α7nAChR激动剂的新用途
【专利摘要】本发明公开了一种α7nAChR激动剂的新用途。本发明提供了α7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。本发明为妊娠期烟熏的临床防治提供新思路和实验依据。
【专利说明】a 7nAChR激动剂的新用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种a7nAChR激动剂的新用途。
【背景技术】
[0002] 在当今社会，吸烟成瘾已成为不可忽视的问题，烟草中所含的有害物质对吸烟者 本人乃至周边人群都产生不良影响。尤其女性在妊娠期吸烟或处于烟熏环境中更会导致胎 儿产生诸多临床疾病，举例如下：致畸形、流产、宫内缺氧、生长迟缓、智力发展差、先天性疾 病、婴儿猝死症候群等。
[0003] 烟碱，即尼古丁，是香烟中的主要化学物质，在妊娠期烟碱暴露所致胎儿中枢性呼 吸异常中起关键作用，暴露于烟熏环境中对呼吸的影响是极大的，而稳定的节律性呼吸对 于维持机体正常的生命活动起重要作用。
[0004] 基本节律性呼吸活动起源于延髓呼吸中枢。关于其精确定位，吴中海等提出延髓 面神经后核内侧区（the medial area of nucleus retrofacialis，mNRF)可能是其发生部 位，此部位包括：面神经后核内侧、网状小细胞核腹外侧、网状巨细胞背外侧和外侧网状核 内侦彳。Smith等认为pre-Bdtzinger复合体是基本节律性呼吸的发生部位，此部位包括：面 神经核与疑核腹侧及闩之间区域、面神经后核尾部和腹侧呼吸组吻端。1982年Richter提 出正常呼吸模式的三个时相：吸气时相、后吸气时相和主动呼气时相。有学者根据呼吸活动 的三个时相学说和细胞内膜电位的节律性变化与膈神经放电周期的时相关系把延髓内的 呼吸神经元分为三类：吸气神经元、吸气后神经元和呼气神经元。但在一定条件下，除了以 上三个正常的呼吸时相模式还可以产生其他呼吸模式如：长吸式呼吸、喘息、强迫性呼气性 呼吸。呼吸节律产生的机制主要为起步细胞学说，该学说认为延髓呼吸中枢内存在具有起 步性质的呼气-吸气跨时相神经元，它以频率递增的形式于吸气前放电至吸气开始，之后 持续恒频放电并与吸气性放电同步结束。这种具有内在的自动节律性去极化产生爆发式放 电即是节律性呼吸产生的基础。
[0005] α7 烟喊型乙醜胆喊受体（a7 nicotinic acetylcholinergic receptor, a7nAChR)在脑内主要分布在多巴胺能神经元和5-轻色胺神经元上。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种a 7nAChR激动剂的新用途。
[0007] 本发明提供了 a 7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊 娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作 用为如下（a)和/或（b)和/或（c) :(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时 程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c)降低舌下神经根基本节律性 呼吸放电的放电积分幅度。
[0008] 本发明还保护ct 7nAChR激动剂在制备广品中的应用；所述广品的功能为预防和/ 或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放 电的损伤。所述"妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤"表现为如下 (a)和/或（b)和/或（c) : (a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长 舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的 放电积分幅度。
[0009] 本发明还提供了 ct 7nAChR诘抗剂在制备广品中的应用；所述广品的功能为促进 妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制 作用为如下（a)和/或（b)和/或（c) : (a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时 程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c)降低舌下神经根基本节律性 呼吸放电的放电积分幅度。
[0010] 本发明还保护其活性成分为a 7nAChR激动剂的产品；所述产品的功能为减缓妊 娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作 用为如下（a)和/或（b)和/或（c) : (a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时 程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c)降低舌下神经根基本节律性 呼吸放电的放电积分幅度。
[0011] 本发明还保护其活性成分为a 7nAChR激动剂的产品；所述产品的功能为预防和/ 或治疗烟熏损伤的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放 电的损伤。所述"妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤"表现为如下 (a)和/或（b)和/或（c) : (a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长 舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的 放电积分幅度。
[0012] 本发明还保护其活性成分为α 7nAChR拮抗剂的产品；所述产品的功能为促进妊 娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑制作 用为如下（a)和/或（b)和/或（c) : (a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时 程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；（c)降低舌下神经根基本节律性 呼吸放电的放电积分幅度。
