一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了含吡格列酮格列美脲的药物组合物。本发明药物组合物成分之一的格列美脲通过刺激胰岛素从功能性胰岛β细胞中的释放，降低2型糖尿病患者的血糖。通过一种非胰岛素机制，格列美脲还能使外周组织对胰岛素的敏感性增加。另一成分盐酸吡格列酮是强效的、高度选择性的过氧化物酶体增生物激活受体-γ激动药，可降低肝脏和外周的胰岛素耐受性，从而增加胰岛素依赖的葡萄糖利用，降低肝葡萄糖输出。
【专利说明】-种含吡格列酮格列美脲的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 随着防治糖尿病诊疗水平的提高，糖尿病患者寿命增加，病程延长，心、脑、肾、血 管病变及神经病变等糖尿病并发症的出现已成为不可忽视的问题，这些并发症已经占糖尿 病死亡原因70%以上，因此，对糖尿病慢性并发症的临床和实验研究正逐步成为一种必要。
[0003] 2型糖尿病人最初用磺酰脲类药物时能有效地控制血糖，其后疗效逐渐降低甚至 失效的现象，称为磺酰脲类药物继发性失效。其主要原因是：第一，疗程的延长使胰岛β细 胞对磺酰脲类药物的敏感性下降，因磺酰脲类药物的降糖机制是通过对胰岛β细胞的直 接刺激促使其分泌胰岛素。第二，胰岛β细胞功能进一步恶化，因磺酰脲类药物的作用，使 胰岛β细胞长期超负荷地分泌胰岛素，以满足机体代谢的需要和维持血糖的稳定。随病程 延长，β细胞功能进一步衰竭，再给予磺酰脲类药物刺激β细胞，也不能进一步促进其胰 岛素的分泌。第三，胰岛素抵抗和胰岛素不足是2型糖尿病发病的两个基本环节。胰岛素 抵抗可随病程进一步加重。磺酰脲类药物是糖尿病患者的最常用的药物类型，如何解决磺 酰脲类药物继发性失效也是糖尿病临床的难点。高血糖引起的非酶促蛋白糖化并影响蛋白 质的正常结构和功能已普遍被人们所认识。有许多研究工作正致力于寻找能够阻断非酶糖 化的药物，但目前尚在实验阶段，由于研发费用的高昂，其制剂的价格也将非常昂贵。利用 现有资源，研发抑制晚期糖基化终产物在体内的生成的药物，成为遏制糖尿病并发症的关 键问题。
[0004] 盐酸吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛 素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并 减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择 性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-Y PPAR-γ 1，PPAR-Y的活化可调节许多控 制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。现有文献W02005021542和W02002028857 报道了吡格列酮的新的晶型。
[0005] 格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织 对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。本品适用于单纯饮食控制，运动疗法及减 轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。不适用于1型糖尿病、糖尿病酮症中毒和 糖尿病前驱昏迷或昏迷治疗。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物，由盐酸吡格列酮 与格列美脲组成。
[0007] 上述的药物组合物，其盐酸吡格列酮的X-射线粉末衍射图谱中， 在 9.8512,14. 3333, 16.0188, 18.0053,18.7858,20.9950,21.5345,23. 0157， 26. 4437, 26. 8850, 27. 1113 和 30. 5751 处有特征峰。
[0008] 上述的药物组合物，所述盐酸吡格列酮具有与附图1类似图谱。
[0009] 上述的药物组合物，所述盐酸吡格列酮具有与附图2类似图谱。
[0010] 上述的药物组合物，其特征在于所述的盐酸吡格列酮与格列美脲的重量比为 15:1。
[0011] 上述的药物组合物，其特征在于所述的盐酸吡格列酮与格列美脲的重量比为 15:2。
[0012] 上述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物加入药学上可接受的辅料可以制 备成片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、小容量注射 齐?、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
[0013] 上述含的药物组合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
