连续纤维增强的生物复合材料医用植入物的制作方法
背景
永久矫形植入物材料
医用植入物可以由金属、合金、陶瓷或可降解和稳定的复合材料制成。在承重方面，使用需要高强度的矫形应用，通常使用不锈钢或钛合金。金属植入物在矫形外科手术中成功使用的历史悠久，但也带来许多并发症风险。虽然这些材料是惰性的，但是它们也用于仅临时需要植入物的情况，例如骨折固定。在用于骨折固定的金属棒和板的情况下，可以在确认骨结合后约一年推荐用于取出装置的第二次手术。植入物取出对患者造成额外的风险并增加的发病率，占用诊所的利用度，并增加整体手术成本。如果未取出装置，则可能导致骨重建。这样的重建可能由于应力屏蔽或宿主组织的炎症而进一步削弱骨。由于与皮质骨的刚度和强度相比，金属的高刚度(模量)和强度可发生应力屏蔽，使得金属对骨产生应力，从而可导致假体周围骨折或骨强度的损失。
传统上由金属合金构成的承重医用植入物的实例包括用于骨折和/或截骨术的固定从而固定骨片以愈合的骨板、棒、螺钉、平头钉、钉、夹具和针。其他实例包括颈椎、腰椎间盘和椎间融合椎板和螺钉以及脊柱手术中的其他手术。
生物稳定聚合物及其复合材料(例如，基于聚甲基丙烯酸酯(pmma)、超高分子量聚乙烯(uhmwpe)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚醚醚酮(peek)、聚硅氧烷和丙烯酸聚合物)也被用于制造医用植入物。这些材料不是生物可降解的或生物可再吸收的，因此在用于医用植入物应用时面临许多与金属相同的限制，例如它们可能需要二次手术来在植入物的寿命的某个时间点更换或取出植入物。此外，这些材料比金属更弱(强度和刚度较弱)，使得它们更容易发生机械故障，特别是在反复动态载荷(即，通过材料疲劳或蠕变)之后。
现有的可降解聚合物医用植入物
已经使用可再吸收的聚合物来开发可再吸收的植入物，也可将其称为可吸收的、生物可吸收的或生物可降解的植入物。使用生物相容性可再吸收的聚合物的优点在于，聚合物(因此植入物)在体内吸收并释放由代谢系统代谢的无毒降解产物。包括聚乳酸和聚乙醇酸和聚二噁烷酮在内的聚合物是可再吸收的生物相容性材料，其目前用作用于非负载医用植入物应用(例如，颅面应用)的矫形板、棒、锚钉、针或螺钉。这些医用植入物材料提供最终的再吸收的优点，消除了后续取出的需要，同时允许应力转移到重建骨折。然而，目前的生物可吸收材料和植入物不具有与金属植入物匹配的机械性能。非增强可吸收聚合物的机械强度和模量(约3-5gpa)不足以支持断裂的皮质骨，其具有约15至20gpa范围的弹性模量(snydersm等，测量的人体胫骨的挠曲模量为约17.5gpasnydersmschneidere，journaloforthopedicresearch，第9卷，1991，第422-431页)。因此，由可再吸收的聚合物构成的现有医用植入物的适应症是有限的，并且它们的固定通常需要保护免受运动或显著的负荷。这些装置仅在需要低应力面积的固定(即，非承重应用)时才考虑，例如在儿科患者或成年人的内踝骨折、合体固定、颌面或软骨骨折。
增强的可降解聚合物材料
最近，引入了具有改善的强度和刚度(模量)的增强的聚合物材料。这些生物可降解的复合材料包括由通常为纤维形式的填料增强的聚合物。在复合材料中，通常将相对挠性的基质(即，聚合物)与刚度和强度增强的材料组合以增强复合材料基质的机械性能。例如，可以使用生物可降解的玻璃或矿物材料来改善生物可降解的聚合物基质的刚度和强度。在现有技术中，报道了生产这样的复合材料的几种尝试，其中使用生物活性玻璃颗粒、羟基磷灰石粉末或短玻璃纤维来增强生物可降解的聚合物的性质。在大多数情况下，这些复合材料的强度和刚度低于皮质骨，或者在生理环境中快速降解后低于皮质骨。因此，大多数这些复合材料不适用于承重医用植入物应用。然而，近来报道了具有等于或大于皮质骨的强度和刚度的生物可降解复合材料，例如包括生物可降解聚合物和20-70体积％的玻璃纤维(wo2010128039a1)的生物可降解的复合材料。美国专利4,750,905、5,181,930、5,397,358、5,009,664、5,064,439、4,978,360、7,419,714中公开了其他复合材料植入物，例如由用纤维增强的聚合物形成的复合材料植入物，其公开内容通过引用并入本文。
增强的可降解聚合物材料的降解机理
当将生物可降解的复合材料用于承重医用植入物应用时，例如固定骨折，医用植入物的机械性能必须保持较长时间。复合材料的降解将导致植入物强度或刚度的过早损失，并且可导致植入物功能衰竭，例如骨段的固定不足导致不当骨愈合。
遗憾的是，生物可降解复合材料一旦与体液接触就开始水解降解。该降解可能是生物可降解聚合物降解、增强填料或二者的结果。在诸如生理环境的水性环境中的这样的降解可以特别地导致在由无机化合物增强的某些增强的聚合物材料中机械强度和刚度的急剧下降。当可吸收聚合物基质是有机材料并且填料是无机化合物时，可吸收聚合物基质与填料之间的粘合力可以通过在水性环境中的聚合物或填料的降解而降低，并且变得迅速地减少，使得增强的聚合物的初始机械性能迅速下降并且变得不足以获得足够的承重性能。除了单独降解聚合物和填料之外，差的聚合物与增强界面的相互作用和粘合可导致在水性环境中的界面处的早期失效，从而导致当强化物与聚合物分离时，机械性能急剧下降并且失去填料的增强影响。
虽然聚合物与增强物之间改善的界面键合(例如，共价键合)可以显著延长水性环境中增强的生物可吸收聚合物的机械性能保留(wo2010128039a1)，聚合物的继续水解、增强或两者之间的界面将导致机械性能随时间推移损失。由于骨结合可能需要几个月或更长时间，即使在共价键合的增强的生物可吸收聚合物中延长的机械性能降解特征可能不足以用于承重矫形应用所用医用植入物的最佳功能。
关于自增强的聚-l-乳酸(majolaa等，journalofmaterialssciencematerialsinmedicine，第3卷，1992，第43-47页)描述了增强的可降解聚合物植入物强度损失的实例。此处，在兔子髓内和皮下植入后评估了自增强的聚-l-乳酸(sr-plla)复合材料棒的强度和强度保持。sr-plla棒的初始挠曲强度为250-271mpa。经髓内和皮下植入12周后，sr-plla植入物的挠曲强度为100mpa。
pla、pga和pcl的共聚酯和三元聚酯对于用于医用装置的可再吸收复合材料的最佳聚合物的定制是有意义的。单体比例和分子量的选择显著影响可吸收复合材料的强度弹性、模量、热性能、降解速率和熔融粘度，并且已知所有这些聚合物在体外和体内两者的水性条件下都是可降解的。在降解过程中已经确定了两个阶段：首先，通过酯键的随机水解链断裂进行降解，降低了聚合物的分子量。在第二阶段，观察到除断链外的可测量的重量减轻。机械性能大多丧失，或者至少在重量减轻开始的时候会出现明显的下降。这些聚合物的降解速率根据聚合物结构不同：结晶度、分子量、玻璃化转变温度、嵌段长度、外消旋化和链结构。(middletonjc，tiptonaj，biomaterials21,2000,2335-2346)
发明概述
非常需要一种增强的生物可吸收聚合物材料，其表现出用于承重医用植入物应用例如用于承重目的的结构固定的改善的机械性能，其中植入物的高强度和刚度保持在等同或超过皮质骨的水平持续至少与最大骨愈合时间一样长的时期。
已知具有必要的高强度和刚度的生物复合材料纤维增强材料的构建在本领域中是个难题，迄今尚未提供出合适的解决方案。
特别是在这样的纤维增强的复合材料中，实现许多医用植入物应用所需的高强度和刚度可能需要使用连续纤维增强物而非短或长纤维增强物。这与先前与包含短纤维或长纤维增强聚合物的聚合物或复合材料制成的医用植入物一起使用的植入物结构、构造、设计和生产技术产生显著差异。这些植入物最常采用注射成型或偶尔采用3-d印刷生产技术制造。这些植入物的生产通常涉及材料在整个植入物中的均质性，从而完成的植入物主要由各向同性的材料构成。然而，对于连续的纤维增强，必须仔细对齐纤维，使得每根纤维或纤维束沿着复合材料内的路径延伸，使得它们将沿着植入物内的特定轴提供增强物以在最需要处提供应力抵抗。
与散装材料不同，由复合材料制成的部件的特性高度依赖于部件的内部结构。这是从复合材料的部件设计中已经确定的原则，其中已知纤维增强复合材料的机械特性取决于复合材料部件内纤维的角度和取向。
绝大多数现有复合材料部件设计仅专注于部件的机械特性。然而，这些部件是永久性部件，并且不可降解或吸收。因此，不必要对部件内复合材料的降解或吸收机理给予注意。即使先前由复合材料构成的矫形植入物也很大程度上符合这些相同的经典复合材料设计原理。
然而，本发明涉及由生物相容的新类型复合材料构成的医用植入物，并且在许多情况下是生物可吸收的。使用这些材料制造医用植入物的设计挑战涉及考虑许多更多的方面和参数，而不仅仅是先前对于复合材料部件考虑的机械特性。
