一种透皮吸收制剂的制作方法
【专利摘要】本申请涉及一种外用TDS制剂，具体地，是以妥布霉素为活性成分的骨架型透皮吸收制剂及其制备工艺，其中使用丝氨酸、N-乙基吡咯酮和月桂醇硫酸钠的组合物作为渗透促进剂，三者的重量比例为1:4:6。
【专利说明】一种透皮吸收制剂
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种外用TDS制剂，具体地，是以妥布霉素为活性成分的骨架型透皮 吸收制剂及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 妥布霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S 亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制 蛋白合成；使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白 的功能。临床用于敏感细菌所致的外眼及附属器的局部感染。它与其他氨基糖苷类抗生素 相比，抗菌谱更广，疗效更高，毒性反应小。革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌、链球菌等及革 兰阴性菌中的某些沙雷杆菌和志贺菌等均对妥布霉素敏感。
[0003] 妥布霉素能够联结在30S和50S的联结位置，阻碍70S复合物的形成，使mRNA不 能翻译成蛋白质，导致细胞死亡。主要对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、 肠杆菌属、变形杆菌、枸橼酸杆菌有效。临床主要用于敏感细菌引起的严重感染，如革兰阴 性菌特别是绿脓杆菌、大肠杆菌及肺炎杆菌等引起的烧伤感染、败血症、呼吸系统感染、泌 尿系统感染、胆囊胆道感染及软组织严重感染等。
[0004] 妥布霉素目前主要有滴眼液、口服制剂、注射剂等剂型供临床使用，由于口服制剂 在胃肠道中易产生首过效应并对肝细胞有毒性，注射剂易在注射部位产生疼痛和肿块，且 使用次数多，易使病人产生心理负担。
[0005] 传统的黑膏药使用不便，皮肤刺激性大，过敏反应多。而透皮给药系统具有用药 时间长、避免首过效应、降低药物的不良反应和使用方便等优点，是一种比较理想的给药剂 型。目前关于妥布霉素的骨架型透皮吸收制剂还未有研究。
【发明内容】
[0006] 本发明为了解决现有妥布霉素使用不便、靶向性差的缺点，发明了妥布霉素骨架 型透皮吸收制剂。
[0007] 本发明提供了 一种药物制剂，其中包括妥布霉素。
[0008] 本发明提供了 一种透皮吸收制剂，其中包括妥布霉素。
[0009] 本发明提供了一种妥布霉素透皮吸收制剂，包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层 四部分，储库层中包括妥布霉素11-15份、骨架材料50-54份、渗透促进剂9-12份和其他 1-25份。优选妥布霉素12份、骨架材料52份、渗透促进剂11份和压敏胶1份。
[0010] 妥布霉素透皮吸收制剂的制备方法为：将药物和渗透促进剂均匀分散在骨架材料 中，然后放置在固定的模具中或干净的玻璃板上，铺膜，干燥，脱膜，放入加固贴中，加上保 护层即得。
[0011] 优选的，本发明所述透皮吸收制剂构成依次为背衬层、粘胶层、储库层、粘胶层、储 库层、防粘层；或背衬层、粘胶层、储库层、粘胶层、防粘层；或背衬层、粘胶层、储库层、防粘 层；
[0012] 所述的骨架材料为聚氯乙烯或聚乙烯醇或聚丙烯酸树脂；
[0013] 所述的储库层中还含有渗透促进剂，渗透促进剂为泊洛沙姆、尿素、冰片、N-乙基 吡咯酮、月桂醇硫酸钠或油酸或他们的混合物；
[0014] 申请人:意外地发现采用特定的渗透促进剂，并在其中加入少量丝氨酸，能够显著 增强透皮吸收效果。优选地，使用丝氨酸、N-乙基吡咯酮和月桂醇硫酸钠的组合物作为渗 透促进剂，并且三者的重量比例为1:4:6。
[0015] 所述的背衬层及粘胶层均为加固贴；
[0016] 所述的粘胶层表面还设有防粘层，防粘层为防粘纸。保护层为防粘纸。
[0017] 实施例1
[0018] 包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括药库层1 和药库层2两层，药库层1的组成为妥布霉素6g，聚氯乙烯52g，丝氨酸0. 5g，N-乙基批咯 酮2g，月桂醇硫酸钠4g ;药库层2的组成为妥布霉素6g，压敏胶lg，丝氨酸0. 5g，N-乙基批 咯酮2g，月桂醇硫酸钠2g;粘胶层包括压敏胶3g。本实施例的其他成分为水。优选地，上 述1 "g"代表1克。
[0019] 制备方法为：将药库层1中的药物妥布霉素用水溶解后，与聚氯乙烯、丝氨酸、 N-乙基吡咯酮、月桂醇硫酸钠混合均匀，置于干净平整光滑的玻璃板上，使成一薄膜， 60-80°C干燥，脱膜。将压敏胶和增稠剂混匀，在防粘纸上铺膜，干燥，作为加固贴。将药物 层2中的妥布霉素，压敏胶和丝氨酸、N-乙基吡咯酮、月桂醇硫酸钠混合均勻，加热脱泡，置 于垫有防粘纸的模具中，铺膜，除去模具，在80°C条件下干燥2小时，将药物层1中的膜粘贴 于已除去防粘纸的加固贴（背衬层）上，将药物层1和2通过粘胶层粘贴在一起。将背衬 层贴在保护层上，剪切成5*6cm 2的贴片。每平方厘米含药量为0. 20-0. 30mg。