[0013] 以上任一所述a 7nAChR激动剂具体可为氯化乙酰胆碱。
[0014] 以上任一所述a 7nAChR拮抗剂具体可为银环蛇毒素。
[0015] 与对照组相比，烟熏组RRDA的TI缩短、IA减弱、RC延长，结果提示孕期烟熏使子 代延髓脑片RRDA减弱，而RRDA反应了延髓的呼吸功能，因此孕期烟熏抑制子代延髓呼吸中 枢的呼吸功能，孕期烟熏抑制新生鼠延髓脑片基本节律性呼吸放电。
[0016] a 7nAChR激动剂对烟熏组和对照组脑片放电都有兴奋作用，a 7nAChR拮抗剂对 烟熏组和对照组脑片放电都有抑制作用。本发明为妊娠期烟熏的临床防治提供新思路和实 验依据。
【专利附图】
【附图说明】
[0017] 图1为对照组的结果。
[0018] 图2为烟熏组的结果。
[0019] 图3为对照氯化乙酰胆碱组和烟熏氯化乙酰胆碱组给药前和给药IOmin时刻点的 结果。
[0020] 图4为对照银环蛇毒素组和烟熏银环蛇毒素组给药前和给药IOmin时刻点的结 果。
【具体实施方式】
[0021] 以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验 方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自 常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平 均值。
[0022] 将每次吸气性放电开始至放电结束的时间作为吸气时程（inspiratory time, TI)，反映了呼吸的吸气持续时间。以一次吸气性放电开始至下一个放电开始的时间 作为呼吸周期（respiratory cycle, RC)，反映了呼吸的快慢。把一次放电的原始图进行积 分获得放电积分幅度（integral amplitude, IA)，反映了每次呼吸的做功量。
[0023] Sprague - Dawley大鼠（1-3天SPF级新生大鼠）：购自郑州大学实验动物中心。 直流前置放大器（FZG-81 DC preamplifier):上海嘉龙教学仪器厂（Shanghai Jialong Teaching Apparatus, China)。BL-420F智能型生物信号采集和处理系统（BL-420F intelligent biological signal collection and management system):成都泰盟科技公 司(Chengdu TME Technology, China)〇
[0024] 人工脑脊液（artificial cerebrospinal fluid，简称 ACSF):将 NaCl 124mmol、 KCl 5mmoI、MgSO4L 3mmoI、KH2PO4L 2mmol、CaCl22mmol、NaHC0326mmol 和 Glucose30mmol 溶 于双蒸水并用双蒸水定容至IL ;使用前用95% O2和5% CO2平衡Ih以上。
[0025] 实验结果以均数土标准差（J ± s )形式表示，使用SPSS13. 0单因素方差分析，单 因素方差分析和配对t检验，多重比较采用LSD法进行分析，计数资料用卡方检验。检验标 准为a = 0. 05, P写0. 05被认为有显著性差异。
[0026] 氯化乙酰胆碱（acetylcholine，Ach ; a 7nAChR激动剂）：美国Sigma公司，货号为 A6625 ;结构式
【权利要求】
1. a7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代 延髓呼吸中枢的抑制作用。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑 制作用为如下（a)和/或（b)和/或（c) : (a) 缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程； (b) 延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期； (c) 降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。 3. a7nAChR激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损伤 的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。
4. 如权利要求1至3中任一所述的应用，其特征在于：所述a 7nAChR激动剂为氯化乙 酰胆碱。
5. 其活性成分为a 7nAChR激动剂的产品；所述产品的功能为减缓妊娠期烟熏对子代 延髓呼吸中枢的抑制作用。
6. 如权利要求5所述的产品，其特征在于：所述妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的抑 制作用为如下（a)和/或（b)和/或（c) : (a) 缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程； (b) 延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期； (c) 降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
7. 其活性成分为a7nAChR激动剂的产品；所述产品的功能为预防和/或治疗烟熏损 伤的药物；所述烟熏损伤为妊娠期烟熏对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。
8. 如权利要求5至7中任一所述的产品，其特征在于：所述a 7nAChR激动剂为氯化乙 酰胆碱。 9. a7nAChR拮抗剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为促进妊娠期烟熏对子代 延髓呼吸中枢的抑制作用。
10. 其活性成分为a 7nAChR拮抗剂的产品；所述产品的功能为促进妊娠期烟熏对子代 延髓呼吸中枢的抑制作用。
【文档编号】A61K38/00GK104288771SQ201410520460
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】秦超, 李宏云, 冯永海, 吕玉芳, 付群, 刘培杰, 翟红娟 申请人:郑州大学第五附属医院