一种包含绿原酸晶型的制剂及其用途
【专利摘要】一种包含绿原酸晶型的制剂，其中所述晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00°，Z＝8，晶胞体积为所述制剂的中绿原酸晶型含量为10-500mg/g。：本发明的绿原酸晶型制剂更有利于药物生物利用度等疗效的发挥，为绿原酸发挥疗效的优势晶型，且在治疗抗肿瘤、银屑病等免疫系统疾病、抗氧化、保肝利胆、心血管疾病、抗病毒等方面的药物中的应用发挥更为优良的临床疗效，并且本发明提供了该绿原酸晶型制剂用于临床的有效剂量，为该绿原酸晶型制剂用于临床的安全、有效提供依据。
【专利说明】一种包含绿原酸晶型的制剂及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含绿原酸晶型的制剂及其用途，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 绿原酸，是由咖啡酸与奎尼酸生成的缩酚酸，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草 酸途径产生的一种苯丙素类化合物。
[0003] 绿原酸具有广泛的生物活性，现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、 保健、医药和日用化工等多个领域。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、 增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。
[0004] 然而，现有技术中的绿原酸制剂，大多以不定性的形式存在，其应用效果存在显著 差异。
[0005] 现有文献报道，绿原酸有多种晶型，但是对绿原酸晶型制剂的疗效效果对比研究 未见报道。因为同一药物制剂的不同晶型常引起药物在外观、溶解度、熔点、密度等理化性 质以及药物溶出度、生物有效性等显著差异，从而影响药物稳定性、生物利用度等疗效的发 挥。
[0006] 晶型对药物药效的影响是目前药学界比较关心的问题，同一药物在疗效上的差 异，其原因除了因生产工艺上的不同而产生的质量差异外，另一个可能因素就是药物晶型 的影响。药物的不同晶型，由于溶解度和溶出速率的不同，从而影响生物利用度，进而导致 临床疗效的差异。文献报道西咪替丁存在A、B、C等多种晶型，仅A型最有效，而国产西咪替 丁一般并非完全A型，从而影响了疗效。抗溃疡药法莫替丁有4种晶型，其熔点、红外光谱 及理化性质差异明显，抑制胃酸分泌的活性B型大于A型。有些药物，其结晶状态反而不如 非晶型疗效好，如无定型的新生霉素混悬剂。
【发明内容】
[0007] 针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种包含特定绿原酸及其剂量的制 剂。
[0008] 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的： 一种包含绿原酸晶型的制剂，其中所述晶型为正交晶系，空间群为PZPj1，晶胞参数为 2=7.7291(2)入，匕=10.9808(2)14,<:=36,5334(7)是》€[ = |3 = 丫= 90.00。，2 = 8，晶胞体 积为3100,65(11 )A3;所述制剂的临床剂量为每日I. 0-20mg/kg。 在本发明中，根据不同剂型，所述制剂中的绿原酸晶型含量优选10-500mg/g。
[0009] 在本发明中，所述制剂的剂型可以是本领域的常规剂型，包括但不限于口服制剂、 注射剂，呼吸道给药制剂，皮肤给药制剂，粘膜给药制剂等。
[0010] 申请人:通过研究发现，控制绿原酸制剂中绿原酸的晶型，可以明显改善其使用效 果。进一步的， 申请人:发现在所述注射制剂中，绿原酸晶型含量为10-60mg/kg时，所述制剂 针对人脑胶质瘤、肝癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤小鼠移植瘤有明显抑制作用具有更优的效果， 优选为20-40mg/kg。根据动物与人的剂量换算关系，绿原酸冻干粉针剂的临床使用剂量保 护：每日 1. 0-6.Omg/kg，优选为 2-4mg/kg。
[0011] 进一步的， 申请人:发现在所述口服制剂中，绿原酸晶型含量为20-200mg/kg时，所 述制剂针对肝脏有明显保护作用，具有更优的效果，优选为50-140mg/kg。根据动物与人的 剂量换算关系，绿原酸口服制剂的临床使用剂量范围：每日2mg-20mg/kg，优选为5-14mg/ kg。
[0012] 在本发明中，所述口服制剂及注射剂是由绿原酸或绿原酸和药学可接受的药用辅 料制备而成。