此外，关于生物可吸收的连续纤维增强复合材料植入物，还必须考虑复合材料在植入物内的降解特征，以确保连续纤维在初始装置植入时以及在身体的功能时期过程中提供强度和刚度增强。
对本发明的医用植入物的性能至关重要的机械特性包括：挠曲、拉伸、剪切、压缩和扭转强度和刚度(模量)。在这些生物可吸收的医用植入物中，这些特性在时间零点(即，在生产后的植入物中)以及在体内植入一段时间后是至关重要的。与以前描述的由纤维增强复合材料制成的部件一样，时间零点的机械特性取决于部件内纤维的对齐和取向。然而，在植入体内(或模拟植入)后保留很大比例的机械特性需要额外和不同的考虑。
如将在下文更详细地描述的，关于医用植入物设计的这些考虑可以包括以下参数：组成、组分比、纤维直径、纤维分布、纤维长度、纤维对齐和取向等。
这些参数可以影响本文所述医用植入物性能的几个其他方面和特性：
1.材料降解速率(降解产物、降解过程中的局部ph和离子水平)
2.影响植入物与周围局部组织界面的表面特性
3.生物效应例如抗微生物特性或骨传导特性
4.对灭菌过程(例如，环氧乙烷气体、γ或e-电子束辐照)的响应
本发明通过在至少一些实施方案中提供来自连续纤维增强的生物相容性复合材料的植入物组合物来提供这些问题的解决方案，这些组合物是从先前的植入物向前迈出的重要一步，因为它们可以实现可持续的高承重强度和刚度。此外，本发明的许多实施方案还利用低体积的有效植入物来促进这些高强度水平。此外，本文所述的生物复合材料也可任选地且优选地是生物可吸收的。
因此，本发明克服了先前方法的限制，并且提供了包含(任选生物可降解的)生物复合材料组合物的医用植入物，其特征在于长期保持其机械强度和刚度的连续纤维增强。
根据至少一些实施方案，提供了包括多个生物复合材料层的医用植入物，所述层包括任选地生物可降解的聚合物和多个单向对齐的连续增强纤维。任选且优选地，生物可降解的聚合物嵌入生物可降解的复合材料中。还任选且优选地，将纤维嵌入包含一种或更多种生物可吸收聚合物的聚合物基质中。
根据至少一些实施方案，复合材料层分别由一个或多个复合材料带构成，所述带包括任选生物可降解的聚合物和多个单向对齐的连续增强纤维。任选且优选地，生物可降解的聚合物嵌入生物可降解的复合材料中。还任选地且优选地，将纤维嵌入包含一种或更多种生物可吸收聚合物的聚合物基质中。
任选且优选地，植入物内的纤维增强的生物可降解复合材料具有超过10gpa的挠曲模量和超过100mpa的挠曲强度。
优选地，植入物内的纤维增强的生物可降解复合材料具有400至800mpa范围内，更优选650至800mpa的挠曲强度。弹性模量在10至27gpa的范围内。更优选16至27gpa。
优选地，植入物中的纤维增强复合材料具有植入8周后超过10gpa的弹性模量和8周后超过150mpa的挠曲强度的强度保持。
本文所用的术语“生物可降解的”还指在体内可再吸收、生物可吸收或可吸收的材料。
附图简述
图1：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为2,500×。该图像示出了嵌入生物可吸收聚合物基质104内的增强矿物纤维102的横截面的放大倍数。纤维直径示于图像106。
图2：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为2,500×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。相邻纤维之间的距离由202表示。
图3：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。各层306308310由增强纤维304组成并且具有一定厚度的302。
图4：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为150×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。
图5：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。每层由生物可吸收聚合物基质502的区域分开。
图6：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有70重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。示出了相邻纤维之间的距离。
图7：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有70重量％纤维含量的6mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像显示嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。
图8：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为2,000×。该图像显示嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。纤维直径示于图中。
图9：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为2,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。示出相邻纤维之间的距离。
图10：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。
图11：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为5,000×。该图像示出了嵌入生物可吸收聚合物基质1104内的增强矿物纤维1102的横截面的放大倍数。
图12：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。每层由生物可吸收聚合物基质的区域分开。
图13：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。纤维直径示于图像中。
图14：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。示出了相邻纤维之间的距离。
图15：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。
图16：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1,000×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。每层由生物可吸收聚合物基质的区域分开。
图17：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm板的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例3中所述的那些。该图像的放大倍数为1250×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。纤维直径示于图中。
图18：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm板的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例3中所述的那些。该图像的放大倍数为1250×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。示出了相邻纤维之间的距离。
图19：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有70重量％纤维含量的2mm板的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例3中所述的那些。该图像的放大倍数为250×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。各层1902、1904由纤维构成。示出了相邻纤维之间的距离。
图20：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有70重量％纤维含量的2mm板的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例3中所述的那些。该图像的放大倍数为250×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。
