本发明涉及一种水溶性甲氧苄啶组合物及其复配组合物，属于兽药领域。
背景技术：
磺胺类药物作为一类化学治疗药物，在细菌性疾病和球虫病的控制中起到了很好的作用。目前在兽药领域应用的磺胺类药物有10多种，此类药物具有抗菌谱广、可口服、吸收迅速、性质稳定等优点；但也同时有不良反应较多、细菌易产生耐药性、用量大和疗程偏长等缺陷。在发现了甲氧苄啶等抗菌增效剂后，把磺胺药和增效剂合用，使抗菌活性大大增强，因此，磺胺类药物至今仍为畜禽抗感染和球虫病治疗中的重要药物之一。
磺胺类药物抗菌机理是通过抑制叶酸在菌体内的代谢而抑制细菌的生长繁殖。对该类药物敏感的细菌在生长繁殖过程中，不能直接从生长环境中利用外源叶酸，必须利用细菌体外的对氨基苯甲酸，在菌体内二氢叶酸合成酶的参与下，与二氢喋啶一起合成二氢叶酸，再经过二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸，作为辅酶参与嘌呤、嘧啶等其他物质一起合成核酸。本类药物有与对氨基苯甲酸相似的化学结构，能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，从而阻碍敏感菌二氢叶酸的合成而发挥抑菌作用。高等动物能直接利用外源性叶酸，故其代谢不受磺胺类药物干扰。
甲氧苄啶，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍)，故有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。该品主要作磺胺类药的增效药，一般按1:5的比例使用，可治疗禽畜大肠杆菌引起的败血症、鸡白痢、禽伤寒、霍乱、呼吸系统继发性细菌感染等，还可用于球虫病的防治。
甲氧苄啶为亲脂弱碱性，常温下为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。临床使用中多使用甲氧苄啶溶水性好的盐，即乳酸甲氧苄啶。因为磺胺类药物在碱性条件下溶解，在酸性条件下析出；甲氧苄啶在酸性条件下溶解，在碱性条件下析出。目前，临床上磺胺药和甲氧苄啶复配组合物均以预混剂、注射剂、口服溶液剂、混悬液、片剂形式存在。注射剂、口服溶液剂、混悬液对工艺要求严，有机溶媒含量高，制造成本高，而片剂使用不方便等缺点。
预混剂只能通过拌料给药，而无法通过最常用的饮水给药系统给药，在动物养殖尤其是畜禽的养殖使用中很不方便，特别是畜禽在发病时采食量大幅下降，无法精确混饲给药剂量，极大地限制了其复配组合物在临床上的使用。因此急需一种方法，能使两者同时溶于水中，在动物特定的饮水时间内不析出、不沉淀等。
技术实现要素：
本发明提供了一种水溶性甲氧苄啶组合物，解决了甲氧苄啶难溶于水的问题，本发明更进一步提供了一种含有水溶性甲氧苄啶的组合物的复配组合物，通过饮水给药，有效解决了预混剂很难在饲料中混合均匀，影响治疗效果的问题。
一种水溶性甲氧苄啶组合物，包括甲氧苄啶和助溶剂。
所述的甲氧苄啶的粒径为≤20μm；优选粒径为5-10μm。
所述的助溶剂选自以下化合物中的一种或几种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、非离子表面活性剂或阴离子表面活性剂；优选聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮和阴离子表面活性剂的混合物。
一种水溶性甲氧苄啶的复配组合物，由以下质量份数的物质组成：甲氧苄啶2～4份，磺胺盐10～20份，助溶剂3～12份，载体64～85份。
所述复配组合物中的助溶剂选自以下化合物中的一种或几种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、非离子表面活性剂或阴离子表面活性剂；优选聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮和阴离子表面活性剂的混合物。
所述复配组合物中的甲氧苄啶经过超微粉碎处理，其粒径为≤20μm；优选粒径为5-10μm。
所述复配组合物中的磺胺盐，选自磺胺氯达嗪钠、磺胺间甲氧嘧啶钠、磺胺嘧啶钠、磺胺二甲嘧啶钠、磺胺甲噁唑钠中的一种或几种。
所述复配组合物中甲氧苄啶和磺胺盐的质量比为1:5-10；优选1:5。
所述复配组合物中的载体为药物可接受的载体，优选蔗糖、乳糖、无水葡萄糖和可溶性淀粉中的一种或几种。
该复配组合物在制造兽药中的应用，用于防治畜禽细菌性感染、球虫病等。
本发明的有益效果是：
1、解决了甲氧苄啶难溶于水的问题，通过超微粉碎甲氧苄啶和优选的助溶剂，将溶解度大大提高，使其可以饮水给药。
2、提供了一种药物组合，包含甲氧苄啶、磺胺盐的粉末状复配组合物，通过饮水给药，有效解决了预混剂很难在饲料中混合均匀，影响治疗效果的问题。