[0013] 在本发明中，所述绿原酸的晶型可以通过中国专利申请CN201410193699. 8中记 载的方式制备得到，所述冻干粉针剂也可以通过中国专利申请CN201310366945. 0中记载 的方式实施。
[0014] 进一步的，在本发明中，所述冻干粉针剂包括如下组分： 绿原酸晶体10-40重量份 抗氧化剂1-5重量份 支架剂60-100重量份
[0015] 作为优选,上述冻干粉针剂中绿原酸晶体为30-40重量份；抗氧化剂优选2-5重量 份；支架剂优选为80-90重量份。所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠，支架剂为甘露醇。
[0015] 在本发明的一个具体实例中，所述冻干粉针剂每1000个制剂单位包括如下组分： 绿原酸晶体30g 抗氧化剂2g支架剂80g 注射用水加至2000ml。
[0016] 进一步的，本发明所述口服制剂包括如下组分： 绿原酸晶体80-150重量份 填充剂700-900重量份 粘合剂20-220重量份。
[0017] 作为优选，所述绿原酸晶体优选为80-100重量份；填充剂优选800-900重量份； 粘合剂优选为100-220重量份。
[0018] 在上述口服制剂中，所述填充剂包括但不限于淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀 粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇中的一种或几种；粘合剂包括但不限于羧甲基 纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
[0019] 在本发明的一个具体实例中，所述口服制剂每1000个制剂单位包括如下组分： 绿原酸晶体IOOg 填充剂800g粘合剂100g。
[0020] 本发明的另一目的是提供一种上述制剂在制备治疗抗肿瘤、银屑病等免疫系统疾 病、抗氧化、保肝利胆、心血管疾病、抗病毒等方面的药物中的应用，具体而言，包括但不限 于小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、脑瘤、银屑病。
[0021] 本发明的有益效果在于：本发明的绿原酸晶型制剂更有利于药物生物利用度等疗 效的发挥，为绿原酸发挥疗效的优势晶型，且在治疗抗肿瘤、银屑病等免疫系统疾病、抗氧 化、保肝利胆、心血管疾病、抗病毒等方面的药物中的应用发挥更为优良的临床疗效，并且 本发明提供了该绿原酸晶型制剂用于临床的有效剂量，为该绿原酸晶型制剂用于临床的安 全、有效提供依据。
【专利附图】
【附图说明】
[0022] 图1为本发明绿原酸与市售绿原酸对Lewis肺癌C57BL/6小鼠移植瘤抑瘤率的影 响对比图。
[0023] 图2为本发明绿原酸与市售绿原酸对H22肝癌KM小鼠移植瘤抑瘤率的影响对比 图。
[0024] 图3为本发明绿原酸与市售绿原酸对EMT-6乳腺癌BABLc小鼠移植瘤抑瘤率的影 响对比图。
[0025] 图4为本发明绿原酸与市售绿原酸对人脑胶质瘤小鼠抑瘤率的影响对比图。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1 冻干粉针剂的制备 按照1000个制剂单位（30mg/支）确定处方为： 绿原酸晶体30g抗氧化剂2g 支架剂80g 注射用水加至2000ml; 根据上述处方，称取原料，取注射用水依次加入抗氧化剂（如亚硫酸氢钠）、绿原酸晶 体、支架剂（如甘露醇），搅拌使充分溶解，pH控制在2-4 ;注射用水的温度为45-50°C，加入 0. 03 %的活性炭，搅拌30分钟后过滤除去活性炭，再用0. 22微米亲水性微孔滤膜精滤至滤 液澄清，无菌灌装，冻干即得。
[0027] 实施例2 口服制剂的制备 按照1000个制剂单位（IOOmg/片）确定处方为： 绿原酸晶体IOOg填充剂800g 粘合剂IOOg; 将绿原酸晶型加入适量的填充剂后及黏合剂后，过筛混合，制粒，整粒，加入适量的润 滑剂，压片。
[0028] 实施例3用于肺癌的治疗 动物C57BL/6小鼠，体重13?20g，雌雄各半。
[0029] 细胞系Lewis细胞为小鼠肺癌细胞株，贴壁生长于含10%小牛血清，IOOU^mr1青 霉素、100yg^mr1链霉素的RPMI-1640培养基中，于37°C、5%CO2孵箱中培养，每2?3天 换液传代一次。
