发明名称
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
右兰索拉唑为新开发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，其双相控释胶囊为日本武田制药公司开发，可持续抑制胃酸分泌，改善非糜烂性胃食管反流症状，效果显著且耐受性好，于2009年1月获得美国fda批准用于非糜烂性胃食管反流病引起的胃灼热、糜烂性食管炎，以及用于糜烂性食管炎的维持治疗。
右兰索拉唑的分子式为：
化学名称：(+)-2-[(r)-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑。由于结构中存在亚磺酰基苯并咪唑，易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑极不稳定，易出现变色和聚合现象。
为了增加这一类药物的稳定性，通常将药物与碱性无机盐等物质混合制备，以提供使药物稳定的碱性微环境，外层再包肠溶衣，避免在胃中的降解。然而，肠溶包衣材料本身为酸性，会引起酸不稳定药物的降解，从而导致在包肠溶衣过程中或贮存过程中含药层表面颜色发生变化。为避免这一现象，应在含药丸芯层和肠溶衣层之间增加一个非酸性的隔离层。
武田制药的右兰索拉唑缓释胶囊含有两种ph依赖型释放的肠溶微丸。两种肠溶微丸重量比为1：3，其分别在ph值大于5.5及6.75条件下释放。设计这种双重释放剂型的目的是为了延长药物的作用时间，并在较长时间内维持药物的有效血药浓度，其在血-时曲线图上形成2个独特的峰值：口服后1-2小时、4-5小时。
cn1713897b公开了一种胶囊剂，含有肠包衣颗粒和控释颗粒剂的混合物，制备方法为分别制得肠包衣颗粒和控释颗粒，将其混合，所得到的混合物填入一枚胶囊。该专利公开的方法，肠溶层选用酸性材料甲基丙烯酸共聚物直接包衣右兰索拉唑核心颗粒，由于右兰索拉唑在酸性条件极不稳定，所以该方法制得的右兰索拉唑稳定性不好。
我国对胶囊充填机的研究较晚，经历了手动胶囊充填机、半自动胶囊充填机和全自动胶囊充填机三个阶段。80年代初，我国开始使用手动胶囊充填机，但这种充填机操作困难，生产效率低下，废品率高，浪费大量的药品资源和人力劳动，而且不符合卫生要求。90年代国内开始生产半自动胶囊充填机，相对于手动胶囊充填机，其结构简单，生产效率和效益有所提高。但是半自动需要人工填充药粉，既不卫生，又对药品物料的控制不准确，容易交叉污染。根据国家医药管理局行业发展规划及gmp规范要求，制药行业必须采用全自动胶囊充填机灌装药物，以减少人为操作的污染，提高生产效率。
分体式胶囊充填机有2个功能盘，可以一个胶囊分2次填充不同微丸，但是价格为普通全自动胶囊充填机的10-20倍左右，较为昂贵，目前在国内很少使用。由于右兰索拉唑中不同微丸外观没有差别，用分体式胶囊充填机无法检测一个胶囊中两种微丸的重量比，且两种微丸各自的右兰索拉唑含量均匀度无法测定。
cn102600109、cn104523654、cn104940169、cn105663095专利公开的右兰索拉唑缓释胶囊制备方法是将两种微丸或颗粒按重量比混匀后灌装。但是如果使用全自动胶囊充填机，要准确控制2种微丸的比例，而这2种微丸外观没有区别，若仅仅是将两种微丸按重量比混合再装进胶囊充填机中，存在2个问题：(1)制得的每粒胶囊中2种微丸的比例难以得到控制，不合格的胶囊由于无法检测到无法剔除；(2)由于两种微丸外观基本相同，只能测胶囊中所有右兰索拉唑的含量均匀度，而2种微丸各自的右兰索拉唑含量均匀度无法测定。现有技术方法制得的右兰索拉唑胶囊质量难以得到控制，影响药物疗效。
技术实现要素：
本发明提供一种新的右兰索拉唑缓释胶囊，通过在微丸的肠溶层加入着色剂包衣，使2种微丸颜色不同，通过外观即可识别不同微丸，胶囊中两种微丸比例得到有效控制，且每种微丸中右兰索拉唑的含量均匀度都可以检测到，不合格的胶囊可以剔除，质量得以控制，而且所用设备成本低，适于工业生产。
着色剂在液体制剂、包衣丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂中应用最为广泛。为了使药剂有悦目的外观，使病人乐于接受或为让药师、医师、护士和病人在使用时易于鉴别，或为使某些药剂成品的色泽一致，常常在药剂制备时加入着色剂。国家食品药品监督管理局已批准的辅料着色剂有亮蓝、日落黄、叶绿素、叶绿素铜钠盐、诱惑红、紫氧化铁、黑氧化铁、红氧化铁、黄氧化铁、苋菜红和胭脂红。
本发明技术方案将着色剂加入肠溶层，目的是为了有效控制两种微丸比例，检测不同微丸中右兰索拉唑的含量均匀度，与上述着色剂的用途不同。
本发明提供一种右兰索拉唑缓释胶囊，胶囊含有2种微丸，微丸a由内到外依次为含药层、隔离层和肠溶层a，微丸b由内到外依次为含药层、隔离层和肠溶层b，其特征在于，肠溶层a或肠溶层b含有着色剂；
或者肠溶层a和肠溶层b同时含有着色剂，且着色剂的颜色不同。
本发明优选方案，所述的着色剂选自亮蓝、日落黄、叶绿素、叶绿素铜钠盐、诱惑红、
氧化铁、苋菜红或胭脂红中的一种或多种。
本发明优选方案，所述的氧化铁选自黑氧化铁、红氧化铁、黄氧化铁或紫氧化铁。
本发明优选方案，所述的含药层包含右兰索拉唑、惰性丸芯、粘合剂、崩解剂、稳定剂、增塑剂和润滑剂；所述的隔离层包含隔离成分、增塑剂和润滑剂；所述的肠溶层a包含肠衣材料a、增塑剂和润滑剂，肠溶层b包含肠衣材料b、增塑剂和润滑剂，肠溶层a或肠溶层b含有着色剂；
或者肠溶层a和肠溶层b同时含有着色剂，且着色剂的颜色不同。
本发明优选方案，所述的惰性丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯；
所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠；
所述的稳定剂选自氧化镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或丙二醇；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或聚乙二醇；