图21：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有70重量％纤维含量的2mm板的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例3中所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质内的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。各层由生物可吸收聚合物基质的区域分开。
图22：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为300×。该图像示出增强矿物纤维2202的纵轴的放大倍数。
图23：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2所述的那些。该图像的放大倍数为250×。该图像显示出中空部分和连续的增强矿物纤维的放大倍数。切线角2302被定义为相对于固定起点处的曲线方向的偏离，其中固定起点是纤维接触的点或最接近于接触横截面圆形区域的中心。
图24：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的6mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例1中所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像示出嵌入生物可吸收聚合物基质中的组2402中的紧密捆在一起的增强矿物纤维横截面的放大倍数。
图25：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2所述的那些。该图像的放大倍数为500×。该图像示出围绕针2502的内插管的增强矿物纤维的横截面的放大倍数。
图26：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm中空针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例2中所述的那些。该图像的放大倍数为1000×。该图像示出以0°和45°交替取向嵌入生物可吸收的聚合物基质层中增强矿物纤维横截面的放大倍数。
图27：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有85重量％纤维含量的6mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例1中所述的那些。放大倍数为160×。该图像示出以交替取向0°和45°嵌入层2702中的增强矿物纤维的横截面的放大倍数，几乎没有或没有生物可吸收的聚合物基质分离层。
图28：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有85重量％纤维含量的6mm针的au溅射横截面的二次电子检测器，例如实施例1中所述的那些。放大倍数为1000×。该图像示出增强矿物纤维的横截面的放大倍数，围绕所述纤维几乎没有或没有生物可吸收的聚合物基质。
图29：扫描电子显微镜(sem)图像，使用具有50重量％纤维含量的2mm针的横截面的背散射电子(bse)检测器，例如实施例2中所述的那些。放大倍数为60×。该图像示出针的边缘的放大倍数，表明生物可吸收聚合物存在于植入物2902的外表面。
图30示出了可用于在由连续纤维增强层构成的医用植入物中形成层的类型的连续纤维增强带的实例。
图31示出了连续纤维增强带(200)的三维剖视图的实例。
图32a示出了由不同角度的三层单向纤维构成的增强生物可吸收复合材料片材(300)的顶视图的实例。
图32b示出了由不同角度的三层单向纤维构成的增强的生物可吸收复合材料结构(310)的剖视图的实例。
图33示出了连续纤维增强复合材料医用植入物的壁的实例。
图34示出了由连续纤维增强的复合材料医用植入物壁(500)组成的骨填料笼的实例，该连续纤维增强的复合材料医用植入物壁(500)还包含允许组织和细胞向内生长进入骨填料笼中所含的骨填料材料(504)的穿孔(502)。
图35示出了作为医用植入物的生物可吸收的中空螺钉(600)的实例。
详述
根据本发明的至少一些实施方案的医用植入物适用于承重矫形植入物应用，并且包括一种或更多种生物复合材料，任选地生物可吸收的材料，其中持续的机械强度和刚度对于适当的植入物功能是至关重要的，并且其中植入物还包括限制或消除与植入物的液体交换的防潮涂层。
根据至少一些实施方案的本发明因此提供可用作用于承重目的的结构固定的医用植入物，由于包含植入物的生物可吸收材料的阻碍降解而表现出持续的机械性能。
相关植入物可包括骨固定板、髓内钉、关节(髋、膝盖、肘)植入物、脊椎植入物和用于这种应用例如用于骨折固定、腱再附着、脊柱固定和脊柱笼的其他装置。
根据至少一些实施方案，本发明涉及由生物复合材料组合物构成的医用植入物。优选地，生物复合材料组合物由矿物组合物增强的(任选的生物可吸收的)聚合物组成。优选地，矿物组合物增强物通过由矿物组合物制成的增强纤维提供。
优选地，医用植入物或其一部分由许多生物复合材料层构成，每层由通过单向增强纤维增强的生物可吸收聚合物构成。植入物的特性任选地且优选地根据层的组成和结构以及层相对于装置的放置(例如关于层方向)来确定。纤维可以任选地保持离散，但是任选地聚合物的可能发生一些熔融以将层粘合在一起。
可以将生物复合材料层定义为穿过医用植入物的部分或全部的连续或半连续的层，其中该层由单向对齐的增强纤维构成。层可见于几幅图中，显示了增强的生物复合材料医用植入物的内部结构，包括图7、10和20。
优选地，1至100根增强纤维形成每个生物复合层的厚度。优选地，在每层厚度中存在2至40根增强纤维，最优选有4至20根增强纤维。
任选地，植入物内的相邻层之间的定向纤维取向在层之间交替，使得每个相邻层与与其相邻的层异相(具有不同角度)。优选地，层之间的平均或中值角差为15至75度，更优选为30至60度，最优选为40至50度。在图26和27中可见这种相位相邻生物复合层的显微图像。
优选地，医用植入物内的生物复合材料层彼此良好接近。更优选地，如通过一层中的最后一根纤维与后续层中的第一根纤维之间的距离所测量的，层之间的距离为0至200μm，更优选0至60μm、1至40μm，并且最优选2至30μm。一层中的纤维与相邻层中的纤维的良好接近使得每层机械支持相邻层。然而，可期望层之间的一些距离允许一些聚合物保留在相邻层的纤维之间，并且因此将层粘合在一起，防止在高机械载荷下的层开裂。
增强纤维优选为连续纤维。所述连续纤维优选长于4mm，更优选长于8mm、12mm、16mm，最优选长于20mm。在图22中可见这种连续纤维的显微图像。
可替选地或另外地，可以将增强纤维长度定义为植入物长度的函数，其中增强纤维的至少一部分并且优选大部分增强纤维的连续长度为由这些纤维构成的医用植入物或医用植入物组分的纵向长度的至少50％。优选地，增强纤维的一部分或大多数的连续长度为医用植入物长度的至少60％，更优选地为医用植入物的长度的至少75％。这样的连续的增强纤维可以为植入物的大部分提供结构增强。
用于本文的增强的生物复合材料医用植入物的增强纤维的直径可以在0.1至100μm的范围内。优选地，纤维直径在1至20μm的范围内。更优选地，纤维直径在4至16μm的范围内。
医用植入物中的纤维之间的纤维直径的标准差优选地小于5μm，更优选地小于3μm，最优选地小于1.5μm。纤维直径的均匀性有利于整个植入物的一致性。
任选地，生物复合材料层内的相邻增强纤维之间的距离在0.5至50μm的范围内，优选地相邻纤维之间的距离在1至30μm的范围内，更优选在1至20μm的范围内，最优选在1至10μm的范围内。
优选地，生物复合材料医用植入物内的增强纤维的重量百分比在20-90％的范围内，更优选地重量百分比在40％-70％的范围内
优选地，生物复合材料医用植入物内的增强纤维的体积百分比在30-90％的范围内，更优选地重量百分比在40％-70％的范围内。
虽然植入物内的生物复合材料组合物在确定植入物的机械特性和整体性质方面是重要的，但是与植入物的表面边缘接触的具体组成和结构具有独特的意义，在于该组成和结构可以极大地影响周围细胞和组织如何在植入体内之后与植入物相互作用。例如，生物复合材料的可吸收聚合物部分在本质上可以是疏水性的，使得它将一定程度地排斥周围组织，同时生物复合材料的矿物增强纤维部分本质上可以是亲水性的，因此促使周围组织附着到植入物或产生组织向内生长。
