH为6. 5 ; 4) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到规格为0. 2ml :2500IU的达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0027] 实施例8 :同实施例7,不同之处在于达肝素钠注射液的规格为0. 2ml :5000IU，活 性炭的用量为〇. 08%。
[0028] 对比例1 : 1) 往注射用水中通入氮气30min，进行预处理； 2) 将达肝素钠原料药溶解于35°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 3) 在溶清后的药液0. 45 μ m滤膜初滤； 4) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到规格为0. 2ml :2500IU的达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0029] 对比例2 :同对比例1，不同之处在于达肝素钠注射液的规格为0. 2ml :5000IU。
[0030] 对比例3 : 1) 往注射用水中通入氮气30min，进行预处理； 2) 将达肝素钠原料药溶解于预处理后且冷却至35°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 3) 在溶清后的药液加入0. 5%w/w的活性炭，活性炭的目数为400目，搅拌30min， 〇· 45 μ m滤膜初滤，调节药液的pH为5· Ο ; 4) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到规格为0. 2ml :2500IU的达肝素钠注射液。
[0031] 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
[0032] 对比例4、5 :同对比例3,不同之处在于其pH分别调节为6. 5和7. 5 ; 对比例6?8 :分别同对比例3?5,不同之处在于活性炭的目数为100目，添加量为 0. 05%w/w。
[0033] 脂质杂质和活性检测 分别检测溶清后的药液和终产品注射液中的脂质含量和抗FXa效价，评价活性炭除脂 质的效率和对药液活性成分吸附的影响，检测结果如下表所示： 表1、各注射液溶清前后的情况对比
【权利要求】
1. 一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺，包括如下步骤： 1) 将达肝素钠原料药溶解于注射用水中，搅拌使药液溶清； 2) 在溶清后的药液加入0. 08?0. 15%w/w的活性炭，搅拌不低于25min，初滤，调节药 液的pH在5.0?7. 5之间； 3) 过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
2. 根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：活性炭的颗粒为100?400目。
3. 根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：加入活性炭后，搅拌时间为 25min ?35min〇
4. 根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于：活性炭的加入量为0. 09?0. 12%w/ w〇
5. 根据权利要求1、2或4所述的生产工艺，其特征在于：调节药物的pH时所使用的pH 调节剂为氢氧化钠或盐酸，调节药液的pH至5. 0?7. 5。
6. 根据权利要求5所述的生产工艺，其特征在于：调节药液的pH至6. 5?7. 5。
7. 根据1所述的生产工艺，其特征在于：所述生产工艺包括如下步骤： 1) 将达肝素钠原料药溶解于30?40°C的注射用水中，搅拌使药液溶清； 2) 在溶清后的药液加入100目?400目0. l%w/w的活性炭，搅拌30min，0. 45 μ m滤膜 初滤，调节药液的pH为6.5 ; 3) 0. 2 μ m滤膜过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液； 其中，以上操作中，全程充氮气保护。
【文档编号】A61K31/727GK104188902SQ201410420314
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月25日 优先权日:2014年8月25日
【发明者】李建科, 谭宏波, 胡默青 申请人:深圳市天道医药有限公司