[0014] 上述含的药物组合物，包含药学上可接受的辅料，可以选自淀粉、糊精、羧甲基淀 粉纳、羟丙基淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维 素、羧甲基纤维素钠、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、氧化镁、微粉硅胶、氧化铝、氢氧 化铝、硼酸、硬脂酸镁、水、乙醇、磷脂、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司 盘-40、司盘-60、司盘-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克、羟乙基纤维素、 甲壳素、甲壳糖、琼脂、黄原胶、甘氨酸、苹果酸、抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、山梨酸、 对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、聚乙二醇PEG-200、 聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇 PEG-6000中的一种或多种的组合。
[0015] 发明所述组合对蛋白质非酶糖化均未见有关报道。经过临床实验后惊喜地发现 含吡格列酮格列美脲的药物组合物除有降糖作用外，还对能够阻断晚期糖基化终产物的生 成，对糖尿病慢性并发症有改善和逆转作用；此外，本发明还对发生磺酰脲类药物继发性失 效的病人有良好的降糖治疗作用，能够逆转和预防磺酰脲类药物继发性失效。
[0016] 同时本发明所述的药物组合物对AGEs的生成有较强的抑制作用，说明本发明药 物组合物对AGEs引起的糖尿病并发症有改善作用。在实验中也观察到，在同一浓度下含吡 格列酮格列美脲的药物组合物对AGEs的抑制，以荧光产物的抑制作用较强，这可能是因为 AGEs成分复杂，有的产生荧光反应而无棕色现象等，但两者的总趋势是一致的。当磺酰脲类 药物与吡格列酮格列美脲的配时对AGEs的抑制作用较强；而吡格列酮格列美脲与双胍类 药物二甲双胍或糖苷酶抑制类药物阿卡波糖配伍AGEs的抑制作用很弱，且没有剂量相关。
【专利附图】
【附图说明】
[0017] 图1是本发明吡格列酮晶型的粉末X射线衍射图；
[0018] 图2是本发明吡格列酮晶型的DSC图；
【具体实施方式】
[0019] 下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但 所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
[0020] 实施例1
[0021] 向500mL反应瓶中投入30g吡格列酮、240mL丙酮乙腈混合溶剂（体积比为3:1)、 20mL浓盐酸（37% )，搅拌升温回流70分钟，加入活性碳2g，回流10分钟，趁热过滤，滤 液冷却结晶，抽滤，滤饼在55C烘干得盐酸吡格列酮21. 6g。
[0022] 粉末X射线衍射：所得盐酸吡格列酮使用Cu-K辐射，该化合物的X-ray射线粉末 衍射（XRPD)图谱见附图1。
[0023] 差示扫描量热分析：盐酸吡格列酮的差示扫描量热分析图谱见附图2。
[0024] 实施例2
[0025]
【权利要求】
1. 一种含吡格列酮格列美脲的药物组合物，其特征在于所述药物组合物由盐酸吡格列 酮与格列美脲组成。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸吡格列酮的X-射线粉末 衍射图谱中，在 9. 8512,14. 3333,16. 0188,18. 0053,18. 7858,20· 9950,21· 5345,23· 0157， 26. 4437, 26. 8850, 27. 1113 和 30. 5751 处有特征峰。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸吡格列酮具有与附图1类 似图谱。
4. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸吡格列酮具有与附图2类 似图谱。
5. 根据权利要求1-4之任一所述的药物组合物，其特征在于所述的盐酸吡格列酮与格 列美脲的重量比为15:1。
6. 根据权利要求1-4之任一所述的药物组合物，其特征在于所述的盐酸吡格列酮与格 列美脲的重量比为15:2。
7. 根据权利要求1-4之任一所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物加入药学 上可接受的辅料可以制备成片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂、 口服乳剂、小容量注射剂、大容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂。
8. 权利要求1-6之任一所述含的药物组合物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4439GK104288161SQ201410484205
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】任东, 冯卫, 陈九龙 申请人:四川海思科制药有限公司