在本发明的一个任选实施方案中，以表面积的百分比计的组成组分之一的表面存在大于以体积百分比计的该组分在植入物的整体组成中的存在。例如，表面上的矿物的量可能大于聚合物的量，反之亦然。不希望受到单一假设的限制，为了与骨更加一体化，更多量的矿物任选地并且优选地存在于表面上。为了减少与骨的一体化，更多量的聚合物任选地并且优选地存在于表面上。优选地，一种组分的表面积组成百分比比该组分在整个复合材料植入物中的体积百分比的百分比高10％以上。更优选地，该百分比高30％以上，最优选高50％以上。图25示出了沿植入物的内表面区域边缘具有优势矿物增强纤维的生物复合材料医用植入物的显微图像。图29示出了沿着植入物的外表面区域具有优势生物可吸收聚合物的生物复合材料医用植入物的显微图像。
任选地，医用植入物的一个表面可以具有生物复合材料组分之一的局部优势，而不同的表面或相同表面的不同部分可能具有不同的生物复合材料组分的局部优势。
任选地，医用植入物是螺纹螺钉或其他螺纹植入物。优选地，植入物的外层将被定向对齐，使得纤维的方向接近螺纹的螺旋角。优选地，纤维方向的对齐角度在螺旋角的45度内。更优选地，对齐角度在30度内，并且最优选地，对齐角度在螺旋角的15度内。以这种方式接近与螺旋角的纤维对齐角度可以提高螺纹的坚固性，并防止螺纹内的加强纤维开裂。
关于圆形植入物，增强纤维可以任选地采用植入物的全圆形形状和围绕植入物的圆形弯曲，而不偏离其圆周。优选地，增强纤维的一部分或大部分偏离植入物的圆形形状，使得形成切线角。将切线角定义为在固定起点处与曲线方向偏离，其中固定起始点是纤维接触的点或最接近接触横截面圆形区域的中心。图23描绘了加强纤维对中空圆形针的切线角。
优选地，圆形医用植入物内的增强纤维与植入物的曲率之间的切线角小于90度，更优选小于45度。
优选地，用于本发明的生物复合材料组合物的密度为1至2g/ml。更优选地，密度为1.2至1.9g/ml。最优选为1.4至1.8g/ml。
生物可吸收聚合物
在本发明的一个优选实施方案中，所述生物可降解的复合材料包含生物可吸收的聚合物。
本文所述的医用植入物可以由任何生物可降解的聚合物制成。生物可降解聚合物可以是均聚物或共聚物，包括无规共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。生物可降解的聚合物可以是线性聚合物、支化聚合物或树枝状聚合物。生物可降解的聚合物可以是天然或合成来源的。合适的生物可降解聚合物的实例包括但不限于聚合物，例如由以下制成的那些：丙交酯、乙交酯、己内酯、戊内酯、碳酸酯(例如，碳酸三亚甲基酯、碳酸四亚甲基酯等)、二噁烷酮(例如，1,4-二噁烷酮)、δ-戊内酯，1,二氧杂环庚酮)例如，1,4-二氧杂环庚-2-酮和1,5-二氧杂环庚-2-酮)、乙二醇、环氧乙烷、酯酰胺、γ-羟基戊酸酯、β-羟基丙酸酯、α-羟基酸、羟基丁酸酯、聚(原酸酯)、羟基链烷酸酯、酪氨酸碳酸酯、聚酰亚胺碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯例如聚(双酚a-亚氨基碳酸酯)和聚(氢醌-亚氨基碳酸酯、(聚氨酯、聚酐、聚合物药物(例如，聚二氟缩松醇、聚阿司匹林和蛋白质治疗剂)及其共聚物和组合。合适的天然生物可降解聚合物包括由以下制成的那些：胶原蛋白、几丁质、壳聚糖、纤维素、聚(氨基酸)、多糖、透明质酸、肠、共聚物及其衍生物和组合。
根据本发明，生物可降解聚合物可以是共聚物或三元共聚物，例如：聚丙交酯(pla)、聚-l-丙交酯(plla)、聚-dl-丙交酯(pdlla)；聚乙交酯(pga)；乙交酯的共聚物、乙交酯/碳酸三亚甲基酯共聚物(pga/tmc)；pla的其他共聚物，例如丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/碳酸三亚甲基酯共聚物、丙交酯/d-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、l-丙交酯/dl-丙交酯共聚物、乙交酯/l-丙交酯共聚物(pga/plla)、聚丙交酯-共-乙交酯、pla的三元共聚物，例如丙交酯/乙交酯/碳酸三亚甲基酯三元共聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯三元共聚物、pla/聚环氧乙烷共聚物；聚缩酚酸肽；不对称-3,6-取代的聚-1,4-二噁烷-2,5-二酮；聚羟基链烷酸酯；例如聚羟基丁酸酯(phb)；phb/b-羟基戊酸酯共聚物(phb/phv)；聚-b-羟基丙酸酯(phpa)；聚对二噁烷酮(pds)；聚-d-戊内酯-聚-ε-己内酯、聚(ε-己内酯-dl-丙交酯)共聚物；甲基丙烯酸甲酯-n-乙烯基吡咯烷酮共聚物；聚酯酰胺；草酸聚酯；聚二氢吡喃；聚烷基-2-氰基丙烯酸酯；聚氨酯(pu)；聚乙烯醇(pva)；多肽；聚-b-苹果酸(pmla)：聚-b-链烷酸；聚碳酸酯；聚原酸酯；多磷酸酯；聚(酯酸酐)；及其混合物；和天然聚合物，例如糖；淀粉、纤维素和纤维素衍生物、多糖、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、多肽和蛋白质。也可以使用任何上述聚合物的混合物及其各种形式。
增强的生物可吸收聚合物
根据本发明的至少一些实施例，医用植入物包括增强的生物可吸收聚合物(即，包含前述聚合物并且还掺入通常为纤维形式的增强填料以增加聚合物的机械强度的生物可吸收复合材料)。
在本发明的一个更优选的实施方案中，增强的生物可吸收聚合物是由任何上述生物可吸收聚合物和优选纤维形式的增强填料构成的增强的聚合物组合物。增强填料可以由有机或无机(即，天然或合成的)材料构成。增强填料可以是生物可降解的玻璃、纤维素材料、纳米金刚石或本领域已知的用于增加生物可吸收聚合物的机械性能的任何其他填料。填料优选由不同于生物可吸收聚合物本身的材料或材料类别制成。然而，它也可以任选地是作为生物可吸收聚合物本身的纤维。
这样的增强的聚合物组合物的许多实例此前已有记载。例如：生物相容性和可再吸收的熔体衍生的玻璃组合物，其中玻璃纤维可以嵌入连续聚合物基质(ep2243749a1)、包含生物可降解的聚合物和20-70体积％玻璃纤维(wo2010128039a1)的生物可降解的复合材料、可以嵌入聚合物基质的可再吸收和生物相容性玻璃纤维(us2012/0040002a1)、生物相容性复合材料及其用途(us2012/0040015a1)、含有聚[琥珀酰亚胺]作为填料的可吸收聚合物(ep0671177b1)。
在本发明的一个更优选的实施方案中，增强填料与生物可吸收聚合物结合，使得增强效果保持较长时间。在us2012/0040002a1和ep2243500b1中已经描述了这样的方法，其讨论了包含生物相容性玻璃、生物相容性基质聚合物和能够形成共价键的偶联剂的复合材料。
如上所述，生物可降解的复合材料和纤维优选以生物可降解的复合材料层的形式布置，其中每层包含嵌入由一种或更多种生物可吸收聚合物构成的聚合物基质中的单向对齐的连续增强纤维。
生物可降解的复合材料层优选由一个或多个生物可降解的复合材料带构成，其中每条带包含嵌入由一种或更多种生物可吸收聚合物构成的聚合物基质中的单向对齐的连续增强纤维。
生物可降解的复合材料优选嵌入聚合物基质中，其可任选地包含任何上述聚合物。任选且优选地，其可以包含选自以下的聚合物：plla(聚-l-丙交酯)、pdlla(聚-dl-丙交酯)、pldla、pga(聚乙醇酸)、plga(聚丙交酯-乙醇酸)、pcl(聚己内酯)、plla-pcl及其组合。如果使用plla，则基质优选包含至少30％的plla，更优选50％，最优选至少70％的plla。如果使用pdla，则基质优选包含至少5％的pdla，更优选至少10％，最优选至少20％的pdla。
优选地，聚合物基质的固有粘度(iv)(独立于增强纤维)在1.2至2.4dl/g的范围内，更优选在1.5至2.1dl/g的范围内，最优选在1.7至1.9dl/g的范围内。
固有粘度(iv)是测量分子大小的粘度测定法。iv基于相对于纯溶剂通过毛细管的流动时间的聚合物溶液通过窄毛细管的流动时间。
增强纤维
优选地，增强纤维由二氧化硅基矿物化合物构成，使得增强纤维包括生物可再吸收的玻璃纤维，也可以将其称为生物玻璃纤维复合材料。
生物可吸收的玻璃纤维可以任选地具有以下摩尔％范围的氧化物组合物：
na2o：11.0-19.0mol％
cao：9.0-14.0mol％
mgo：1.5-8.0mol％
b2o3：0.5-3.0mol％
al2o3：0-0.8mol％
p2o3：0.1-0.8mol％
sio2：67-73mol％
更优选以下mol％范围：
na2o：12.0-13.0mol％
cao：9.0-10.0mol％
mgo：7.0-8.0mol％
b2o3：1.4-2.0mol％
p2o3：0.5-0.8mol％
sio2：68-70mol％
lehtonentj等此前已对其他任选玻璃纤维组合物进行了描述(actabiomaterialia9(2013)4868-4877)，其全部内容通过引用并入本文；可以任选地使用这样的玻璃纤维组合物代替上述组合物或除了上述组合物之外也使用这样的玻璃纤维组合物。
