本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种防治失眠的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：在正常睡眠过程中，人体细胞因子的分泌有一定的昼夜节律性。有研究证明，细胞因子IL-1，IL-6及TNF在夜间睡眠时增加且具有催眠作用，TNF和IL-1共同调节生理性睡眠;另外，TNF-αmRNA，IL-1βmRNA及相应的受体能在脑中表达，同时其水平呈明显的昼夜节律性;但也有相反的报道，动物在苏醒时TNF-α和IL-1β明显升高，出现此结果可能由于睡眠剥夺所致。目前市场上治疗失眠药物主要有：①苯二氮卓类；②非苯二氮卓类受体激动剂，非苯二氮卓类药物主要包括GABA受体激动剂、吡唑嘧啶类、吡咯环通类等；③褪黑素类受体激动剂催眠药；④有镇静作用的抗抑郁药物、非典型性抗精神失常药物，以及抗抽搐药物等。这些药物均能通过对相关的神经递质产生作用而延长睡眠时间，提高睡眠质量，但容易产生耐药性和不良反应，目前仍没有具备体内清除迅速、无延续作用、无依赖作用等特点的较为理想的催眠药。近年对中药提取物的研究发现，中药提取物也具有与西药相类似作用于谷氨酸、DA、5-HT、NE及GABA等神经递质而促进睡眠的作用，如灵芝提取物对褪黑素分泌的影响，柏子仁提取物对5-HT水平的提高，酸枣仁提取物同时作用于GABA及谷氨酸的表达，均与现代治疗失眠的西药机制相似，且中药治疗效果更有效、不良反应更小，对中药提取物的研究给临床治疗失眠带来了新的指导思路。对于单一成分的药物，在一定范围内增加剂量，其药理作用也会随之增强。但对于多种成分的药物，随着剂量的增加，其不同成分药理作用的增强幅度不一定相同，集合起来的药理作用就会与实际剂量的比值、阈剂量、对药效的增强幅度有关，在一定范围内其药理作用可能相互抵消，或增强或减弱一方的作用。蓝锭果：为忍冬科忍冬属植物蓝锭果LoniceracaeruleaL.var.edulisTurcdz.ExHerd.的果实。8-9月果实成熟后采集，晒干。【性味】味苦；性凉。【功能主治】清热解毒；散痈消肿。主疔疮；乳痈；肠痈；丹毒；湿热痢疾。【药理作用】降压作用：蓝锭果浓缩果汁每只80ml,十二指肠导管给药,对血压正常的麻醉犬的血压无明显影响,但对静脉滴注盐酸肾上腺素使血压升高的犬,给药后26分钟血压开始缓慢下降,2小时平均下降3.58kPa（27mmHg）,而未用药组动物的高血压几乎不降低。蓝锭果汁降压作用的特点是起效快,作用温和而持久,无不良反应。【原植物形态】蓝锭果落叶灌木，高1.5m。幼枝被毛，老枝红棕色，壮枝节部常有大形盘状的托叶。叶对生；叶柄极短；叶厚纸质，叶片长圆形、卵状长圆形、卵状椭圆形、稀卵形，长2-5cm，宽1-3cm，先端尖或稍钝，基部圆形，叶缘近全缘，具纤毛，两面疏被生短毛，下面中脉毛较密，有时几无毛。总花梗长2-10mm；苞片条形，长为萼筒的2-3倍；花冠黄白色，筒状漏斗形，长1-1.3cm，外被柔毛，基部具浅囊，裂片5；雄蕊5，稍伸出花冠之外；花柱无毛，伸出花冠外。浆果蓝黑色，椭圆形，长约1.5cm，稍被白粉。花期5-6月，果期8-9月。收载于中药大辞典。黑心蕨：本品为中国蕨科黑心蕨属植物黑心蕨Doryopterisconcolor（Langsd．EtFisch．）Kuhn[PterisconcolorLangsd.EtFisch．]的全草。夏、秋季采收，洗净，晒干。【性味】微苦；涩；凉。【归经】入膀胱、肝二经。【功能主治】清热利尿；止血。主淋证；外伤出血。【化学成份】叶含22（29）-何帕烯[hop-22（29）-ene]，何帕醇（hydroxyhopane），6，22-何帕二醇（zeorin），无羁萜（friedelin），羊齿-9（11）-烯[fern-9（11）-ene]，角鲨烯（squalene）。【原植物形态】陆生蕨类植物，植株高20-35cm。根茎短而细小，近直立，被披针形鳞片，淡棕色，中央有1条厚的栗黑色中肋。叶纸质，簇生，一型；叶柄、叶轴及羽轴均为亮紫黑色，叶柄长6-24cm，疏被褐色短毛，后近光滑，基部被鳞片；叶片近五角形，长宽近相等，4-8cm，渐尖头，基部阔心形或戟形，几为三等裂，中央1片阔菱形，羽状深裂，长3.5-5cm，宽2-4cm，基部阔楔形，下延于叶轴，基部1对小羽片最大，羽状半裂或浅裂，侧生羽片三角形，长3-4.5cm，宽2.5-3.5cm，基部下延与中央1片下延的阔翅相连，下侧基部小羽片特长，羽状深裂，第2片小羽片有粗齿，其余全缘，上侧小羽片短，全缘；叶脉羽状，小脉二叉分枝。孢子囊群沿裂片两侧边缘分布，先端及缺刻不育；囊群盖全缘。收载于中药大辞典。紫柚木：本品为马鞭草科柚木属植物柚木TectonagrandisL.f.的茎、叶。春、夏、秋季均可采收，切碎晒干。【性味】味苦；微辛；微温。【功能主治】和中止呕；祛风止痒。主恶心；呕吐；风疹瘙痒。【化学成份】叶含有柚木萜二醇(tectograndino1)，柚木萘醌(tectograndone)，叶绿素(chlorophyll)a和b，类胡萝卜素及酚类化合物(phenoliccompounds)。