本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
氢溴酸达非那新缓释片用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症(OAB)，美国FDA于2004年12月22日批准诺华制药公司的氢溴酸达非那新缓释片上市。达非那新通过阻断主要对膀胱肌肉收缩反应的M3受体发挥作用，是强效毒覃碱受体阻断剂，有助于减轻尿失禁的发生率，增加膀胱尿储量，减少排尿次数和减少急于排尿的压迫感和尿急感。氢溴酸达非那新的M3作用在所有OAB治疗药物中具有独特性，制成缓释片使体内血药浓度平稳，减少因峰浓度过高引起的中枢神经和心血管不良反应的发生率。
美国FDA的橙皮书(Orange Book)公开的是采用专利US6106864的处方工艺进行制备的，其采用高分子量的羟丙甲纤维素作为阻滞剂，羟丙甲纤维素的用量较大，占片剂总重量的比例高达56～58％。上述方法虽然达到了较好的生物利用度，但是最终的体外释放度稍低，在体内的血药浓度不是特别平稳。而体内的血药浓度平稳对患者的益处为：在不影响有效性的前提下，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应的严重程度。因此，目前亟需研究一种在体外释放较为完全和在体内的血药浓度比较平稳的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂。
技术实现要素：
针对以上现有技术，本发明提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法，本发明人经过研究意外发现，将卡波姆和羟丙基甲基纤维素作为缓释剂联合使用，具有出人意料的药学效果，能够使得药物得到更好的释放，在药物达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新的缓释制剂的更加平稳。
本发明采用的技术方案是：
本发明的第一个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，是由以下重量百分比的药物组分组成：
氢溴酸达非那新1％-20％，卡波姆0.1％-0.9％，羟丙基甲基纤维素25％-40％，填充剂40％-70％，润滑剂0.1％-10％。
进一步优选的，所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，是由以下重量百分比的药物组分组成：
氢溴酸达非那新1％-10％，卡波姆0.2％-0.5％，羟丙基甲基纤维素25％-30％，填充剂55％-70％，润滑剂0.1％-5％。
或者，
氢溴酸达非那新11％-20％，卡波姆0.2％-0.5％，羟丙基甲基纤维素31％-40％，填充剂40％-54％，润滑剂5.1％-10％。
所述卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物。根据聚合时使用的材料不同和聚合度的不同，形成了多种药用规格的产品，常用的有卡波姆934P、卡波姆940GE、卡波姆941GE、卡波姆980GE、卡波姆971GE、卡波姆971P、卡波姆974P等，其中GE代表药用级，P代表口服级。本发明对于卡波姆的型号并没有特别限定，但是根据本发明的缓释制剂的药效来讲，优选为卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P中的一种或几种；进一步优选为卡波姆974p。
所述羟丙基甲基纤维素的分子量为85000-95000道尔顿，优选为HPMC K4M。
本发明中的填充剂和润滑剂并没有特别限定，填充剂可以包括无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、糊精、淀粉等其中的一种或多种；润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶,滑石粉,氢化植物油,聚乙二醇等中的一种或多种。但从最终的药物的效果来讲，填充剂优选无水磷酸钙，本发明中选用的无水磷酸钙具有良好的稳定性和流动性，并且成本较低，与本发明中的其他原料配伍，可以较好的使本发明的药物制剂成型，对药物的药效没有负面影响，不会影响主药的溶出和吸收；所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇等中的一种或多种；本发明根据主药和缓释剂的理化性质，选择了硬脂酸镁作为润滑剂，硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易于粉末混匀，制成制剂后表面光滑美观。
本发明的第二个目的是提供上述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物在制备治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，该制剂包含所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物。另外，根据剂型的不同，该制剂还可包含胃溶性包衣材料等，包衣材料的种类较多，比如：羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂等。
所述含有氢溴酸达非那新的缓释制剂可以制备成符合缓释药剂的各种剂型，如片剂(包衣片、骨架片、多层片)、丸剂等。当缓释组合物的剂型为包衣片时，可使用胃溶型包衣粉包衣。
本发明的第四个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂的制备方法，包括以下步骤，将各原料粉末混合，然后再采用常规的压片技术或制丸技术制备得到缓释制剂。
以制备包衣片为例，包括以下步骤：
将氢溴酸达非那新、卡波姆、羟丙基甲基纤维素和无水磷酸钙充分混合均匀，然后将硬脂酸镁加入上述混合物料中，继续混合均匀，调节片重和压力，压片，使用胃溶型包衣粉包衣，得到含有氢溴酸达非那新的缓释包衣片。
上述技术方案中的一个技术方案具有如下有益效果：
(1)本发明中的含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，其中以氢溴酸达非那新为主药，以卡波姆和羟丙基甲基纤维素为缓释剂。
其中，本发明中两种缓释剂的联合使用会产生协同作用，使得药物得到更好的释放。本发明使用两种高分子聚合物作为缓释材料，即高分子聚合物可以作为定位给药的载体，同时也可以作为控制达非那新释放的载体，通过改变两种聚合物的整体水平及比例来调节药物的释放曲线，使得处方制备工艺的设计空间更大，摆脱了处方中单一缓释剂波动窗狭小的弊端。同时，简化了处方，降低了制备难度，更易工业大生产。
并且，本发明的发明人意外发现采用两种缓释剂的缓释制剂在达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新缓释制剂的更加平稳。经过动物实验验证，本发明中的缓释组合物Tmax达峰时间提前，Cmax峰浓度降低，半衰期Tmax延长但同时不影响AUC。
(2)对于药物领域来讲，所属领域的技术人员通常认为组合物的作用是受药物原料以及原料配比量的影响，各个原料组分是一个有机整体，缺一不可。尤其是，本发明中的药物组合物为缓释药物类型，本发明的发明人在研发中发现，不合适的缓释剂的配比关系会影响缓释效果。相比于现有技术中的其他的氢溴酸达非那新的缓释组合物取得了更好的缓释效果。本发明中的各个原料的配比量是发明人经过长期实验得到的，各原料之间共同发挥作用，使得药物在体外释放的效果更加完全，取得了在体内血药浓度更加平稳的有益效果。