在下列专利申请中描述了其他任选的生物可再吸收玻璃组合物，所述专利申请通过引用并入本文：如本文完全阐述的：生物相容性复合材料及其用途(wo2010122098)；和可再吸收的和生物相容性的玻璃纤维组合物及其用途(wo2010122019)。
任选的其他特征
以下特征和实施方案可以任选地与上述特征和实施方案中的任何一个组合。
增强纤维的拉伸强度优选在1200至2800mpa的范围内，更优选在1600至2400mpa的范围内，且最优选在1800至2200mpa的范围内。
增强纤维的弹性模量优选在30至100gpa的范围内，更优选在50至80gpa的范围内，且最优选在60至70gpa的范围内。
纤维直径优选在6至20μm的范围内，更优选在10至18μm的范围内，且最优选在14至16μm的范围内。
任选地，与医用植入物的纵轴对齐的大部分增强纤维的长度为植入物总长度的至少50％、优选至少60％、更优选至少75％、且最优选至少85％。
任选地，纤维可以与纵轴(即，在对角线上)成一定角度对齐，使得纤维的长度可以大于植入物长度的100％。任选且优选地，大部分增强纤维与纵轴以小于90°、或者小于60°、或任选地小于45°的角度对齐。
优选地，植入物优选地包含2至20个复合材料带层，更优选2至10个层，最优选2至6层；其中每层可以在不同的方向上对齐，或者一些层可以与其他层在相同方向上对齐。
优选地，至少一些层中的纤维之间的最大角度大于每层中的纤维与纵轴之间的角度。例如，一层增强纤维可以与纵轴在右对角线对齐，而另一层可以与纵轴在左对角线对齐。
增容剂
任选且优选地，复合材料组合物还包括增容剂，其例如是wo2010122098中所述的这样的试剂，其通过引用并入本文如同在本文中完全阐述的一样。
生物可降解复合材料替选形式
或者，生物可降解的复合材料可以包括复合材料股线(compositestrands)，其包含用生物可吸收聚合物浸渍的连续增强纤维或纤维束。优选地，股线直径小于1cm。更优选地，股线直径小于8mm、小于5mm、小于3mm或小于2mm。
或者，生物可降解的复合材料可以包括连续增强纤维的编织网，其中编织网预先用生物可吸收聚合物浸渍或者编织网由增强纤维构成，随后用生物可吸收聚合物浸渍。
优选地，生物可降解的复合材料网层的厚度小于1cm。更优选地，浸渍网的厚度小于8mm、小于5mm、小于3mm或小于2mm。
医用植入物复合材料结构
植入物可以选自包括矫形针、螺钉、板、髓内棒、髋关节置换物、膝盖置换物、网等的组。
植入物的平均壁厚优选在0.2至10mm的范围内，更优选在0.4至5mm的范围内，更优选在0.5至2mm的范围内，最优选在0.5至1.5mm的范围内。
植入物优选地包含2至20个复合材料带层，更优选2至10层，最优选2至6层。
任选地，植入物可以包括加强肋、角撑板或支柱。
肋底部厚度优选小于相邻壁厚度100％。更优选地，厚度小于85％，且最优选小于75％。肋底部厚度优选大于相邻壁厚度20％，更优选大于30％，且最优选大于50％。
优选地，肋高度为相邻壁厚度的至少2.0倍，更优选为壁厚度的至少3.0倍。
加强肋的拔模角优选为0.2-0.8°，更优选为0.4-0.6°。
优选地，肋之间的距离是相邻壁厚度的至少2倍。更优选地，相邻壁厚度的至少3倍。
优选地，加强肋或其他元件将植入物的挠曲刚度增加至少20％，而不增加压缩或拉伸刚度超过10％。
任选地，沿着一个轴(例如植入物的纵轴)的肋比沿着垂直轴(例如，植入物的纬向轴)比肋高，以便于更容易地插入植入物。
任选地，植入物可以包括一个或多个凸台以适应螺钉插入。优选地，凸台为用于自攻螺钉应用的螺钉直径的2-3倍之间。凸台可以另外包括支持性的角撑板或肋。
任选地，植入物的一侧或更多侧可以纹理化。
任选地，植入物可以包含在植入物内围绕孔(例如，螺钉或针孔)以圆形排列对齐的连续纤维。
穿孔的植入物部分壁
在一些医用植入物中，期望通过植入物存在细胞或组织向内生长，以便增强植入物并入组织并增加植入物在生理功能中的依从性。为了进一步促进这样的向内生长，有利的是在本文所述医用植入物的壁中具有间隙或孔。
优选地，如果存在的话，植入物壁中的这样的穿孔包括植入物的表面积的至少10％，更优选至少20％、至少30％、至少40％或至少50％植入物表面积。
在本发明的一个任选实施方案中，植入物是螺钉，并且螺纹的穿通包括穿孔。
在本发明的一个实施方案中，植入物包括在复合材料带之间或者在构成植入物的复合材料带内的增强纤维之间的穿孔。
在一个优选的实施方案中，大多数穿孔在增强纤维之间并且不穿透增强纤维。
充满骨填料的笼
在本发明的另一个实施方案中，植入物包括矫形植入物，并且植入物形成部分或全部容器，骨传导或骨诱导材料包含在植入物容器内。
在一个优选的实施方案中，植入物容器另外被穿孔，以便使改进的骨向内生长到包含在植入物笼内的骨传导或骨诱导材料。
在一个任选的实施方案中，植入物包括开口或门，通过该开口或门可以引入骨填料和/或可发生骨向内生长。
在一个任选的实施方案中，植入物包括由接头连接的两个或更多个离散部件或分开的部件，使得植入物笼可以填充有骨填料，并且随后组装或封闭以将骨填料内部捕获。
具有非强化周围材料的连续纤维增强结构的框架
而连续纤维增强的生物可吸收复合材料结构为医用植入物提供最佳的机械强度和刚度，在某些情况下，在不能由连续纤维增强的复合材料带制成的医用植入物中具有附加特征或层也可能是有益的。在这种情况下，可以将连续纤维增强的生物可吸收复合材料结构的机械强度并入植入物中，但可以加入另外的非增强聚合物的切片或层以改善或定制植入物。这些部分或层优选通过包覆模制到结构上或通过3-d打印到结构上而添加到植入物中。
在本发明的一个实施方案中，医用植入物包括由连续纤维增强的生物可吸收复合材料构成的结构支撑体，并且还包括由非增强的聚合物材料构成的部分或层。
任选地，第二层用作由非增强的可吸收聚合物材料构成的骨界面层。还任选地，结构支撑和非增强聚合物部分均采用不同的生产技术制造。还任选地，结构支撑件通过机械加工、压缩成型或复合流动模制制造，并且界面层通过注塑或3d打印制造；任选地，在预制结构支撑件的顶部上制造界面层。
任选地，非增强聚合物部分是骨界面层，并且界面层的尺寸部分或完全由特定患者或患者群体的骨几何形状确定。
任选地，通过诸如x射线、ct、mri的成像技术测量来确定患者或患者群的骨几何形状。
任选地，结构支撑体的弹性模量和/或挠曲强度比非增强聚合物部分大至少20％。
任选地，植入物中的连续纤维增强的复合材料涂覆有聚合物树脂，其中复合材料中纤维上的聚合物树脂具有比可流动基质树脂更高或更低的熔融温度；或纤维上的聚合物树脂比可流动基质树脂具有更慢或更快的降解速率；或纤维上的聚合物树脂比可流动的基质树脂更疏水或更亲水。
在一个任选的实施方案中，附加的部分或层由增强的聚合物构成，但聚合物由非连续纤维增强，优选纤维长度小于10mm，更优选长度小于5mm。
在一个任选的实施方案中，非增强纤维增强聚合物或非连续纤维增强聚合物的附加部分或层还包含添加剂。
任选地，添加剂包括骨传导材料或骨诱导材料的组合，例如β磷酸三钙、磷酸钙、羟基磷灰石、脱细胞骨。
任选地，添加剂包括抗微生物剂或骨诱导剂。
生产方法
连续纤维增强的生物可吸收植入物可以任选地使用本领域已知的任何方法生产。优选地，植入物主要通过除注塑以外的方法生产。更优选地，植入物主要使用制造方法生产，所述制造方法对植入物进行压缩性施压，例如压塑。优选地，在压缩模制之前，通过包裹或其他添加层的方法由这样的复合材料构造多层结构，使得增强纤维在这样的分层之后处于拉伸状态。
优选地，压缩成型后植入物的含水量小于30％，更优选小于20％，甚至更优选小于10％、8％、6％、5％。
植入物与周围组织接触
在本发明的一个任选实施方案中，小于100％的植入物表面积与周围组织接触。这在临床上可能有几个原因：
1.插入时减少与周围组织的摩擦，易于插入
2.减少骨接触可减少对骨表面血流的干扰
在一个优选实施方案中，植入物包含与植入物周围组织接触的高度至少为0.1mm且高度小于2mm的表面突起元件。
优选地，与周围组织接触的植入物表面积的总百分比小于80％，更优选小于60％、50％、40％、30％。
气囊
在本发明的一个任选实施方案中，植入物还包括气囊。气囊壁优选由1至3层增强的复合材料构成。
植入物的制造
可以将任何上述生物可吸收聚合物或增强的生物可吸收聚合物制造成用于本发明的任何期望的物理形式。聚合物基材可以例如通过压塑、铸造、注塑、拉挤、挤出、长丝缠绕、复合流动模制(cfm)、机械加工或本领域技术人员已知的任何其他制造技术来制造。可以将聚合物制成任何形状，例如板、螺钉、钉、纤维、片、棒、肘钉、夹具、针、管、泡沫或适合于医用装置的任何其他构型。
承重机械强度
本发明特别涉及可用于需要与骨的刚度相比高强度和刚度的医疗应用中的生物可吸收复合材料。这些医疗应用要求医用植入物承受由身体施加或向身体施加的全部或部分负荷，因此通常可以称为“承重”应用。这些包括骨折固定、腱再附着、关节置换、脊柱固定和脊柱笼。