3、安全：通过饮水方式给药，药物浓度均匀，动物不会发生中毒现象。
4、药物吸收快，生物利用度高，给药方便，疗效确实。
5、可迅速分布到全身绝大多数的组织器官和体液中，短时间内血药浓度达到最高峰值。
6、省药：通过饮水方式给药，所需的药量是拌料所需药量的一般就能达到同样的治疗效果。
7、本发明的制备工艺选用辅料价廉易得，生产工艺简单，无污染，符合工业生产要求和环保要求。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
甲氧苄啶(寿光富康制药有限公司)
实施例2
含有甲氧苄啶的复配组合物制备：
甲氧苄啶 2.0g
磺胺氯达嗪钠 10.0g
制备方法：分别称取甲氧苄啶(寿光富康制药有限公司)2.0g和磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后，混合均匀即得粉末状复配组合物。
实施例3
含有甲氧苄啶的复配组合物制备：
甲氧苄啶 2.0g
磺胺氯达嗪钠 10.0g
蔗糖 88.0g
制备方法：分别称取甲氧苄啶(寿光富康制药有限公司)2.0g和磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后加蔗糖88.0g，混合均匀即得粉末状复配组合物。
实施例4
含有甲氧苄啶的复配组合物制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶(寿光富康制药有限公司)2.0g、聚乙二醇6000 5.0g，混合均匀后再加入磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后加蔗糖83.0g，混合均匀即得粉末状复配组合物。
实施例5
甲氧苄啶的粉碎：
粉碎设备：气流粉碎机(昆山密友机械制造有限公司)，粉碎细度(μm)0.5-30。
工作原理：首先采用刀式粗碎机对原料初加工，然后进行二次冲击细碎，最终送入气流粉碎机进行超细粉碎，物料在气流粉碎室内的数个喷嘴产生的高速气流冲击下，相互碰撞、相互摩擦、瞬间破裂，实现超细粉碎。通过内置分级机的分选，合格产品随气流排出，进入旋风分离器、除尘器收集，粗颗粒返回粉碎室继续粉碎。
样品来源：甲氧苄啶(寿光富康制药有限公司)。
粒径检测：样品超细粉碎后，采用粒径分析仪检测样品粒径分布，合格后即为甲氧苄啶微粉。
实施例6
含有甲氧苄啶的复配组合物的制备：
甲氧苄啶微粉 2.0g
磺胺氯达嗪钠 10.0g
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g和磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后即得粉末状复配组合物。
实施例7
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
甲氧苄啶微粉 2.0g
磺胺氯达嗪钠 10.0g
蔗糖 88.0g
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g和磺胺氯达嗪钠10.0g混合均匀后加蔗糖83.0g，混合均匀即得粉末状复配组合物。
实施例8
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙二醇6000 5.0g，混合均匀后再加入磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后加蔗糖83.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例9
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙二醇4000 2.0g、十二烷基硫酸钠2.0g，混合均匀后再加入磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后加蔗糖84.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例10
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0g，混合均匀后再加入磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后加无水葡萄糖83.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例11
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g、十二烷基硫酸钠2.0g，混合均匀后再加入磺胺氯达嗪钠10.0g，混合均匀后加可溶性淀粉84.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例12