种子油脂肪酸成分：辛酸(carplicacid)，癸酸(capricacid)，月桂酸(lauricacid)，十四烷酸(myristicacid)，棕桐酸(palmiticacid)，硬脂酸(stearicacld)，油酸(oleicacid)，亚油酸(linoleicacid)，亚麻酸(linolenicacid)及花生酸(arachidicacid)等，其中以亚麻酸含量最高(＞53%)。根含拉杷醇(lapachol)，茜草色素(mujistin)，去氢-α-拉杷醌(dehydro-α-lapachone)，β-拉杷醌(β-lapachone)，抽木属醇(tec-tol)，乌楠醌(tecgnuinone)，去氢抽木属醇(dehydrotecd)，β-谷甾醇(β-sitO6terol)，1-羟基-2-甲基-蒽醌(1-hydroxy-2-methyl-anthraquinone)，美决明子素(obiusifolin)，白桦脂酸(betulinicacid)和帕奇巴星(nachybasin)。【药理作用】抗癌作用；抑制一氧化氮合成、抗原虫作用。收载于中药大辞典。土藁本：本品为伞形科植物泽芹SiumsuaveWalt.的干燥地上部分。8～10月间割取地上部分，晒干。【性味】甘、苦，凉。【功能与主治】平肝清热，祛风利湿。用于高血压，眩晕头痛，血淋。【性状】茎圆柱形，直径0.3～1.5cm，节明显，近基部节的下方有根痕；表面棕黑色、棕色或绿色，有多数直纹理及棱脊；质坚脆，折断面边缘黄色，纤维性，中间有大形空洞。叶片多皱缩卷曲，有的叶片破碎仅残留叶柄，呈管状，基部成鞘状抱茎。叶片展平后为一羽状复叶，裂片披针形，边缘具锯齿。叶具清香气，味淡。收载于上海市中药材标准1994(上海市卫生局)。柴胡皂苷C（SaikosaponinC）：CAS号20736-08-7，分子式C48H78O17，分子量927.12。【成分来源】柴胡Bupleurumchinense，红柴胡Bupleurumscorzonerifolium。1个原料药结构：柴胡皂苷C（SaikosaponinC）。技术实现要素：本发明的目的是克服
背景技术：
的不足，提供一种有效防治失眠的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：黑心蕨480-490重量份蓝锭果450-460重量份柴胡皂苷C5-7重量份紫柚木380-390重量份土藁本346-348重量份。优选的用于防治失眠的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：黑心蕨485重量份蓝锭果455重量份柴胡皂苷C6重量份紫柚木385重量份土藁本347重量份。一种防治失眠的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治失眠的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治失眠药物。一种防治失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：黑心蕨480-490重量份蓝锭果450-460重量份柴胡皂苷C5-7重量份紫柚木380-390重量份土藁本346-348重量份；制备方法：（1）按原料药配比取黑心蕨、蓝锭果、柴胡皂苷C、紫柚木、土藁本，混匀，用重量百分比浓度28%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为10.5小时，每次溶剂用量为原料药总重量的18.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.17，滤过，药液通过HZ-801大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HZ-801大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度47%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.4小时，每次溶剂用量为药渣A重量的17倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种防治失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：黑心蕨485重量份蓝锭果455重量份柴胡皂苷C6重量份紫柚木385重量份土藁本347重量份；制备方法：（1）按原料药配比取黑心蕨、蓝锭果、柴胡皂苷C、紫柚木、土藁本，混匀，用重量百分比浓度28%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为10.5小时，每次溶剂用量为原料药总重量的18.