本文所述的承重医用植入物优选的挠曲强度为至少200mpa，优选高于400mpa，更优选高于600mpa，甚至更优选高于800mpa。用于本发明的生物可吸收复合材料的弹性模量(或杨氏模量)优选为至少10gpa，更优选高于15gpa，甚至更优选高于20gpa，但不超过100gpa，优选不超过60gpa。
持续的机械强度
需要本发明的生物可吸收的承重医用植入物在长时间内保持其机械特性(高强度和刚度)以允许充分骨愈合。优选地，强度和刚度保持高于皮质骨的强度和刚度，分别为约150至250mpa和15至25gpa，在体内(即，在生理环境中)持续至少3个月，优选至少6个月，甚至更优选至少9个月。
更优选地，挠曲强度保持在高于400mpa，甚至更优选保持在高于600mpa。
在本发明的另一个实施方案中，涂覆的医用植入物的机械强度降解速率接近植入物的材料降解速率，如通过生物可降解复合材料的重量减轻所测量的。
在一个优选的实施方案中，植入物在植入3个月后保持大于50％的其机械强度，而在植入后12个月内发生大于50％的材料降解并因此重量减轻。
在一个优选的实施方案中，植入物在植入3个月后保持大于70％的其机械强度，而在植入后12个月内发生大于70％的材料降解并因此重量减轻。
在一个优选的实施方案中，植入物在植入6个月后保持大于50％的其机械强度，而在植入9个月内发生大于50％的材料降解并因此重量减轻。
在一个优选的实施方案中，植入物在植入6个月后保持大于70％的其机械强度，而在植入9个月内发生大于70％的材料降解并因此发生重量减轻。
医用植入物的机械强度降解和材料降解(重量减轻)率可以在体内植入后或体外模拟植入后测量。在体外模拟植入的情况下，可以实时或根据加速降解标准进行模拟。
本文所用的“生物可降解的”是一般化术语，其包括由于体内分散体的降解而分解的材料，例如聚合物。体内生物可降解材料的质量下降可能是被动过程的结果，其在宿主组织内由物理化学条件(例如，湿度、ph值)催化。在生物可降解的优选实施方案中，体内生物降解材料质量的降低也可以通过天然途径消除，这是由于降解副产物的简单过滤或在材料的代谢之后(“生物再吸收”或“生物吸收”)。在任一种情况下，质量的降低可导致初始异物的部分或完全消除。在一个优选的实施方案中，所述生物可降解的复合材料包含由于在水性环境中的大分子降解而经历链断裂的生物可降解的聚合物。
如果聚合物能够分解成可以从身体代谢或消除而不受伤害的小的无毒性部分，则聚合物在本发明中的含义内是“可吸收的”。通常，可吸收聚合物在暴露于身体组织时溶胀、水解和降解，导致显著的体重减轻。在一些情况下，水解反应可以被酶促催化。完全生物吸收，即完全重量减轻可能需要一些时间，尽管优选完全生物吸收发生在24个月内，最优选在12个月内。
术语“聚合物降解”是指各聚合物的分子量的降低。对于优选在本发明范围内使用的聚合物，由于酯键的断裂，所述降解由游离水诱导。如实施例中所述的例如用于生物材料的聚合物的降解遵循体积腐蚀的原理。因此，分子量的连续降低先于高度明显的质量损失。所述质量损失归因于降解产物的溶解度。用于测定水诱导的聚合物降解的方法在本领域中是公知的，例如降解产物的滴定、粘度测定、差示扫描量热法(dsc)。
本文所用的术语“生物复合材料”是由基质和纤维增强物形成的复合材料，其中基质和纤维两者都是生物相容性的，并且任选地是生物可吸收的。在大多数情况下，基质是聚合物树脂，更具体而言是合成的生物可吸收聚合物。纤维任选地且优选地是不同类别的材料(即，不是合成的生物可吸收聚合物)，并且可任选地包括矿物、陶瓷、纤维素或其他类型的材料。
临床应用
本文讨论的医用植入物通常用于骨折减少和固定以恢复解剖学关系。这样的固定任选地并且优选地包括稳定的固定、保持对骨骼和周围软组织的血液供应以及部分和患者的早期、主动动员中的一个或多个，更优选全部。
根据本发明的至少一些实施方案所述的材料和概念的几种示例性、说明性、非限制性类型的骨固定植入物可以与以下相关：
骨板
通常在愈合过程(其中骨修复一起)期间或之后使用骨板来将骨折或以其他方式切断的骨的不同部分保持相对于彼此基本上固定。肢体的骨包括在其任一端具有头部的轴。骨的轴通常是细长的并且具有相对圆柱形的形状。
已知提供一种骨板，其连接到骨折骨的轴部或头部和轴部，以将两个或更多个骨块相对于彼此保持在基本上固定的位置。这样的骨板通常包括具有相对的基本上平行的侧的形状和在相对的两侧之间延伸的多个孔，其中孔适于接收针或螺钉以将板附接到骨碎片。
为了使骨板在维持断裂骨的不同部分相对于彼此固定的方面适当起作用，该板必须具有足够的机械强度和刚度，以保持骨碎片或骨片的位置。然而，它必须在低轮廓厚度轮廓内实现这些机械性能，以确保足够的空间使骨板安装骨骼与周围的软组织之间。骨板的厚度通常在2.0mm至8.0mm的范围内，更通常在2.0mm至4.0mm的范围内。板的宽度是可变的，但是
螺钉
螺钉用于内骨固定，且基于骨折类型和螺钉将如何使用有不同的设计。螺钉有不同尺寸用于不同尺寸的骨。螺钉可以单独使用以容纳骨折，以及与板、棒或钉一起使用。骨愈合后，螺钉可能会留在原位或移去。
螺钉是螺纹的，尽管螺纹可以是完整的或部分的。螺钉可以包括加压螺钉、锁定螺钉和/或中空螺钉。对于较小的骨固定，外螺钉直径可以小到0.5或1.0mm，但通常小于3.0mm。较大的骨皮质螺钉可高达5.0mm，松质骨螺钉甚至可达7至8mm。一些螺钉是自攻式的，而其他螺钉在插入螺钉之前需要钻孔。对于中空螺钉，中间的中空部分直径通常大于1mm以容纳导丝。
线/针
线通常用于将骨固定在一起。它们通常用于将一些太小而不能用螺钉固定的骨片固定在一起。它们可以与其他形式的内固定结合使用，但它们可以单独用于治疗小骨骨折，例如手或脚中见到的那些。线或针可能在一侧或两侧具有尖锐点，用于插入或钻入骨。
“k线”是通常由不锈钢、钛或镍制成的直径为0.5至2.0mm和长度为2至25cm范围内的尺寸的特殊类型的线。“斯氏针”通常直径为2.0至5.0mm，长度为2至25cm范围内。尽管如此，用于骨固定的术语针和线可以互换使用。
锚钉
锚钉，特别是缝合锚钉，是用于将腱和韧带固定到骨上的固定装置。它们由插入到骨中的锚固机构和缝合线所穿过的锚钉中的一个或多个孔眼、孔或环构成。这将锚钉连接到缝合线。插入到骨中的锚钉可以是螺钉机构或干扰机构。锚钉的直径通常在1.0至6.5mm范围内
线缆、扎带(ties)、扎线带(wireties)
线缆、扎带或扎线带可用于通过环扎或将骨头绑定在一起来进行固定。这样的植入物可以任选地将由于骨损伤或骨内植入物轴的存在而使用穿透螺钉或线/针不能固定的骨固定在一起。通常，这种线缆或扎带植入物的直径任选地在1.0mm至2.0mm的范围内，优选地在1.25至1.75mm的范围内。扎线带宽度可以任选地在1至10mm的范围内。
钉或棒
在长骨的一些骨折中，将骨片固定在一起的医疗最佳实践是通过将棒或钉穿过通常包含一些骨髓的骨的中空中心。棒的两端的螺钉用于保持骨折免于缩短或旋转，并且还将棒保持在原位，直到骨折愈合。愈合完成后，棒和螺钉可留在骨中。用于骨固定的钉或棒的长度通常为20至50cm，直径为5至20mm(优选9至16mm)。钉或棒中间的中空部分的直径通常大于1mm以容纳导丝。
任何上述骨固定植入物可以任选地用于固定各种骨折类型，包括但不限于粉碎性骨折、节段性骨折、非联合骨折、具有骨丢失的骨折、近端和远端骨折、骨干骨折、截骨部位等等。
实施例#1-大直径针
下面的实施例描述了用增强的生物复合材料生产大直径矫形针。本实施例证实了由增强的生物复合材料构成的不同的医用植入物针如何可具有关于挠曲模量和强度的不同的性能特性，在时间零(生产后)和模拟降解之后，涉及每种类型的针的组成结构、几何形状和组成。
材料&方法
使用增强的复合材料生产三种类型的针植入物，每种的外径为6mm，长度为5cm。材料复合材料由用50％w/w、70％或85％w/w连续矿物纤维增强的pldla70/30聚合物构成。矿物纤维组成为约na2o14％、mgo5.4％、cao9％、b2o32.3％、p2o51.5％和sio267.8％w/w。测试样品通过将多层复合材料压缩成型为管状模具制造，其中心具有或不具有3mm针插入物。每层由具有嵌入的单向对齐的连续纤维的pldla聚合物构成。根据植入物中的层数以重复方式，层相对于植入物的纵轴的取向为0°(平行于植入物纵轴)、45°、0°、-45°、0°。每层的厚度为约0.18mm。对每个针组制造三(3)个针样品。