所述的隔离成分选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素或单水乳糖中的一种或多种；
所述的肠衣材料a为尤特奇l30d-55，所述的肠衣材料b为尤特奇s100和尤特奇l100的混合物；
所述的着色剂选自亮蓝、日落黄、叶绿素、叶绿素铜钠盐、诱惑红、氧化铁、苋菜红或胭脂红中的一种或多种。
本发明优选方案，着色剂占整个胶囊重量的0.2％-2％。
本发明还提供一种右兰索拉唑缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)含药丸芯
将惰性丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、崩解剂、稳定剂、增塑剂和润滑剂混合制成粉末，喷涂5％-10％的粘合剂溶液的同时用粉末在惰性丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度45～50℃，进风风量25～40m3/h，雾化压力0.8～1.2bar，给药速度10～20rpm；
(2)隔离层微丸
将润滑剂的乙醇混悬液、隔离成分和增塑剂的乙醇溶液混合，得到隔离层混悬液，用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度40～45℃，进风风量25～40m3/h，雾化压力1.0～1.2bar，给药速度15～25rpm；
(3)微丸a
将润滑剂、增塑剂和着色剂的混合液与肠衣材料a溶液混合过筛得到肠溶层a混悬液，称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度35～45℃，进风风量25～30m3/h，雾化压力0.8～1.0bar，给药速度10～20rpm；
或者将润滑剂、增塑剂的混合液与肠衣材料a溶液混合过筛得到肠溶层a混悬液，称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度35～45℃，进风风量25～32m3/h，雾化压力0.8～1.1bar，给药速度10～20rpm；
(4)微丸b
将润滑剂、增塑剂和着色剂的混合液与肠衣材料b溶液混合过筛得到肠溶层b混悬液，将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度37～42℃，进风风量27～32m3/h，雾化压力0.8～1.1bar，给药速度10～20rpm；
或者将润滑剂、增塑剂的混合液与肠衣材料溶液混合过筛得到肠溶层b混悬液，用肠溶层混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度37～42℃，进风风量27～32m3/h，雾化压力0.8～1.1bar，给药速度10～20rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填胶囊。
本发明还提供一种识别右兰索拉唑缓释胶囊中不同微丸方法，胶囊含有2种微丸，微丸a由内到外依次为含药层、隔离层和肠溶层a，微丸b由内到外依次为含药层、隔离层和肠溶层b，其特征在于，肠溶层a或肠溶层b含有着色剂；
或者肠溶层a和肠溶层b同时含有着色剂，且着色剂的颜色不同。
本发明优选方案，所述的着色剂选自亮蓝、日落黄、叶绿素、叶绿素铜钠盐、诱惑红、氧化铁、苋菜红或胭脂红中的一种或多种。
本发明优选方案，所述的氧化铁选自黑氧化铁、红氧化铁、黄氧化铁或紫氧化铁。
本发明优选方案，所述的含药层包含右兰索拉唑、惰性丸芯、粘合剂、崩解剂、稳定剂、增塑剂和润滑剂；所述的隔离层包含隔离成分、增塑剂和润滑剂；所述的肠溶层a包含肠衣材料a、增塑剂和润滑剂，肠溶层b包含肠衣材料b、增塑剂和润滑剂，肠溶层a或肠溶层b含有着色剂；
或者肠溶层a和肠溶层b同时含有着色剂，且着色剂的颜色不同。
本发明优选方案，所述的惰性丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、乳糖丸芯或淀粉丸芯；
所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠；
所述的稳定剂选自氧化镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或丙二醇；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或聚乙二醇；
所述的隔离成分选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素或单水乳糖中的一种或多种；
所述的肠衣材料a为尤特奇l30d-55，所述的肠衣材料b为尤特奇s100和尤特奇l100的混合物；
所述的着色剂选自亮蓝、日落黄、叶绿素、叶绿素铜钠盐、诱惑红、氧化铁、苋菜红或胭脂红中的一种或多种。
本发明优选方案，其特征在于着色剂占整个胶囊重量的0.2％-2％。
本发明还涉及着色剂在识别右兰索拉唑缓释胶囊中不同微丸的用途。
本发明还涉及着色剂在检测右兰索拉唑缓释胶囊中不同微丸含量均匀度的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)对不同微丸进行标记，从外观即可区别不同微丸，可以测定胶囊中不同微丸的重量比，剔除不合格胶囊，得到的胶囊质量得到控制；
(2)不仅可以测整个胶囊的右兰索拉唑含量均匀度，还可以分别测定不同微丸的右兰索拉唑含量均匀度，剔除不合格胶囊，得到的胶囊质量得到控制；
(3)该方法使用常规设备仪器，成本低，适于工业生产。
术语解释
尤特奇(eudragit)是合成药用辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，通称为丙烯酸树脂。根据化学组成的不同，常用的尤特奇型号为l30d-55、l100-55、l100、s100、fs30d；
尤特奇l30d-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物的水分散体(聚合物含量30％，即质量分数为30％)，在酸性条件下，聚合物不能溶解，在ph值大于5.5的溶液中溶解；
