三氮唑-n-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，部分化合物活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
【专利说明】三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一类P-糖蛋白抑制剂，本发明还公开了其制 备方法以及该类化合物在多药耐药逆转剂中的应用。 技术背景
[0002] 多药耐药（multidrugresistance,MDR)的发生是目前肿瘤化学治疗失败的一个 主要原因。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药后，对其它结构和作用机制 不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。这种现象的发生是肿瘤治疗中最常见、棘手的 问题。因此，寻找逆转MDR药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的问题。
[0003] 肿瘤多药耐药现象产生的机制多样，涉及复杂的分子生物学基础，目前尚未被完 全解析，但其中肿瘤细胞跨膜转运蛋白-P-糖蛋白（P_glycoprotein,P-gp)的过度表达 被认为是多药耐药产生的最主要原因。过度表达的P-gp利用ATP水解释放的能量将进入 肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，从而导致细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，使肿瘤 细胞对多种化疗药物耐受，产生MDR。自第一个多药耐药逆转剂维拉帕米被发现以来，多药 耐药逆转剂的研究已历经三代。第一代以维拉帕米和环孢霉素A为代表，此类抑制剂具有 较大的心血管副作用。第二代抑制剂活性增强，如Valspodar和Biricodard,但该类抑制剂 明显影响与其联合应用抗癌药物的血浆药物动力学，限制了其在临床上的应用。第三代抑 制剂是基于构效关系研究而设计开发的化合物，此类化合物抑制剂具有较好的活性和选择 性，如Elacridar、Tariquidar和WK-X-34等。然而，由于各种副作用的出现，目前仍未有有 效的逆转剂应用于临床治疗。
[0004] 本发明涉及结构新颖的三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类化合物，其具有P-糖蛋白抑 制活性，且部分化合物活性高于维拉帕米。因此所述通式（I)化合物及其药用盐具有潜在 的预防和治疗肿瘤多药耐药发生的作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一类新型具有P-gp抑制作用的新型肿瘤多药耐药逆转 齐U。该类化合物具有三氮唑-N-乙基四氢异喹啉结构，有较低的细胞毒性和较强的MDR逆 转活性，有利于提高抗肿瘤药物的疗效。
[0006] 本发明的目的在还于提供一类三氮唑-N-乙基四氢异喹啉类肿瘤多药耐药逆转 剂的制备方法。
[0007] 详细
【发明内容】
如下：
[0008] 本发明合成了一系列通式（I)化合物及其药学上可接受的盐：
[0009]
【权利要求】
1. 通式（I)的化合物及其可药用盐：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1?C 5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰 胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯 环或亚甲二氧基取代基； 其中 X 选自：-NHC〇-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团； 其中R3选自：取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1?C 5烷氧基、取代或未取代芳 香基、芳杂环基、环烧基； 其中R4和R5相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C 5烷基，取代或未取代 C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成 苯环或亚甲二氧基取代基。
2. 根据权利要求1所述的通式（I)的化合物或其可药用的盐，其是通式（II)所示的化 合物或其可药用的盐：
其中 X 选自：-NHC〇-，-C0NH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团； 其中R3选自：取代或未取代C1?C5烷基、取代或未取代C1?C 5烷氧基、取代或未取代 芳香基、芳杂环基、环烧基； 其中R4和R5相同或不同，分别选自：取代或未取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R 4和R5取 代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
3. 根据权利要求1所述的通式（I)的化合物或其可药用的盐，其是通式（III)所示的 化合物或其可药用的盐：
其中 X 选自：-NHC〇-，-CONH-或-NHSO2-基团； 其中R3选自：取代或未取代芳香基、芳杂环基、环烷基； 其中R4和R5相同选自：取代或未取代C1-C5烷氧基。
4.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其药用盐： N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-甲氧基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3-甲基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3-甲氧基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-4-(二甲基胺）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3,4-二甲氧基苯甲酰胺； 4_(叔丁基）-N-(2-((l-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-4-甲基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺； 4-氯-N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2， 3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3,4,5_三甲氧基苯甲酰胺； 4_ 氰基 N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2， 3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3, 5-二甲氧基苯甲酰胺； 3-氯-N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2， 3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯基）苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）-3-硝基苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）喹啉-2-甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）喹啉-3-苯甲酰胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）烟酰胺； 2-((1-(2-(6,7_ 二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）-N-(间-甲苯基）苯胺； 2-((1-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(111)-基）乙基）-111-1，2,3-三氮 唑-4-基）甲氧基）-N-(对-甲苯基）苯胺； N-(4-(叔丁基）苯基）-2-((1-(2-(6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯胺； N-(4-氯苯基）-2-((1-(2-(6,7_二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯胺； 2-((1-(2-(6,7_ 二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）-N-(3-甲氧苯基）苯胺； N-(3-氯苯基）-2-((1-(2-(6,7_二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基）乙 基）-lH-l，2,3-三氮唑-4-基）甲氧基）苯胺； N- (2- ((1- (2- (6, 7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2 (IH)-基）乙基）-1H-1，2, 3-三氮 唑-4-基）甲氧基）苯基）苯磺酰胺。
5. 权利要求1-4的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：
其中R1和R2选自：H、F、Cl、Br、I、取代或未取代C1?C 5烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰 胺基、硝基、苯基或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形苯环 或亚甲二氧基取代基； 其中 X 选自：-NHC〇-，-CONH-，-SO2NH-或-NHSO2-基团； 其中R3选自：取代或未取代C1?C5烷基、取代或未取代C1?C 5烷氧基、取代或未取代 芳香基、芳杂环基、环烧基； 其中R4和R5可以相同或不同，分别选自：H、卤素、取代或未取代C1-C 5烷基，取代或未 取代C1-C5烷氧基、硝基或者当R4和R5取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起 形成苯环或亚甲二氧基取代基。
6. 权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备治疗肿瘤多药耐药的药物中的应用。
7. -种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-4任意一项所述的化 合物和药学上可接受的辅料。
【文档编号】A61P35/00GK104327046SQ201410548724
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月14日 优先权日:2014年10月14日
【发明者】黄文龙, 钱海, 焦磊, 刘保民, 邱倩倩, 赵天笑, 黄文娟, 葛元丽 申请人:中国药科大学