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.17，滤过，药液通过HZ-801大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HZ-801大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度47%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.4小时，每次溶剂用量为药渣A重量的17倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种防治失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种防治失眠的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成防治失眠药物。药物组合物防治失眠疗效显著。具体实施方式实施例1：防治失眠的药物组合物及其制备方法防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：黑心蕨485g蓝锭果455g柴胡皂苷C6g紫柚木385g土藁本347g；制备方法：（1）按原料药配比取黑心蕨、蓝锭果、柴胡皂苷C、紫柚木、土藁本，混匀，用重量百分比浓度28%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为10.5小时，每次溶剂用量为原料药总重量的18.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.17，滤过，药液通过HZ-801大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HZ-801大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度47%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.4小时，每次溶剂用量为药渣A重量的17倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：防治失眠的药物组合物及其制备方法防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：黑心蕨480g蓝锭果460g柴胡皂苷C5g紫柚木390g土藁本346g；制备方法：（1）按原料药配比取黑心蕨、蓝锭果、柴胡皂苷C、紫柚木、土藁本，混匀，用重量百分比浓度28%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为10.5小时，每次溶剂用量为原料药总重量的18.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.17，滤过，药液通过HZ-801大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HZ-801大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度47%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.4小时，每次溶剂用量为药渣A重量的17倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：防治失眠的药物组合物及其制备方法防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：黑心蕨490g蓝锭果450g柴胡皂苷C7g紫柚木380g土藁本348g；制备方法：（1）按原料药配比取黑心蕨、蓝锭果、柴胡皂苷C、紫柚木、土藁本，混匀，用重量百分比浓度28%乙醇作为溶剂，在35℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间为10.5小时，每次溶剂用量为原料药总重量的18.5倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.17，滤过，药液通过HZ-801大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度29%乙醇溶液洗脱HZ-801大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度29%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度47%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.4小时，每次溶剂用量为药渣A重量的17倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度63%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度63%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物93g，加入淀粉142g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素38g，硬脂酸镁3g，混匀，压制成900片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