[0030] 细胞培养细胞常规复苏，传代，将处于对数生长期Lewis细胞用0.25 %胰蛋白 酶消化脱壁后，终止消化，加入RPMI-1640培养液，吹打细胞制成悬液，IOOOrpm离心5分 钟，洗涤2次，用台盼蓝染色法计数活细胞数。分别在小鼠左前肢腋窝皮下接种细胞悬液 0.2ml?只、约含细胞数IXIO7个），待肿瘤长大IcmXIcmXIcm时作为种鼠供实验用。 无菌剥离种鼠肿瘤，用Hank's液冲洗3次，清除血污、脂肪及坏死组织，将肿瘤剪切成 ImmXImmXImm碎块，Hank's液冲洗2次，按比例加入生理盐水（lg:3ml)，再在玻璃匀浆器 内研磨，经80-100目筛网过滤制成单细胞悬液，用台盼蓝染色法计数活细胞数。
[0031] (4)给药实验 将制备好的细胞悬液按〇.2ml?只4 (约含细胞数IXIO7个）接种于C57BL/6小鼠左前 腋窝下，并按体重随机分组，每组10只，分别为绿原酸给药剂量组IOOmg?kg'90mg?kg' 80mg*kg_1>70mg*kg_1>60mg*kg_1>50mg*kg_1>40mg*kg_1>30mg*kg_1>20mg*kg_1>10mg*kg_1> 5mg?kg'Img?kg4及阴性组（N.S生理盐水）。于接种后的第二日各组均腹腔注射（ip) 给药，容量为〇. 2ml?IOg'每日一次，连续给药12次。待阴性组平均瘤重大于I.Og(瘤体 积约为0. 5cm3)时停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤，计算抑瘤率。
[0032] 抑瘤率％= [1_(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重）]X100%。
[0033] (5)实验结果 由表1和图1可见，本发明绿原酸对Lewis肺癌C57BL/6小鼠移植瘤均有明显抑制作 用，与阴性对照组比较，有统计学差异。且剂量组在10mg/kg-60mg/kg时抑瘤作用明显。
[0034] 表1本发明中绿原酸对Lewis肺癌C57BL/6小鼠移植瘤重量和抑瘤率的影响 (i士s)。
【权利要求】
1. 一种包含绿原酸晶型的制剂，其中所述绿原酸晶型为正交晶系，空间群为PZjj1，晶 胞参数为 a=7.7291(2)A, b=〖0.9808p)A, c=36.5334(7}A，a = e = Y = 90.00。，Z = 8,晶胞体积为3100.65(11)A3;所述制剂的临床剂量为每日I. 0-20mg/kg。
2. 如权利要求1所述的制剂，其中制剂为口服制剂或注射剂，所述注射剂优选为冻干 粉针剂。
3. 如权利要求2所述的制剂，其中所述注射制剂临床剂量为每日1.0-6. Omg/kg，优选 为 2-4mg/kg。
4. 如权利要求2所述的制剂，其中所述口服制剂的临床剂量每日2mg-20mg/kg，优选为 5-14mg/kg〇
5. 如权利要求2或3所述的制剂，其中所述注射剂包括如下组分： 绿原酸晶体10-40重量份 抗氧化剂1-5重量份 支架剂60-100重量份； 优选绿原酸晶体为30-40重量份；抗氧化剂优选2-5重量份；支架剂优选为80-90重量 份；优选所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠，支架剂为甘露醇。
6. 如权利要求5所述的制剂，其中所述注射剂每1000制剂单位包括如下组分： 绿原酸晶体30g 抗氧化剂2g 支架剂80g 注射用水加至2000ml。
7. 如权利要求2或3所述的制剂，其中所述口服制剂包括如下组分： 绿原酸晶体80-150重量份 填充剂700-900重量份 粘合剂20-220重量份； 优选所述绿原酸晶体优选为80-100重量份；填充剂优选800-900重量份；粘合剂优选 为100-220重量份；优选所述填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、 硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维 素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
8. 如权利要求7所述的制剂，其中所述口服制剂每1000个制剂单位包括如下组分： 绿原酸晶体IOOg 填充剂800g 粘合剂100g。
9. 权利要求1-8任一项所述制剂在制备治疗免疫系统疾病、抗氧化、保肝利胆、心血管 疾病、抗病毒等的药物中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，所述免疫系统疾病为肿瘤、银屑病等；所述肿瘤包括但 不限于小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌或脑瘤。
【文档编号】A61P37/02GK104352457SQ201410680646
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】张洁, 朱丽娜, 黄望, 张亮 申请人:四川九章生物科技有限公司