根据改进的标准试验方法astmd790(未增强的和增强的塑料和电子绝缘材料的挠曲特性的标准试验方法,http://www.astm.org/standards/d790.htm,astminternational,pa,usa)在拉伸测试系统(220q1125-95,testresources,mn,usa)中测试植入物样品的挠曲强度、挠曲模量和最大载荷。根据改进的astmf1635(用于手术植入物的水解可降解聚合物树脂和制造形式的体外降解测试的标准测试方法，http://www.astm.org/standards/f1635.htmastminternational,pa,usa)，首先进行测试，然后模拟体外降解。其中在模拟体液(sbf)，142na+，5k+，1.5mg2+，2.5ca2+，147.8cl-，4.2hco3-，1hpo43-，0.5so42-mol/m3中于50℃的温度下孵育样品5天，同时以30rpm摇动。使用5kn载荷测量元件和适用于三点弯曲测试的夹具进行机械测试。在试验开始时样品跨度为40mm，十字头速度设定为2mm/min。记录样品的尺寸、重量和密度。
在几个放大倍数下捕获植入物样品的横截面的扫描电子显微镜(sem)(feiquantafeg250，holland)图像，具有和不具有au溅射，以及使用se或bse检测器。使用imagejtm(nih图像处理软件，http://www.imagej.nih.gov/ij/，nationalinstituteofhealth,maryland,usa)计数或测量以下参数：
1.纤维之间的距离
2.层之间的距离
3.每层纤维数目
4.纤维直径
5.切线角与曲率
使用matlab(http://www.mathworks.com/products/matlab/,mathworks,ma,usa)来计数或测量以下参数：
1.植入物横截面内的纤维的体积分布
结果
表1a示出了如上所述生产的三种不同类型的增强复合材料的植入物针的机械性能结果。这些植入物的结构特性通过上述生产方法描述，并且其相关图像中可以看到它们的内部组成。与植入物的内部组成结构相关的几个参数的定量可以在表1b中看出。
表1a：植入物的机械性能和整体性质的平均值和标准差(n＝3)。
产生的具有od6mm，85％w/w纤维的全针样品严重缺乏内聚强度，可能是由于纤维层之间的聚合物结合量不足。这些样品在加载到拉伸试验系统期间失败，因此没有记录力学特性结果。在图27和28中可以看到这些针的图像，其示出大量的纤维和不存在聚合物。
如表1a可见，在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率导致全50％w/w、全70％w/w的和中空6mm针的模量分别降低26％、53％和41％。在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致在全50％w/w、全70％w/w和中空6mm针的挠曲强度分别降低51％、62％和45％。在50℃下在sbf中孵育5天，这加速了降解速率，导致在全50％w/w、全70％w/w和中空6mm针的最大挠曲载荷分别降低51％、53％和42％。
表1b：两种类型的生物复合材料针内与增强纤维和生物复合材料层相关的测量结构参数。
不希望受到单一假设的限制，认为在本实施例(实施例1)中所见增强纤维含量、直径、分布和层中的排列是原因或至少是显著的促成因素。
就增强纤维具体而言，增强纤维含量的增加可能对医用植入物的机械性能有积极的作用，如与用50％纤维制成的样品相比，用70％纤维产生的更强和更具刚性的样品所见。然而，70％的纤维植入物似乎以更快的速度失去机械性能。因此，对于这些量的纤维均有潜在的益处。超过某一点，如85％纤维针所观察到的，纤维含量过高可导致植入物失效。
实施例#2-小直径针
下面的实施例描述了用增强的生物复合材料生产小直径矫形针。本实施例证实了由增强的生物复合材料构成的不同的医用植入物针如何可具有关于挠曲模量和强度的不同的性能特性，在时间零(生产后)和模拟降解之后(例如插入身体后)，涉及每种类型的针的组成结构、几何形状和组成。
材料&方法
使用增强的复合材料生产三种类型的针植入物，每种的外径为2mm，长度为5cm。材料复合材料由用50％w/w、70％或85％w/w连续矿物纤维增强的pldla70/30聚合物构成。矿物纤维组成为约na2o14％、mgo5.4％、cao9％、b2o32.3％、p2o51.5％和sio267.8％w/w。测试样品通过将多层复合材料压缩成型为管状模具制造，其中心具有或不具有1mm针插入物。每层由具有嵌入的单向对齐的连续纤维的pldla聚合物构成。根据植入物中的层数以重复方式，层相对于植入物的纵轴的取向为0°(平行于植入物纵轴)、45°、0°、-45°、0°。每层的厚度为约0.18mm。对每个针组制造三(3)个针样品。
根据改进的标准试验方法astmd790(未增强的和增强的塑料和电子绝缘材料的挠曲特性的标准试验方法，http://www.astm.org/standards/d790.htm，astminternational，pa，usa)在拉伸测试系统(220q1125-95，testresources，mn，usa)中测试植入物样品的挠曲强度、挠曲模量和最大载荷。根据改进的astmf1635(用于手术植入物的水解可降解聚合物树脂和制造形式的体外降解测试的标准测试方法，http://www.astm.org/standards/f1635.htm,astminternational,pa,usa)，首先进行测试，然后模拟体外降解，其中在模拟体液(sbf)，142na+，5k+，1.5mg2+，2.5ca2+，147.8cl-，4.2hco3-，1hpo43-，0.5so42-mol/m3中于50℃的温度下孵育样品5天，同时以30rpm摇动。使用500n载荷测量元件和适用于三点弯曲测试的夹具进行机械测试。在试验开始时样品跨度为40mm，十字头速度设定为2mm/min。记录样品的尺寸、重量和密度。
在几个放大倍数捕获植入物样品的横截面的扫描电子显微镜(sem)(feiquantafeg250，holland)图像，具有和不具有au溅射，以及使用se或bse检测器。使用imagejtm(nih图像处理软件，http://www.imagej.nih.gov/ij/，nationalinstituteofhealth,maryland,usa)计数或测量以下参数：
1.纤维之间的距离
2.层之间的距离
3.每层纤维数目
4.纤维直径
5.切线角与曲率
使用matlab(http://www.mathworks.com/products/matlab/,mathworks,ma,usa)来计数或测量以下参数：
1.植入物横截面内的纤维的体积分布：通过加和图像中的整个纤维面积除以图像中整个植入物截面的面积来计算纤维与聚合物的百分比。
纤维与聚合物的百分比＝整个横截面的面积之和*100
结果
表2a示出了如上所述生产的三种不同类型的增强复合材料植入物针的机械性能结果。这些植入物的结构特性通过上述生产方法描述，并且它们的内部组成见于相关图像中。与植入物的内部组成结构相关的几个参数的定量可见于表2b、c和d。
表2a：植入物的机械特性和整体性质的平均值和标准差(n＝3)。
在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致在全50％w/w、全70％w/w和中空2mm针的挠曲强度分别降低54％、27％和73％。在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致全50％w/w、全70％w/w和中空2mm针的最大挠曲载荷分别降低52％、27％和71％。在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致全70％w/w和中空2mm50％w/w针的挠曲模量分别降低32％和29％。
表2b：生物复合材料针内与增强纤维和生物复合材料层相关的测量结构参数
表2c：如由od2mm，50％w/w纤维的生物复合材料全针植入物的横截面所测量的纤维的测量体积百分比(参见图11)
表2d：如由od2mm，id1mm，50％w/w纤维的生物复合材料全板植入物的横截面所测量的纤维的测量体积百分比(参见图15)
不希望受到单一假设的限制，认为在本实施例(实施例2)中所见增强纤维含量、直径、分布和层中的排列是原因或至少是显著的促成因素。
本实施例还提出不同植入物部件几何形状(全针与中空针之间)之间的潜在结构差异，其中任选地生物复合材料植入物中的增强纤维层可能根据植入物的形状和植入物在其生产期间所暴露的力以不同方式使其自身排布和对齐。
实施例#3-板
下面的实施例描述了用增强的生物复合材料生产薄的矫形板。本实施例证实了由增强的生物复合材料构成的不同的医用植入物板如何可具有关于挠曲模量和强度的不同的性能特性，在时间零(生产后)和模拟降解之后，涉及每种类型的板的组成结构、几何形状和组成。
材料&方法