物267g，加入淀粉193g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1100粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000315g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物15g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为-3℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.5cm，滴速以每分49滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实施例7：防治失眠的药物组合物防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：黑心蕨489重量份紫柚木350重量份土藁本300重量份。实施例8：防治失眠的药物组合物防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：柴胡皂苷C1重量份紫柚木190重量份土藁本200重量份。实施例9：防治失眠的药物组合物防治失眠的药物组合物的原料药的组成和重量份为：柴胡皂苷C4重量份紫柚木300重量份土藁本140重量份。实验例1：防治失眠的试验研究1动物、试剂与方法1.1材料动物:昆明种小鼠，SPF级，18～22g，雌性，由辽宁长生生物技术有限公司提供，合格证号为SCXK(辽)2010－0001。受试动物引进后在辽宁省中医药研究院实验动物中心饲养观察1周，实验室温度为20～25℃，实验室相对湿度为50%～60%。药物与试剂:药物组合物(实施例1药物组合物，批号为20120609);地西泮片(上海信谊药厂有限公司，批号为121201);戊巴比妥钠(北京化学试剂公司，批号为060222，用时用0.9%氧化钠注射液溶解配制)，0.9%氧化钠注射液(华仁药业股份有限公司，批号为Q1303050)。IL-1β和TNF-α试剂盒均购于美国R＆D公司。药液配制:药物组合物临用前用蒸馏水溶解，分别配制成质量浓度分别为200，100，50，20，10g/L的溶液。1.2方法改善睡眠作用的量效关系研究:选取健康SPF级昆明种小白鼠60只，体重18～22g，雄性，按体重随机分为6组，每组10只。分别灌胃给予上述不同质量浓度的药物组合物，每10g体重0.2mL，空白组给予同体积的蒸馏水，连续灌胃7d，于末次给药30min后腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，从开始注射戊巴比妥钠到翻正反射消失的时间为入睡潜伏期，从翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为睡眠时间。记录各组小鼠入睡的潜伏期和睡眠时间，组间进行t检验。改善睡眠作用的时效关系研究:试验动物按体重随机分为5组，每组10只。给药组灌胃给予药物组合物溶液2000mg/kg，连续灌胃时间分别为3，5，7，9d。空白组给予同体积的蒸馏水，末次给药30min后腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，分别记录各组入睡的潜伏期和睡眠时间。对小鼠全脑IL-1β和TNF-α含量的影响:分组、给药方法同上。末次给药(水)30min后，断头处死，冰浴上剥离全脑，滤纸吸干残留血液，快速称重。用冷磷酸盐缓冲液(PBS)研磨，4℃3000r/min，离心10min，取上清液，酶标仪分别测定IL-1β和TNF-α的光密度，采用外标法计算含量。1.3统计学处理采用SPSS15.0统计软件进行统计学处理。结果以x±s表示。2结果2.1改善睡眠作用的量效关系结果见表1。表1药物组合物改善睡眠作用的量效关系注:与空白组比较，*P＜0.05，#P＜0.01。可见在一定剂量范围内，药物组合物改善睡眠作用的最佳剂量为2000mg/kg，主要表现为延长戊巴比妥钠所致小鼠睡眠持续时间(P＜0.01)，缩短潜伏期(P＜0.05)。低于或高于此剂量，催眠作用消失，表现出复杂的量效关系。2.2改善睡眠作用的时效关系结果表明，药物组合物(2000mg/kg)连续给药5d时开始起效，表现为能延长小鼠的睡眠时间，与空白组比较有显著性差异(P＜0.05);连续给药7d和9d时，与空白组比较，小鼠的睡眠时间和入睡潜伏期表现为显著差异(P＜0.05)。2.3对小鼠全脑IL-1β和TNF-α含量的影响结果见表2。表2药物组合物对小鼠全脑IL-1β和TNF-α含量的影响(X±s，ng/L，n=10)组别IL-1βTNF-α空白组450.8±70.453500±163给药组370.5±45.35*3320±135*注:与空白组比较，*P＜0.05。可见灌胃给予小鼠药物组合物2000mg/kg，连续7d，能显著降低小鼠全脑IL-1β和TN-α含量，与空白组比较有显著性差异(P＜0.05)。当前第1页1 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