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙二醇4000 5.0g、十二烷基硫酸钠1.0g，混合均匀后再加入磺胺间甲氧嘧啶钠10.0g，混合均匀后加无水葡萄糖82.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例13
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙二醇6000 5.0g、十二烷基硫酸钠1.0g，混合均匀后再加入磺胺嘧啶钠10.0g，混合均匀后加乳糖82.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例14
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉2.0g、聚乙二醇4000 5.0g、十二烷基硫酸钠2.0g，混合均匀后再加入磺胺甲噁唑钠10.0g，混合均匀后加蔗糖81.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例15
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉4.0g、聚乙二醇6000 10.0g、十二烷基硫酸钠2.0g，混合均匀后再加入磺胺嘧啶钠10.0g、磺胺甲噁唑钠10.0g，混合均匀后加蔗糖64.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例16
含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物的制备：
制备方法：分别称取甲氧苄啶微粉4.0g、聚乙二醇4000 10.0g、十二烷基硫酸钠2.0g，混合均匀后再加入磺胺氯达嗪钠20.0g，混合均匀后加无水葡萄糖64.0g，混合均匀即得可溶性粉末状复配组合物。
实施例17：本发明的溶解性测定
为了测定本发明在水中的溶解性，根据《中华人民共和国兽药典》的要求，对实施例1-16的产品进行了溶解性测定。取实施例1-14的产品0.4g、实施例15-16的产品0.2g，置纳氏比色管中，加水制成50ml的溶液(浓度为临床使用量时高剂量浓度的2倍)，在25℃±2℃上下翻转10次，静置30分钟观察溶水性和物质析出情况。
本发明实施例1-16产品，按上述测定法测定，实施例8-16(本发明制得的产品)均能全部溶解，没有浑浊或沉淀现象，实施例1-7(不在本发明范围内的产品)均呈浑浊状，一段时间后底部有不溶性白色固体。
实施例17：饮用水中的稳定性试验
可溶性粉剂不仅能满足药典要求，还要满足临床使用，试验中按临床最高用量的2倍进行试验。将实施例1-14产品按照每100mL水加入样品0.8g，搅拌0.5h；实施例15-16产品按照每100mL水加入样品0.4g，搅拌0.5h。进行饮用水中的稳定性试验。
表1实施例1-16产品在自来水中的稳定性试验结果
由上表可以得出，不在本发明范围内的实施例1-7都出现了悬浮液或沉淀，而应用本发明方法制得到的含有甲氧苄啶的可溶性复配组合物(实施例8-16)，在临床使用最高量2倍剂量下，在自来水中溶解完全，呈无色澄清溶液。即使在完全静置的条件下放置16小时，本发明实施例8-16产品均呈稳定均一的溶液，没有沉淀、结晶析出。
实施例17
将40头自然发病猪分成两组，按第一组(实施例4制得的不在本发明范围内的产品)取400g拌1吨饲料，按第二组(实施例8制得的本发明产品)取400g溶解于1吨饮用水。分别在0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、5.0、8.0、10.0、15.0、30.0、50.0、100.0小时，从前腔静脉采血10ml，经HPLC分析血样的血药浓度及MCPKP软件拟合处理得出相关动力参数。
从上表数据可知：第二组的Cmax、AUC明显要大于第一组的Cmax、AUC，可见本发明制得的甲氧苄啶复配组合物与其他组合物相比，明显可以提高血药浓度。
实施例18：
对60头无名高热的病猪平均分为三组，分别对其进行一个疗程的治疗，实验组I采用400g(实施例4制得的不在本发明范围内的产品)拌1吨饲料，实验组II采用400g(实施例8制得的本发明产品)溶解于1吨饮用水，对照组为无名高热的病猪，不给予任何用药。
对治疗猪无名高热，实验组II的治愈率要明显大于实验组I、对照组，可见本发明制得的甲氧苄啶复配组合物与其他组合物相比，可以提高无名高热猪的治疗效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。