尤特奇l100-55是尤特奇l30d-55喷雾干燥物，在ph值大于5.5的溶液中溶解；
尤特奇l100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物粉末，在ph值大于6的溶液中溶解；
尤特奇s100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物粉末，在ph值大于7的溶液中溶解；
尤特奇fs30d是甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物的水分散体(聚合物含量30％)，在ph值大于6的溶液中溶解；
具体实施方式
以下实施例可以有助于理解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。
实施例1
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将蔗糖丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、羧甲淀粉钠、氢氧化钠、聚乙二醇4000和滑石粉混合制成粉末，喷涂10％的羟丙甲纤维素e5溶液的同时用粉末在蔗糖丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度45℃，进风风量40m3/h，雾化压力1.0bar，给药速度10rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将羟丙甲纤维素e5、聚乙二醇4000加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。滑石粉在剩余量70％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛。滑石粉混悬液倒入溶液中，搅拌。隔离层混悬液过60目筛。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度42℃，进风风量25m3/h，雾化压力1bar，给药速度15rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将滑石粉、柠檬酸三乙酯在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度35℃，进风风量25m3/h，雾化压力0.8bar，给药速度10rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将滑石粉、柠檬酸三乙酯和日落黄在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度37℃，进风风量27m3/h，雾化压力0.8bar，给药速度10rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填，制得1000粒胶囊。
实施例2
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将微晶纤维素丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、交联羧甲基纤维素钠、氧化镁、聚乙二醇6000和硬脂酸镁混合制成粉末，喷涂5％的聚维酮k30溶液的同时用粉末在微晶纤维素丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度46℃，进风风量25m3/h，雾化压力0.8bar，给药速度12rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌并与硬脂酸镁的70％乙醇溶液混合搅拌得隔离层混悬液。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度20rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将硬脂酸镁、柠檬酸三丁酯和亮蓝在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力0.9bar，给药速度15rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将微粉硅胶、甘油三乙酸酯在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.1bar，给药速度20rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填胶囊，制得1000粒胶囊。
实施例3
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将乳糖丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、羟丙基纤维素、碳酸钠、聚乙二醇4000和微粉硅胶混合制成粉末，喷涂6％的交联聚维酮溶液的同时用粉末在蔗糖丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度50℃，进风风量40m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度20rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将微晶纤维素、邻苯二甲酸酯加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。微粉硅胶在剩余量70％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛。微粉硅胶混悬液倒入溶液中，搅拌。隔离层混悬液过60目筛。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度45℃，进风风量40m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度25rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将微粉硅胶、聚乙二醇4000和苋菜红在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.0bar，给药速度20rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将微粉硅胶、聚乙二醇4000和叶绿素在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度42℃，进风风量32m3/h，雾化压力1.1bar，给药速度20rpm；