使用增强的复合材料生产四种类型的板植入物，每种分别具有2mm的厚度、12.8mm的宽度和6cm的长度。材料复合材料由用50％w/w或70％w/w连续矿物纤维增强的pldla70/30聚合物构成。矿物纤维组成为约na2o14％、mgo5.4％、cao9％、b2o32.3％、p2o51.5％和sio267.8％w/w。测试样品通过将多层复合材料压缩成型为三角形模具制造。每层由具有嵌入的单向对齐的连续纤维的pldla聚合物构成。根据植入物中的层数以重复方式，层相对于植入物的纵轴的取向为0°(平行于植入物纵轴)、45°、0°、-45°、0°。每层的厚度为约0.18mm。对于无定形板，将连续纤维切成小片，混合并模制。对每个板组生产3个板样品。
根据改进的标准试验方法astmd790(未增强的和增强的塑料和电子绝缘材料的挠曲特性的标准试验方法，http://www.astm.org/standards/d790.htm，astminternational，pa，usa)在拉伸测试系统(220q1125-95，testresources，mn，usa)中测试植入物样品的挠曲强度、挠曲模量和最大载荷。根据改进的astmf1635(用于手术植入物的水解可降解聚合物树脂和制造形式的体外降解测试的标准测试方法，http://www.astm.org/standards/f1635.htmastminternational，pa，usa)，首先进行测试，然后模拟体外降解，其中在模拟体液(sbf)，142na+，5k+，1.5mg2+，2.5ca2+，147.8cl-，4.2hco3-，1hpo43-，0.5so42-mol/m3中于50℃的温度下孵育样品5天，同时以30rpm摇动。使用5kn载荷测量元件和适用于三点弯曲测试的夹具进行机械测试。在试验开始时样品跨度为40mm，十字头速度设定为2mm/min。记录样品的尺寸、重量和密度。
在几个放大倍数捕获植入物样品的横截面的扫描电子显微镜(sem)(feiquantafeg250，holland)图像，具有和不具有au溅射，以及使用se或bse检测器。使用imagejtm(nih图像处理软件，http://www.imagej.nih.gov/ij/，nationalinstituteofhealth,maryland,usa)计数或测量以下参数：
1.纤维之间的距离
2.层之间的距离
3.每层纤维数目
4.纤维直径
5.切线角与曲率
使用matlab(http://www.mathworks.com/products/matlab/，mathworks，ma，usa)来计数或测量以下参数：
1.植入物横截面内的纤维的体积分布
结果
表3a示出了如上所述生产的三种不同类型的增强复合材料植入物针的机械性能结果。这些植入物的结构特性通过上述生产方法描述，并且它们的内部组成见于相关图像中。与植入物的内部组成结构相关的几个参数的定量可见于表3b。
表3a：植入物的机械性能和整体性质的平均值和标准差(n＝3)。
在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致全50％w/w和全70％w/w板中的挠曲模量分别降低27％和53％。在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致全50％w/w和全70％w/w板中的挠曲强度分别降低58％和76％。
在50℃下在sbf中孵育5天，这加速降解速率，导致在全50％w/w和全70％w/w板中的最大弯曲载荷分别降低50％和62％。
对于这种几何和生产方法，似乎纤维含量从50％增加到70w/w增加了初始机械强度，但加速了降解过程。
在无定形板中存在短的非取向纤维与连续取向的纤维相比，在类似的密度和生产条件下，模量、挠曲强度和最大载荷降低了46％、65％和66％。
表3b：生物复合材料板内与增强纤维和生物复合材料层相关的测量结构参数
实施例#4–降解差异
下面的实施例描述了用增强的生物复合材料生产的矫形植入物的降解。该实施例说明了由增强的生物复合材料构成的不同医用植入物在性能特性方面如何与模拟降解后的材料损失和溶胀比有差异。用于骨固定的可吸收矫形植入物，如以下所示，理想地需要在骨愈合所需的时间内保持其强度，然后逐渐降解并在被骨代替时失去强度。材料重量减轻是降解速率的指标。溶胀比是构象变化、亲水性的指标以及孔隙度的指标。两个参数的控制对于植入物设计是重要的。
材料&方法
使用如实施例1至3所述的增强复合材料生产针和板植入物。材料复合材料由用50％w/w或70％w/w连续矿物纤维增强的pldla70/30聚合物构成。矿物纤维组成为约na2o14％、mgo5.4％、cao9％、b2o32.3％、p2o51.5％和sio267.8％w/w。测试样品通过将多层复合材料压缩成型为合适的模具制造。每层由具有嵌入的单向对齐的连续纤维的pldla聚合物构成。根据植入物中的层数以重复方式，层相对于植入物的纵轴的取向为0°(平行于植入物纵轴)、45°、0°、-45°、0°。每层的厚度为约0.18mm。对每个板组生产3个板样品。
首先称量植入物样品，并根据改进的astmf1635模拟体外降解，其中在模拟体液(sbf)142na+，5k+，1.5mg2+，2.5ca2+，147.8cl-，4.2hco3-，1hpo43-，0.5so42-mol/m3中于50℃的温度下孵育样品5天，同时以30rpm摇动。然后将样品在真空干燥器中干燥过夜并再次称重。材料百分比损失计算为(初始重量-干重)/初始重量*100。溶胀比计算为(孵育结束时的重量-干重)/干重*100。
结果
表4示出了如上所述生产的不同类型的增强复合植入物的重量测量结果。
表4：植入物重量测量的平均值和标准差以及计算的材料损失和溶胀比(n＝3)。测量在实验开始时(t0)，在50℃、30rpm(5天)在sbf中降解5天后和在干燥器中脱水过夜(干燥)后的重量。
在2mm针和板上，矿物纤维浓度从50％增加到70％，材料损失和溶胀比随时间分别增加约110％和大于40％。通过相对材料损失测量的相对降解在中空植入物与非中空设计相比似乎更快。
在6mm针中，矿物纤维浓度从50％增加到70％，也导致了由材料损失％测定的降解增加。在6mm中空针中，相对降解增加也可以是显著的，通过相对于全针溶胀比增加74％。
示出各种实施方案的其他附图
图30示出了可用于在由连续纤维增强层构成的医用植入物中形成层的类型的连续纤维增强带。顶视图(3000)示出了包含在生物可吸收聚合物基质内以单一方向对齐的增强纤维的单条复合材料带。可以在连续纤维增强复合材料胶带的特写顶视图(3002)中更清楚地看到生物可吸收聚合物基质(3008)内散布的增强纤维(3006)。增强纤维可以作为单独的纤维存在，或者每束以多个增强纤维的束形式存在。连续纤维增强带(3004)的横截面图示出嵌入在生物可吸收聚合物基质(3012)内的对齐的增强纤维束(3010)。纤维优选不破坏生物可吸收聚合物基质的表面。
图31示出了连续纤维增强带(200)的三维剖视图。剖视图示出嵌入生物可吸收聚合物基质(204)内的对齐的增强纤维(202)。
图32a示出了由不同角度的三层单向纤维构成的增强生物可吸收复合材料片材(300)的顶视图。每层可以任选地由图30所示类型的连续纤维增强带构成。透视图(302)示出植入物内不同角度的单向纤维层。与纵轴对齐的一层(304)，与纵轴的右侧成一定角度对齐的一层(306)和与纵轴左侧成一角度对齐的一层(308)。
图32b示出了由不同角度的三层单向纤维构成的增强的生物可吸收复合材料结构(310)的剖视图。与纵轴对齐的一层(312)，与纵轴的右侧成一定角度对齐的一层(314)和与纵轴左侧成角度对齐的一层(316)。每层由嵌入生物可吸收聚合物基质(320)内的增强连续纤维(318)构成。
图33示出了连续纤维增强复合材料医用植入物的壁。植入物壁由以彼此成垂直角度对齐的两层单向连续纤维增强复合胶带层(402和404)构成。医用植入物壁另外包括穿孔(406)，以允许组织穿透或穿过植入物。
图34示出了由连续纤维增强的复合材料医用植入物壁(500)组成的骨填料笼，其还包括穿孔(502)，以允许组织和细胞向内生长进入包含在骨填料笼内的骨填料(504)。骨填料笼任选地包括分离的门以关闭笼(506)。
图35示出了生物可吸收的中空螺钉(600)，其是包括两部分的医用植入物：连续纤维增强的生物可吸收复合材料圆柱形芯(602)和生物可吸收聚合物螺纹(604)，所述螺纹随后被模制或3d打印在连续纤维芯顶上。这是一个生物可吸收的医用植入物的实例，其中机械强度的大量或大部分由用作机械支撑或结构的连续纤维增强部分提供，但是另外的植入物特征由不是连续纤维的材料构成并且可以直接模制或打印在纤维增强复合材料上。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。本领域技术人员还将理解，本发明不受上文特别示出和描述的内容限制。相反，本发明的范围仅由所附权利要求限定。
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