[0020] 本发明所选用的压敏胶和增稠剂为药物制剂领域常规使用的压敏胶和增稠剂，优 选压敏胶为聚异丁烯类压敏胶，具体地，是高分子量聚异丁烯（数均分子量为12万?25 万，粘均分子量30万?120万）。增稠剂为卡波姆。
[0021] 对比实施例1
[0022] 本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括 妥布霉素12g，聚氯乙烯52g，N-乙基吡咯酮5g，月桂醇硫酸钠6g，压敏胶lg ;粘胶层包括压 敏胶3g。其他成分为水。每平方厘米含药量为0.20-0. 30mg。
[0023] 制备方法同实施例1。
[0024] 对比实施例2
[0025] 本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括 妥布霉素12g，聚乙烯醇52g，泊洛沙姆llg，压敏胶lg ;粘胶层包括压敏胶3g。其他成分为 水。每平方厘米含药量为0.20-0. 30mg。
[0026] 制备方法同实施例1。
[0027] 对比实施例3
[0028] 本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括 妥布霉素12g，聚氯乙烯52g，N-乙基吡咯酮llg，压敏胶lg ;粘胶层包括压敏胶3g。其他 成分为水。每平方厘米含药量为0.20-0. 30mg。
[0029] 制备方法同实施例1。
[0030] 对比实施例4
[0031] 本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括 妥布霉素12g，聚乙烯吡咯烷酮55g，氮酮4g，尿素2g，压敏胶lg ;粘胶层包括压敏胶3g。其 他成分为水。每平方厘米含药量为0.20-0. 30mg。
[0032] 制备方法同实施例1。
[0033] 对比实施例5
[0034] 本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括 妥布霉素 l〇g，聚氯乙烯55g,丝氨酸5g,N-乙基批咯酮2g,月桂醇硫酸钠4g,压敏胶lg ;粘 胶层包括压敏胶3g。其他成分为水。每平方厘米含药量为0.20-0. 30mg。
[0035] 制备方法同实施例1。
[0036] 说明：相对于实施例1所使用的辅料和用量，以下对比实施例做了如下修改：
[0037] 对比实施例1的渗透促进剂没有使用丝氨酸；
[0038] 对比实施例2使用泊洛沙姆作为渗透促进剂；
[0039] 对比实施例3仅使用N-乙基吡咯酮作为渗透促进剂；
[0040] 对比实施例4使用聚乙烯吡咯烷酮作为骨架材料，使用氮酮和尿素作为渗透促进 剂；
[0041] 对比实施例5改变了各成分用量。
[0042] 上述实施例1和对比实施例1-5所采用的重量单位相同，S卩1 "份"代表相同的重 量。优选地，1 "份"代表1克。
[0043] 妥布霉素透皮吸收制剂的体外透皮试验
[0044] 1.皮肤处理剥离已脱毛24h小鼠的腹部皮肤，去净皮下脂肪，用生理盐水洗净浸 泡，置4°C冰箱保存备用。
[0045] 2.透皮试验将处理好的皮肤平展于Franz扩散池装置中，固定，给药室给予实施 例1和对比实施例1-5贴片，接收液为生理盐水6mL，磁力搅拌器搅拌，使鼠皮与接受液 面接触，在39°C ±0. 1°C条件下，连续搅拌，分别于加样后连续7h各取样2mL，用于妥布 霉素透皮量的测定。每次取样后补加生理盐水2mL。样品用0.45 μ m微孔滤膜过滤后，取 20 μ L进行HPLC测定，重复测定3次，测得峰面积并计算含量。
[0046] 不同取样点的累计经皮渗透量Μ按下式计算：
[0047] M = CnY+^li = 1CiYi
[0048] 式中，Μ为累计透皮渗透量；(；为各取样点时取样液的浓度；V为接收池体积；(；为 各取样点取样液的浓度A为取样体积。
[0049] 妥布霉素透皮渗透率=妥布霉素透皮渗透量X 100% /贴片中妥布霉素总量
[0050] 结果见表1.
[0051] 对照组：包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括 妥布霉素12份，聚氯乙烯52份，压敏胶1份；粘胶层包括压敏胶3份。其他成分为水。制 备方法同实施例1。
[0052] 表1中将妥布霉素透皮渗透率简称为妥布霉素透过率。
[0053] 表 1
[0054]
【权利要求】
1. 一种药物制剂，其中包括妥布霉素。
2. 如权利要求1所述的药物制剂，其是一种透皮吸收制剂，其中包括妥布霉素。
3. 如权利要求2所述的药物制剂，其中妥布霉素透皮吸收制剂包括储库层、粘胶层、背 衬层和保护层四部分，储库层中包括妥布霉素12份、骨架材料52份、渗透促进剂11份和压 敏胶1份，按重量计。
4. 如权利要求3所述的药物制剂，其中储库层中骨架材料为聚氯乙烯，渗透促进剂为 丝氨酸、N-乙基吡咯酮和月桂醇硫酸钠的组合物，并且三者的重量比例为1:4:6。
【文档编号】A61K9/70GK104208042SQ201410484374
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】黄祥彬, 李志征, 周祎, 谢姗瑾 申请人:四川兴科蓉药业有限责任公司