将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填，制得1000粒胶囊。
实施例4
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将淀粉丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、交联羧甲基纤维素钠、氢氧化钾、柠檬酸三乙酯和滑石粉混合制成粉末，喷涂8％的羧甲基纤维素钠溶液的同时用粉末在淀粉丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度45℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度15rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将单水乳糖、聚乙二醇4000加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。滑石粉在剩余量70％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛。滑石粉混悬液倒入溶液中，搅拌。隔离层混悬液过60目筛。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度45℃，进风风量35m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度20rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将滑石粉、柠檬酸三乙酯和诱惑红在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度40℃，进风风量25m3/h，雾化压力0.9bar，给药速度15rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将滑石粉和柠檬酸三乙酯在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度42℃，进风风量32m3/h，雾化压力1.1bar，给药速度18rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填，制得1000粒胶囊。
实施例5
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将蔗糖丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、羧甲淀粉钠、氢氧化钠、聚乙二醇4000和滑石粉混合制成粉末，喷涂10％的羟丙甲纤维素e5溶液的同时用粉末在蔗糖丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度45℃，进风风量40m3/h，雾化压力1.0bar，给药速度10rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将羟丙甲纤维素e5、聚乙二醇4000加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。滑石粉在剩余量70％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛。滑石粉混悬液倒入溶液中，搅拌。隔离层混悬液过60目筛。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度42℃，进风风量25m3/h，雾化压力1bar，给药速度15rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将滑石粉、柠檬酸三乙酯和叶绿色铜钠盐在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度35℃，进风风量25m3/h，雾化压力0.8bar，给药速度10rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将滑石粉、柠檬酸三乙酯和胭脂红在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度35℃，进风风量25m3/h，雾化压力0.8bar，给药速度10rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填，制得1000粒胶囊。
实施例6