(3)本发明的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)患者。
附图说明
图1是和实施例5中的药物平均血药浓度-时间变化曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1
一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：
氢溴酸达非那新8.93g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 60.0g；乳糖128.07g；硬脂酸镁2g。共制得1000片。
所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。
实施例2
一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：
氢溴酸达非那新8.93g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 68.93g；微晶纤维素119.14g；微粉硅胶2g。共制得1000片。
所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的微粉硅胶加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。
实施例3
一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：
氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 50g；糊精129.14g；滑石粉2g。共制得1000片。
所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。
实施例4
一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：
氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 80g；无水磷酸钙99.14g；氢化植物油2g。共制得1000片。
所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。
实施例5
一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：
氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆974P 1.0g；HPMC K4M60g；无水磷酸钙128.14g；硬脂酸镁2g。共制得1000片。
所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的微粉硅胶加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。
实施例6
释放度比较
实施例1～5与诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片进行体外释放度比较。
实施例1～5的制剂照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩD第一法)来测定其体外释放度，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩC第二法)的装置，以900ml的盐酸作为释放介质，转速为100转/分，依法操作，在1小时、4小时、8小时、16小时、20小时、24小时，分别取溶液10ml(并及时在操作仪器中补充释放介质10ml)，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取氢溴酸达非那新对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加介质稀释至刻度，作为对照品溶液。
分别量取供试品溶液、对照品溶液各20ul，用HPLC法测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调pH值至6.0)-甲醇(30：70)为流动相，柱温25℃，流速1.0ml；检测波长为228nm。按照外标法以峰面积计算每片在不同时间点的释放度。
表1 实施例1～5与上市品的体外释放度比较(％)
由上表可以看出，实施例1～5使用卡波姆974P和HPMC K4M两种缓释剂制备的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂比已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片体外释放效果更好，在24h时，实施例1～5释放度均已达到95％以上，而已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片仅达到87.77％。
实施例7
生物利用度
比较实施例5的片剂(A药)和诺华公司的氢溴酸达非那新缓释片(R药)试验采用自身前后3×2交叉试验设计。6只Beagle狗，雌雄各3只，1龄左右，普通级，用于实验时的体重6.2～6.5kg。按体重分为2组，每组3只动物，设供试品(A药组)及对照品(R药组)，禁食16小时。共给药2次，第1次给药并采集完毕生物样品后，间隔2周清洗期，进行第2次药。采用3×2交叉给药以减少动物个体差异对试验结果造成的影响。给药剂量为4mg/kg。给药前及给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h采集静脉血1.5ml，肝素抗凝，3000r/min离心，取血浆于-80℃保存备检。2周洗净期后，两组动物交叉试验，按上述方法收集。试验结果见表2。
表2 实施例5的片剂(A药)与上市品(R药)的生物利用度AUC及其相对生物利用度和主要药代动力学参数Cmax及其比值
实验结果显示：比格犬经口灌胃给予A药和R药4mg/kg后平均血药浓度-时间变化曲线相比，意外发现A药在达到峰值后血药浓度更加平稳，如图1所示。
供试品A药和对照品R药的主要药代动力学参数(平均值±标准差)分别为，T1/2：7.15±2.995h和6.521±2.686h，Cmax：114.067±92.152ng/ml和125.925±101.827ng/ml，AUC0-t：
613.467±475.831μg·L-1·h和611.150±474.940μg·L-1·h，Tmax：5.5h和6.00h。A药相对于R药的生物利用度为100.5±0.7％。
数据表明，本发明提供的制剂与已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释相比具有生物等效性，同时血药浓度更加平稳。
血药浓度更加平稳对患者的益处为：在不影响有效性的前提下，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应的严重程度。在数据上体现为：Tmax达峰时间提前，Cmax峰浓度降低，半衰期Tmax延长但同时不影响AUC。