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将乳糖丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、羟丙基纤维素、碳酸钠、聚乙二醇4000和微粉硅胶混合制成粉末，喷涂6％的交联聚维酮溶液的同时用粉末在蔗糖丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度50℃，进风风量40m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度20rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将微晶纤维素、邻苯二甲酸酯加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。微粉硅胶在剩余量70％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛。微粉硅胶混悬液倒入溶液中，搅拌。隔离层混悬液过60目筛。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度45℃，进风风量35m3/h，雾化压力1.2bar，给药速度25rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将微粉硅胶、聚乙二醇4000和黑氧化铁在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.0bar，给药速度20rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将微粉硅胶、聚乙二醇4000和红氧化铁在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度40℃，进风风量32m3/h，雾化压力1.1bar，给药速度20rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填，制得1000粒胶囊。
实施例7
制备方法如下：
(1)含药丸芯
将乳糖丸芯装入制粒机中，右兰索拉唑、羟丙基纤维素、碳酸钠、聚乙二醇4000和微粉硅胶混合制成粉末，喷涂5％的交联聚维酮溶液的同时用粉末在蔗糖丸芯上成层，离心造粒，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到含药丸芯，进风温度45℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.1bar，给药速度15rpm；
(2)隔离层微丸
依次分步将微晶纤维素、邻苯二甲酸酯加入约75％处方量的70％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。微粉硅胶在剩余量70％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛。微粉硅胶混悬液倒入溶液中，搅拌。隔离层混悬液过60目筛。用隔离层混悬液对步骤(1)得到的含药丸芯流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到隔离层微丸，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力1.0bar，给药速度20rpm；
(3)微丸a
将尤特奇l30d-55加入约75％处方量的纯化水中，充分搅拌得稀释液。将微粉硅胶、聚乙二醇4000和紫氧化铁在纯化水中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层a混悬液。称取1/4重量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层a混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸a，进风温度45℃，进风风量25m3/h，雾化压力1.0bar，给药速度15rpm；
(4)微丸b
将尤特奇s100、尤特奇l100分批、缓慢加入约75％处方量的95％乙醇中，充分搅拌得澄清溶液。将微粉硅胶、聚乙二醇4000和黄氧化铁在剩余量的95％乙醇中高速搅拌5min，过100目筛得肠溶层b混悬液。将剩余量步骤(2)得到的隔离层丸微丸，用肠溶层b混悬液对隔离层丸微丸流化床包衣，过14目、40目筛筛去细粉及粘连微丸，得到微丸b，进风温度40℃，进风风量30m3/h，雾化压力0.9bar，给药速度15rpm；
(5)将步骤(3)得到的微丸a和步骤(4)得到的微丸b按1:3的重量比混合，在全自动胶囊充填机中充填，制得1000粒胶囊。
实施例8不同微丸重量比
实施例1～7中得到的胶囊随机取一粒，倾出内容物，根据微丸颜色不同分成2部分，分别称重，记录微丸a和微丸b的重量，计算其重量比，具体结果见表1。
表1不同实施例微丸重量比
由表1可以看出，虽然实施例中微丸是按照1：3的重量比混合后再填充胶囊，但是制备得到的胶囊中仍然存在微丸a和微丸b的重量比不符合要求；只有实施例2、3、6和7得到的胶囊中不同微丸重量比为1：3。本发明方法制备的胶囊可以区分不同微丸，检测到胶囊中不同微丸的重量比，剔除不合格胶囊。
实施例9含量均匀度
根据《中国药典》2010年版二部附录ⅹe，分别取实施例1～7供试品10粒，倾出内容物，根据微丸颜色不同区分开，分别测定。
微丸a中右兰索拉唑的含量均匀度测定：微丸a置100ml量瓶中，加流动相适量，使完全崩解，用流动相稀释至刻度，振摇30分钟，滤过，取续滤液，高效液相测定右兰索拉唑的含量，分别计算每粒以标示量为100的微丸a的相对含量x，计算均值
微丸b中右兰索拉唑的含量均匀度测定：微丸b置100ml量瓶中，加流动相适量，使完全崩解，用流动相稀释至刻度，振摇30分钟，滤过，取续滤液，高效液相测定右兰索拉唑的含量，分别计算每粒以标示量为100的微丸b的相对含量x，计算均值
整粒胶囊中右兰索拉唑的含量均匀度测定：分别取实施例1～7供试品10粒，倾出内容物，混匀研细成粉末，将粉末置100ml量瓶中，加流动相适量，使完全崩解，用流动相稀释至刻度，振摇30分钟，滤过，取续滤液，高效液相测定右兰索拉唑的含量，分别计算每粒以标示量为100的右兰索拉唑的相对含量x，计算均值
表2右兰索拉唑含量均匀度
由表2可以看出，只有实施例2、3、6和7的胶囊右兰索拉唑含量均匀度符合规定，微丸a、微丸b及整粒胶囊的a+1.8s＜15，而实施例1、4和5制备的胶囊a+1.8s＞15，右兰索拉唑含量不均匀，不符合规定的胶囊可以检测剔除。